Эстетрол (лекарство)
Препараты эстрогена
Эстетрол
Скелетная формула эстетрола
Шаростержневая модель молекулы эстетрола
Клинические данные
Торговые наименованияС дроспиреноном : Эстель, Некстстеллис
Другие именаЭстетрол; E4; 15α-гидроксиэстриол; Эстра-1,3,5(10)-триен-3,15α,16α,17β-тетрол

Категория беременности
  • AU : B3 [1]
Пути
введения		Через рот [2] [3]
Класс наркотиковЭстроген
код АТС
  • Никто
Фармакокинетические данные
БиодоступностьВысокий [4]
Связывание с белкамиУмеренно к альбумину , не к SHBGПодсказка глобулин, связывающий половые гормоны[4] [5]
МетаболизмМинимальная, конъюгация ( глюкуронирование , сульфатирование ) [2] [6]
МетаболитыЭстетрол глюкуронид [6] [2]
Эстетрол сульфат [6]
Период полувыведенияСреднее значение: 28 часов [4] [6]
Диапазон: 18–60 часов [4]
ВыделениеМоча : 79,7% (в виде конъюгатов ) [2] [6]
Идентификаторы
  • (8 R ,9 S ,13 S ,14 S ,15 R ,16 R ,17 R )-13-метил-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-декагидроциклопента[ a ]фенантрен-3,15,16,17-тетрол
Номер CAS
  • 15183-37-6 проверятьИ
CID PubChem
  • 27125
DrugBank
  • DB12235
ChemSpider
  • 25245 проверятьИ
УНИИ
  • ENB39R14VF
КЕГГ
  • Д11513
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:142773
ChEMBL
  • ChEMBL1230314
PDB-лиганд
  • 4OH ( PDBe , RCSB PDB )
Химические и физические данные
ФормулаС18Н24О4​​​​​
Молярная масса304,386  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Растворимость в воде1.38
  • С[С@]12СС[С@Н]3[С@Н]([С@@Н]1[С@Н]([С@Н]([С@@Н]2О)О)О)ССС4=С3С=СС(=С4)О
  • InChI=1S/C18H24O4/c1-18-7-6-12-11-5-3-10(19)8-9(11)2-4-13(12)14(18)15(20)16( 21 )17(18)22/h3,5,8,12-17,19-22H,2,4,6-7H2,1H3/t12-,13-,14-,15-,16-,17+,18 +/м1/с1 проверятьИ
  • Ключ:AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N проверятьИ
  (проверять)

Эстетрол ( Е4 ) — это эстрогеновый препарат и естественный стероидный гормон , который используется в сочетании с прогестином в комбинированных противозачаточных таблетках и находится в стадии разработки для различных других показаний. Эти исследовательские применения включают менопаузальную гормональную терапию для лечения таких симптомов, как атрофия влагалища , приливы и потеря костной массы , а также лечение рака груди и рака простаты . [2] [3] [7] [8] Принимается внутрь . [2] [3]

Эстетрол — это встречающийся в природе и биоидентичный эстроген, или агонист эстрогенового рецептора , биологической мишени эстрогенов , таких как эндогенный эстрадиол . [2] [3] Благодаря своей эстрогенной активности, эстетрол обладает антигонадотропным действием и может подавлять фертильность и подавлять выработку и уровень половых гормонов как у женщин, так и у мужчин. [2] [4] [9] Эстетрол отличается во многих отношениях как от других природных эстрогенов, таких как эстрадиол , так и от синтетических эстрогенов, таких как этинилэстрадиол , что влияет на переносимость и безопасность . [2] [4] Например, он, по-видимому, оказывает минимальное эстрогенное действие на грудь и печень . [2] [4] [10] [6] Эстетрол взаимодействует с ядерным ERα таким же образом, как и другие эстрогены [11] , и отличается от того, что наблюдается при использовании селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERM). [12]

Эстетрол был впервые обнаружен в 1965 году, и основные исследования продолжались вплоть до 1984 года. [2] [13] Его снова начали изучать, а также исследовать на предмет потенциального медицинского применения в 2001 году, и к 2008 году он представлял большой интерес для возможного медицинского применения. [2] [3] По состоянию на 2021 год эстетрол находится на средней и поздней стадии клинической разработки по различным показаниям. [7] [8]

Дозировки эстрогена для менопаузальной гормональной терапии
Маршрут/формаЭстрогенНизкийСтандартВысокий
ОральныйЭстрадиол0,5–1 мг/день1–2 мг/день2–4 мг/день
Эстрадиол валерат0,5–1 мг/день1–2 мг/день2–4 мг/день
Эстрадиол ацетат0,45–0,9 мг/день0,9–1,8 мг/день1,8–3,6 мг/день
Конъюгированные эстрогены0,3–0,45 мг/день0,625 мг/день0,9–1,25 мг/день
Эстерифицированные эстрогены0,3–0,45 мг/день0,625 мг/день0,9–1,25 мг/день
Эстропипат0,75 мг/день1,5 мг/день3 мг/день
Эстриол1–2 мг/день2–4 мг/день4–8 мг/день
Этинилэстрадиол а2,5–10 мкг/день5–20 мкг/день–
Назальный спрейЭстрадиол150 мкг/день300 мкг/день600 мкг/день
Трансдермальный пластырьЭстрадиол25 мкг/день б50 мкг/день б100 мкг/день б
Трансдермальный гельЭстрадиол0,5 мг/день1–1,5 мг/день2–3 мг/день
ВагинальныйЭстрадиол25 мкг/день––
Эстриол30 мкг/день0,5 мг 2 раза в неделю0,5 мг/день
ЯПодсказка Внутримышечноили подкожная инъекцияЭстрадиол валерат––4 мг 1 раз/4 недели
Эстрадиол ципионат1 мг 1 раз/3–4 недели3 мг 1 раз/3–4 недели5 мг 1 раз/3–4 недели
Эстрадиол бензоат0,5 мг 1 раз в неделю1 мг 1 раз в неделю1,5 мг 1 раз в неделю
имплантат СКЭстрадиол25 мг 1 раз/6 месяцев50 мг 1 раз/6 месяцев100 мг 1 раз/6 месяцев
Сноски: a = Больше не используется и не рекомендуется из-за проблем со здоровьем. b = В виде одного пластыря, накладываемого один или два раза в неделю (носится в течение 3–4 дней или 7 дней), в зависимости от формулы. Примечание: Дозировки не обязательно эквивалентны. Источники: см. шаблон.

Доступные формы

Эстетрол доступен в комбинации с дроспиреноном в следующих формулах, торговых наименованиях и показаниях:

  • Эстетрол (в виде моногидрата) 15 мг и дроспиренон 3 мг Nextstellis (Калифорния, США и Австралия) – комбинированная оральная контрацепция
  • Эстетрол (в виде моногидрата) 15 мг и дроспиренон 3 мг Дровелис (ЕС) – комбинированная оральная контрацепция
  • Эстетрол (в виде моногидрата) 15 мг и дроспиренон 3 мг Лидисилка (ЕС) – комбинированная оральная контрацепция

Побочные эффекты

Минимальные побочные эффекты наблюдались при приеме эстетрола у женщин. [4] [14] У мужчин наблюдалось снижение либидо (у 40%) и болезненность сосков (у 35%) при приеме высоких доз (20–40 мг/день) эстетрола в течение четырех недель. [9] Лекарство представляет риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия у женщин, как и другие эстрогены. [2] [14] Таким образом, необходимо сочетать эстетрол с прогестагеном у женщин с интактной маткой , чтобы предотвратить такие риски. [15] [14] Безопасность одного эстетрола у женщин с интактной маткой в ​​настоящее время изучается. [16] [17]

Противозачаточные таблетки , содержащие эстетрол , подобно противозачаточным таблеткам, содержащим эстрадиол , могут иметь более низкий риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), чем противозачаточные таблетки, содержащие этинилэстрадиол, на основании исследований коагуляции . [18] [19] Однако, вероятно, потребуется еще десятилетие, прежде чем пострегистрационные эпидемиологические исследования заболеваемости ВТЭ при использовании этих противозачаточных таблеток будут завершены и смогут подтвердить это. [20]

Фармакология

Фармакодинамика

Эстетрол является агонистом рецепторов эстрогена (ER), и, следовательно, является эстрогеном . [2] [3] Он имеет умеренное сродство к ERα и ERβ со значениями Ki 4,9 нМ и 19 нМ соответственно. [ 2] [21] Таким образом, эстетрол имеет 4-5-кратное предпочтение к ERα по сравнению с ERβ. [2] [21] Для сравнения, мощный нестероидный эстроген диэтилстильбестрол показал более высокое сродство к ER со значениями Ki 0,286 нМ для ERα и 0,199 нМ для ERβ. [ 21] Аналогично, эстетрол имеет низкое сродство к ER по сравнению с эстрадиолом, и, таким образом, как эстетролу, так и родственному эстрогену эстриолу требуются значительно более высокие концентрации, чем эстрадиолу, чтобы произвести аналогичные эффекты. [2] Сродство эстетрола к ER составляет около 0,3% (крыса) - 6,25% (человек) от сродства эстрадиола, а его активность in vivo у животных составляет около 2-3% от активности эстрадиола. [2] Было обнаружено, что у женщин эстетрол примерно в 10-20 раз менее активен при пероральном приеме, чем этинилэстрадиол , самый мощный из доступных пероральных эстрогенов. [2] Высокая пероральная активность эстетрола у женщин, несмотря на относительно низкое сродство к ER, связана с его высокой метаболической стабильностью и благоприятной фармакокинетикой . [2]

Эстетрол демонстрирует высокую селективность к ER. [2] [21] Он показал только 11–15% оккупации андрогеновых , прогестероновых и глюкокортикоидных рецепторов при очень высокой концентрации 10 мкМ. [2] [21] Кроме того, эстетрол не показал сродства (>10 мкМ) к набору из 124  рецепторов и ферментов , за единственным исключением очень слабого сродства к α 1B -адренергическому рецептору (23% ингибирования связывания празозина при концентрации 10 мкМ). [2] [21] Благодаря своей высокой селективности к ER, эстетрол, как ожидается, будет иметь низкий риск нежелательной нецелевой активности и связанных с ней побочных эффектов . [2] [21] Кроме того, эстетрол не показал ингибирования основных ферментов цитохрома P450 CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 и CYP3A4 при очень высокой концентрации 10 мкМ, в отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола. [2] [21] Наоборот, эстетрол умеренно стимулировал CYP3A4 (на 23%), в то время как эстрадиол сильно стимулировал CYP3A4 (на 83%), а этинилэстрадиол умеренно ингибировал фермент (на 45%). [2] [21] Эти результаты свидетельствуют о том, что эстетрол имеет низкий потенциал для взаимодействия с лекарственными средствами , включая более низкий потенциал, чем эстрадиол и особенно этинилэстрадиол. [2] [21]

Сродство лигандов рецепторов эстрогена к ERα и ERβ
ЛигандДругие именаОтносительное сродство связывания (ОСС, %) аАбсолютное сродство связывания (K i , нМ) аДействие
ЭРαЭРβЭРαЭРβ
ЭстрадиолE2; 17β-Эстрадиол1001000,115 (0,04–0,24)0,15 (0,10–2,08)Эстроген
ЭстронE1; 17-кетоэстрадиол16.39 (0.7–60)6,5 (1,36–52)0,445 (0,3–1,01)1,75 (0,35–9,24)Эстроген
ЭстриолE3; 16α-ОН-17β-E212.65 (4.03–56)26 (14,0–44,6)0,45 (0,35–1,4)0,7 (0,63–0,7)Эстроген
ЭстетролE4; 15α,16α-Ди-ОН-17β-E24.03.04.919Эстроген
Альфатрадиол17α-Эстрадиол20,5 (7–80,1)8.195 (2–42)0,2–0,520,43–1,2Метаболит
16-Эпиэстриол16β-гидрокси-17β-эстрадиол7,795 (4,94–63)50??Метаболит
17-Эпиэстриол16α-гидрокси-17α-эстрадиол55,45 (29–103)79–80??Метаболит
16,17-эпиестриол16β-гидрокси-17α-эстрадиол1.013??Метаболит
2-гидроксиэстрадиол2-ОН-Е222 (7–81)11–352.51.3Метаболит
2-метоксиэстрадиол2-МеО-Е20,0027–2,01.0??Метаболит
4-гидроксиэстрадиол4-ОН-Е213 (8–70)7–561.01.9Метаболит
4-метоксиэстрадиол4-МеО-Е22.01.0??Метаболит
2-гидроксиэстрон2-ОН-Е12,0–4,00,2–0,4??Метаболит
2-метоксиэстрон2-МеО-Е1<0,001–<1<1??Метаболит
4-гидроксиэстрон4-ОН-Е11,0–2,01.0??Метаболит
4-метоксиэстрон4-МеО-Е1<1<1??Метаболит
16α-Гидроксиэстрон16α-ОН-Е1; 17-кетоэстриол2,0–6,535??Метаболит
2-гидроксиэстриол2-ОН-Е32.01.0??Метаболит
4-метоксиэстриол4-МеО-Е31.01.0??Метаболит
Эстрадиол сульфатE2S; Эстрадиол 3-сульфат<1<1??Метаболит
Эстрадиол дисульфатЭстрадиол 3,17β-дисульфат0,0004???Метаболит
Эстрадиол 3-глюкуронидЕ2-3Г0,0079???Метаболит
Эстрадиол 17β-глюкуронидЕ2-17Г0,0015???Метаболит
Эстрадиол 3-глюк. 17β-сульфатЕ2-3Г-17С0.0001???Метаболит
Эстрон сульфатE1S; Эстрон 3-сульфат<1<1>10>10Метаболит
Эстрадиол бензоатЭБ; Эстрадиол 3-бензоат10???Эстроген
Эстрадиол 17β-бензоатЕ2-17Б11.332.6??Эстроген
Метиловый эфир эстронаЭстрон 3-метиловый эфир0,145???Эстроген
энтр -Эстрадиол1-Эстрадиол1.31–12.349.44–80.07??Эстроген
Эквилин7-Дегидроэстрон13 (4,0–28,9)13.0–490,790,36Эстроген
Эквиленин6,8-Дидегидроэстрон2.0–157,0–200,640,62Эстроген
17β-Дигидроэквилин7-дегидро-17β-эстрадиол7.9–1137.9–1080,090,17Эстроген
17α-Дигидроэквилин7-дегидро-17α-эстрадиол18,6 (18–41)14–320,240,57Эстроген
17β-дигидроэквиленин6,8-Дидегидро-17β-эстрадиол35–6890–1000,150.20Эстроген
17α-Дигидроэквиленин6,8-Дидегидро-17α-эстрадиол20490,500,37Эстроген
Δ 8 -Эстрадиол8,9-дегидро-17β-эстрадиол68720,150,25Эстроген
Δ 8 - Эстрон8,9-Дегидроэстрон19320,520,57Эстроген
ЭтинилэстрадиолEE; 17α-Этинил-17β-E2120,9 (68,8–480)44,4 (2,0–144)0,02–0,050,29–0,81Эстроген
МестранолЭЭ 3-метиловый эфир?2.5??Эстроген
МоксэстролRU-2858; 11β-Метокси-EE35–435–200,52.6Эстроген
Метилэстрадиол17α-Метил-17β-эстрадиол7044??Эстроген
ДиэтилстильбестролДЭС; Стильбэстрол129,5 (89,1–468)219,63 (61,2–295)0,040,05Эстроген
ГексэстролДигидродиэтилстильбэстрол153,6 (31–302)60–2340,060,06Эстроген
ДиенэстролДегидростильбестрол37 (20,4–223)56–4040,050,03Эстроген
Бензестрол (B2)–114???Эстроген
ХлортрианизенТАСЭ1.74?15.30?Эстроген
трифенилэтиленТПЭ0,074???Эстроген
ТрифенилбромэтиленТПБЭ2.69???Эстроген
ТамоксифенИКИ-46,4743 (0,1–47)3,33 (0,28–6)3,4–9,692.5СЭРМ
Афимоксифен4-гидрокситамоксифен; 4-OHT100,1 (1,7–257)10 (0,98–339)2,3 (0,1–3,61)0,04–4,8СЭРМ
Торемифен4-Хлоротамоксифен; 4-CT??7.14–20.315.4СЭРМ
КломифенМРЛ-4125 (19,2–37,2)120.91.2СЭРМ
ЦиклофенилF-6066; Сексовид151–152243??СЭРМ
НафоксидинУ-11,000А30.9–44160.30,8СЭРМ
Ралоксифен–41,2 (7,8–69)5,34 (0,54–16)0,188–0,5220.2СЭРМ
АрзоксифенLY-353,381??0,179?СЭРМ
ЛазофоксифенКП-336,15610.2–16619.00,229?СЭРМ
ОрмелоксифенЦентхроман??0,313?СЭРМ
Левормелоксифен6720-CDRI; NNC-460,0201.551.88??СЭРМ
ОспемифенДеаминогидрокситоремифен0,82–2,630,59–1,22??СЭРМ
Базедоксифен–??0,053?СЭРМ
ЭтакстилГВ-56384.3011.5??СЭРМ
ИКИ-164,384–63,5 (3,70–97,7)1660.20,08Антиэстроген
ФулвестрантИКИ-182,78043,5 (9,4–325)21,65 (2,05–40,5)0,421.3Антиэстроген
ПропилпиразолтриолППT49 (10,0–89,1)0,120,4092.8Агонист ERα
16α-LE216α-Лактон-17β-эстрадиол14.6–570,0890,27131Агонист ERα
16α-Йодо-E216α-Йодо-17β-эстрадиол30.22.30??Агонист ERα
МетилпиперидинопиразолМПП110,05??антагонист ERα
ДиарилпропионитрилДПН0,12–0,256.6–1832.41.7агонист ERβ
8β-VE28β-Винил-17β-эстрадиол0,3522,0–8312.90,50агонист ERβ
ПринаберельERB-041; WAY-202,0410,2767–72??агонист ERβ
ЕРБ-196ПУТЬ-202,196?180??агонист ERβ
ЭртеберельСЕРБА-1; LY-500,307??2.680,19агонист ERβ
СЕРБА-2–??14.51.54агонист ERβ
Куместрол–9,225 (0,0117–94)64,125 (0,41–185)0,14–80,00,07–27,0Ксеноэстроген
Генистеин–0,445 (0,0012–16)33,42 (0,86–87)2.6–1260,3–12,8Ксеноэстроген
Экволь–0,2–0,2870,85 (0,10–2,85)??Ксеноэстроген
Дайдзейн–0,07 (0,0018–9,3)0,7865 (0,04–17,1)2.085.3Ксеноэстроген
Биоханин А–0,04 (0,022–0,15)0,6225 (0,010–1,2)1748.9Ксеноэстроген
Кемпферол–0,07 (0,029–0,10)2,2 (0,002–3,00)??Ксеноэстроген
Нарингенин–0,0054 (<0,001–0,01)0,15 (0,11–0,33)??Ксеноэстроген
8-пренилнарингенин8-ПН4.4???Ксеноэстроген
Кверцетин–<0,001–0,010,002–0,040??Ксеноэстроген
Иприфлавон–<0,01<0,01??Ксеноэстроген
Мироэстрол–0,39???Ксеноэстроген
Дезоксимироэстрол–2.0???Ксеноэстроген
β-ситостерин–<0,001–0,0875<0,001–0,016??Ксеноэстроген
Ресвератрол–<0,001–0,0032???Ксеноэстроген
α-Зеараленол–48 (13–52,5)???Ксеноэстроген
β-Зеараленол–0,6 (0,032–13)???Ксеноэстроген
Зеранолα-Зеараланол48–111???Ксеноэстроген
Талеранолβ-Зеараланол16 (13–17,8)140,80.9Ксеноэстроген
ЗеараленонДЗЕН7,68 (2,04–28)9,45 (2,43–31,5)??Ксеноэстроген
ЗеараланонЗАН0,51???Ксеноэстроген
Бисфенол АБФА0,0315 (0,008–1,0)0,135 (0,002–4,23)19535Ксеноэстроген
ЭндосульфанЭЦП<0,001–<0,01<0,01??Ксеноэстроген
КепонеХлордекон0,0069–0,2???Ксеноэстроген
о,п' -ДДТ–0,0073–0,4???Ксеноэстроген
п,п' -ДДТ–0,03???Ксеноэстроген
Метоксихлорp,p' -Диметокси-ДДТ0,01 (<0,001–0,02)0,01–0,13??Ксеноэстроген
ХПТЭГидроксихлор; p,p'- OH-ДДТ1,2–1,7???Ксеноэстроген
ТестостеронТ; 4-Андростенолон<0,0001–<0,01<0,002–0,040>5000>5000Андрогены
ДигидротестостеронДГТ; 5α-андростанолон0,01 (<0,001–0,05)0,0059–0,17221–>500073–1688Андрогены
Нандролон19-нортестостерон; 19-НТ0,010,2376553Андрогены
ДегидроэпиандростеронДГЭА; Прастерон0,038 (<0,001–0,04)0,019–0,07245–1053163–515Андрогены
5-АндростенедиолA5; Андростенедиол6173.60.9Андрогены
4-Андростенедиол–0,50,62319Андрогены
4-АндростендионА4; Андростендион<0,01<0,01>10000>10000Андрогены
3α-Андростандиол3α-Адиол0,070.326048Андрогены
3β-Андростандиол3β-Адиол3762Андрогены
Андростандион5α-Андростандион<0,01<0,01>10000>10000Андрогены
Этиохоландион5β-Андростандион<0,01<0,01>10000>10000Андрогены
Метилтестостерон17α-Метилтестостерон<0,0001???Андрогены
Этинил-3α-андростандиол17α-Этинил-3α-адиол4.0<0,07??Эстроген
Этинил-3β-андростандиол17α-Этинил-3β-адиол505.6??Эстроген
прогестеронP4; 4-прегнедион<0,001–0,6<0,001–0,010??Прогестаген
НорэтистеронNET; 17α-Этинил-19-NT0,085 (0,0015–<0,1)0,1 (0,01–0,3)1521084Прогестаген
Норэтинодрелл5(10)-норэтистерон0,5 (0,3–0,7)<0,1–0,221453Прогестаген
Тиболон7α-Метилнорэтинодрэль0,5 (0,45–2,0)0,2–0,076??Прогестаген
Δ 4 -Тиболон7α-Метилнорэтистерон0,069–<0,10,027–<0,1??Прогестаген
3α-гидрокситиболон–2,5 (1,06–5,0)0,6–0,8??Прогестаген
3β-гидрокситиболон–1,6 (0,75–1,9)0,070–0,1??Прогестаген
Сноски: a = (1) Значения сродства связывания имеют формат «медиана (диапазон)» (# (#–#)), «диапазон» (#–#) или «значение» (#) в зависимости от доступных значений. Полные наборы значений в пределах диапазонов можно найти в коде Wiki. (2) Сродство связывания определялось с помощью исследований смещения в различных системах in vitro с меченым эстрадиолом и человеческими белками ERα и ERβ (за исключением значений ERβ из Kuiper et al. (1997), которые являются крысиными ERβ). Источники: см. страницу шаблона.
Относительное сродство эстрогенов к рецепторам стероидных гормонов и белкам крови
ЭстрогенОтносительное сродство связывания (%)
ERПодсказка Рецептор эстрогенаАРПодсказка Андрогенный рецепторPRПодсказка Рецептор прогестеронаГРПодсказка Глюкокортикоидный рецепторМИСТЕРПодсказка Минералокортикоидный рецепторГСПГПодсказка Глобулин, связывающий половые гормоныКБГПодсказка Глобулин, связывающий кортикостероиды
Эстрадиол1007.92.60,60,138.7–12<0,1
Эстрадиол бензоат?????<0,1–0,16<0,1
Эстрадиол валерат2??????
Эстрон11–35<1<1<1<12.7<0,1
Эстрон сульфат22?????
Эстриол10–15<1<1<1<1<0,1<0,1
Эквилин40?????0
Альфатрадиол15<1<1<1<1??
Эпиэстриол20<1<1<1<1??
Этинилэстрадиол100–1121–315–251–3<10,18<0,1
Местранол1????<0,1<0,1
Метилэстрадиол671–33–251–3<1??
Моксэстрол12<0,10,83.2<0,1<0,2<0,1
Диэтилстильбестрол?????<0,1<0,1
Примечания: В качестве контрольных лигандов (100%) для PR использовался прогестерон .Подсказка рецептор прогестерона, тестостерон для АРПодсказка андрогенный рецептор, эстрадиол для ERПодсказка эстрогеновый рецептор, дексаметазон для ГРПодсказка глюкокортикоидный рецептор, альдостерон для МРПодсказка минералокортикоидный рецептор, дигидротестостерон для SHBGПодсказка глобулин, связывающий половые гормоны, и кортизол для CBGПодсказка Глобулин, связывающий кортикостероиды. Источники: см. шаблон.
Отдельные биологические свойства эндогенных эстрогенов у крыс
ЭстрогенERПодсказка Рецептор эстрогена РБАПодсказка относительной привязки сродства(%)Вес матки (%)УтеротрофияЛГПодсказка Лютеинизирующий гормонуровни (%)ГСПГПодсказка Глобулин, связывающий половые гормоны РБАПодсказка относительной привязки сродства(%)
Контроль–100–100–
Эстрадиол (E2)100506 ± 20+++12–19100
Эстрон (E1)11 ± 8490 ± 22+++?20
Эстриол (E3)10 ± 4468 ± 30+++8–183
Эстетрол (E4)0,5 ± 0,2?Неактивный?1
17α-Эстрадиол4,2 ± 0,8????
2-гидроксиэстрадиол24 ± 7285 ± 8+ б31–6128
2-метоксиэстрадиол0,05 ± 0,04101Неактивный?130
4-гидроксиэстрадиол45 ± 12????
4-метоксиэстрадиол1,3 ± 0,2260++?9
4-Фторэстрадиол а180 ± 43?+++??
2-гидроксиэстрон1,9 ± 0,8130 ± 9Неактивный110–1428
2-метоксиэстрон0,01 ± 0,00103 ± 7Неактивный95–100120
4-гидроксиэстрон11 ± 4351++21–5035
4-метоксиэстрон0,13 ± 0,04338++65–9212
16α-Гидроксиэстрон2,8 ± 1,0552 ± 42+++7–24<0,5
2-гидроксиэстриол0,9 ± 0,3302+ б??
2-метоксиэстриол0,01 ± 0,00?Неактивный?4
Примечания: Значения представляют собой среднее значение ± SD или диапазон. ER RBA = Относительное сродство связывания с рецепторами эстрогена цитозоля матки крысы . Вес матки = Процентное изменение сырого веса матки овариэктомированных крыс через 72 часа непрерывного введения 1 мкг/час через подкожно имплантированные осмотические насосы . Уровни ЛГ = Уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня овариэктомированных крыс через 24–72 часа непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: a = Синтетический (т. е. не эндогенный ). b = Атипичный утеротрофический эффект, который достигает плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола продолжается линейно до 72 часов). Источники: см. шаблон.

Отличия от других эстрогенов

Эстетрол оказывает сильное эстрогенное действие на кости , влагалище , матку (как миометрий , так и эндометрий ), артерии и определенные области мозга, такие как гипофиз и гипоталамус (с точки зрения облегчения приливов , антигонадотропных эффектов и ингибирования овуляции ). [2] [22] Он имеет сопоставимую эффективность с этинилэстрадиолом в отношении обновления костной ткани и приливов, а также с эстрадиола валератом в отношении атрофии влагалища . [2] [6] [14] Кроме того, эстетрол оказывает стимулирующее действие на эндометрий и представляет риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия , аналогичный другим эстрогенам. [2] [14] И наоборот, действие эстетрола на некоторые другие ткани, такие как грудь / молочная железа , печень , сосудистая ткань и различные области мозга, отличается, при этом в таких тканях наблюдаются слабые эстрогенные или даже антиэстрогенные эффекты. [2] [10] [6] [22] На основании его смешанных эффектов в различных тканях, эстетрол был описан как уникальный, «натуральный» эстроген, демонстрирующий отсутствие специфических эффектов мембранных рецепторов и взаимодействие с ERα, отличное от SERM. [2] [12] [22]

Эстетрол имеет низкий эстрогенный эффект в груди/молочной железе, и при введении в сочетании с эстрадиолом, антагонизирует эффекты эстрадиола. [2] [22] По сравнению с эстрадиолом, эстетрол показывает в 100 раз более низкую эффективность в стимуляции пролиферации эпителиальных клеток молочной железы человека in vitro и клеток молочной железы мышей in vivo . [10] В животных моделях эстетрол показывает антиэстрогенные эффекты, антагонизируя стимулирующие эффекты эстрадиола и предотвращая развитие опухоли в модели опухоли молочной железы 7,12-диметилбенз(а)антрацена (DMBA). [2] [22] [23] Таким образом, ожидается, что эстетрол может вызывать минимальную пролиферацию ткани молочной железы и что он может быть полезен при лечении рака молочной железы . [2] [10]

Эстетрол оказывает относительно минимальное воздействие на функцию печени. [10] [6] В отличие от эстрадиола и этинилэстрадиола, эстетрол не стимулирует выработку печеночного ГСПГ in vitro . [5] Кроме того, было обнаружено, что он вызывает минимальные изменения в синтезе белков печени у женщин по сравнению с этинилэстрадиолом, включая выработку глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), глобулина, связывающего кортикостероиды (КСГ), ангиотензиногена (АГТ), церулоплазмина , холестерина , триглицеридов , эстроген-чувствительных коагуляционных белков , инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (ИФРБ). [10] [2] [6] В клиническом исследовании 10 мг/день эстетрола показали только 15–20% увеличения уровней SHBG и AGT от 20 мкг/день этинилэстрадиола (обе дозировки являются дозировками оральных контрацептивов). [24] [25] Для сравнения, сообщалось, что дозировка эстрадиола, которая имеет такую ​​же эффективность, как этинилэстрадиол с точки зрения ФСГПодсказка фолликулостимулирующий гормонподавление и снятие приливов обладает примерно 25% эффективности этинилэстрадиола в отношении увеличения SHBG и примерно 35% эффективности этинилэстрадиола в отношении увеличения AGT. [26] Эстетрол показал лишь незначительные эффекты на гемостатические биомаркеры , включая как коагуляцию, так и фибринолиз . [6] [27] Из-за своего минимального влияния на функцию печени, ожидается, что эстетрол будет иметь более низкий риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезного, но редкого побочного эффекта всех известных эстрогенов, и других нежелательных побочных эффектов. [2] Кроме того, пероральные эстрогены, такие как этинилэстрадиол, связаны со снижением мышечной массы тела из-за подавления выработки печеночного IGF-1, и этого нельзя ожидать от эстетрола. [26] [6]

Эстетрол оказывает сильное эстрогенное действие на мозг, облегчая приливы, оказывая антигонадотропное действие и подавляя овуляцию . [2] Однако исследования на животных, изучающие действие эстетрола на уровни аллопрегнанолона и β-эндорфина в различных областях мозга, показали слабые эстрогенные эффекты при приеме отдельно и антиэстрогенные эффекты в присутствии эстрадиола, что позволяет предположить, что эстетрол может оказывать СЭРМ-подобные эффекты в некоторых областях мозга, опосредуя слабые эстрогенные эффекты на уровни аллопрегнанолона и β-эндорфина при приеме отдельно или вызывая антиэстрогенные эффекты в присутствии эстрадиола in vivo. [22] [28] [29] Эстетрол также оказывает смешанное действие на сосудистую систему. [22] [30] Было обнаружено, что он оказывает эстрогенное действие на профилактику атеромы в артериях (и, следовательно, можно ожидать, что он будет оказывать благотворное влияние на атеросклероз ), но имеет антиэстрогенное действие против вызванной эстрадиолом активации эндотелиальной синтазы оксида азота и ускорения заживления эндотелия. [22] [30]

Относительная оральная активность эстрогенов
ЭстрогенВЧПодсказка ПриливыВЕПодсказка Вагинальный эпителийUCaПодсказка Кальций в мочеФСГПодсказка Фолликулостимулирующий гормонЛГПодсказка Лютеинизирующий гормонЛПВППодсказка Липопротеины высокой плотности- СПодсказка ХолестеринГСПГПодсказка Глобулин, связывающий половые гормоныКБГПодсказка Глобулин, связывающий кортикостероидыАГТПодсказка АнгиотензиногенПечень
Эстрадиол1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
Эстрон???0.30.3?????
Эстриол0.30.30.10.30.30.2???0,67
Эстрон сульфат?0.90.90,8–0,90.90,50.90,5–0,71,4–1,50,56–1,7
Конъюгированные эстрогены1.21.52.01.1–1.31.01.53,0–3,21,3–1,55.01,3–4,5
Эквилина сульфат??1.0??6.07.56.07.5?
Этинилэстрадиол12015040060–150100400500–600500–6003502,9–5,0
Диэтилстильбестрол???2,9–3,4??26–2825–37205,7–7,5
Источники и сноски
Примечания: Значения являются отношениями, при этом эстрадиол является стандартом (т.е. 1,0). Сокращения: HF = Клиническое облегчение приливов . VE = Усиление пролиферации вагинального эпителия . UCa = Снижение UCaПодсказка по содержанию кальция в моче. ФСГ = Подавление ФСГПодсказка фолликулостимулирующий гормонуровни. ЛГ = Подавление ЛГПодсказка лютеинизирующий гормонУровни. HDL - C , SHBG , CBG и AGT = Повышение уровня этих белков печени в сыворотке . Печень = Соотношение эстрогенных эффектов печени к общим/системным эстрогенным эффектам (приливы/ гонадотропины ). Источники: см. шаблон.

Антигонадотропные эффекты

Введение однократных доз эстетрола женщинам в постменопаузе сильно подавляло секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), демонстрируя мощные антигонадотропные эффекты. [2] [4] Уровни ЛГ не подавлялись дозой 0,1 или 1 мг, слегка подавлялись дозой 10 мг и сильно подавлялись дозой 100 мг (максимум на 48% через 4 часа после приема дозы). [2] [4] Глубокое и устойчивое подавление уровней ФСГ (максимум на 41% через 48 часов после приема дозы), продолжавшееся до недели, было обнаружено при дозе 100 мг эстетрола (другие дозы не оценивались). [2] [4] Антигонадотропные эффекты эстетрола приводят к подавлению овуляции и, следовательно, участвуют в его гормональном контрацептивном действии у женщин. [2] [31] [4] Кроме того, антигонадотропные эффекты эстетрола вызывают подавление выработки половых гормонов гонадами . [9] У здоровых мужчин 40 мг/день эстетрола подавляли общий уровень тестостерона на 60% и уровень эстрадиола на 62% при измерении на 28-й день приема. [9] В другом исследовании здоровых мужчин уровни тестостерона были подавлены терапией эстетролом на 28% при 20 мг/день, на 60% при 40 мг/день и на 76% при 60 мг/день через 4 недели. [32] Подавление уровня тестостерона является основной основой для использования эстетрола при лечении рака предстательной железы . [9] [32]

Фармакокинетика

Уровни эстетрола после однократного приема различных доз перорального эстетрола (E4) у женщин в постменопаузе [2]

Пероральная биодоступность эстетрола у крыс составила 70% по сравнению с подкожной инъекцией . [2] Высокая пероральная биодоступность эстетрола [33] контрастирует с эстрадиолом , эстроном и эстриолом (все очень низкие, в диапазоне 5% и ниже), но больше похожа на этинилэстрадиол (38–48%). [4] [26] Эстетрол демонстрирует высокую и линейную зависимость доза-реакция при пероральных дозах от 0,1 до 100 мг у людей и показывает низкую межиндивидуальную изменчивость . [2] [4] После перорального приема эстетрол очень быстро всасывается , при этом максимальные уровни в крови достигаются в течение 15–80 минут. [4] [6] При дозировке 20 мг/день эстетрола сообщалось о пиковых уровнях эстетрола 3490 пг/мл и минимальных уровнях 2005 пг/мл. [6] Высокая растворимость эстетрола в воде делает его оптимальным для прохождения гематоэнцефалического барьера , и можно ожидать, что препарат будет оказывать воздействие на центральную нервную систему . [2] Соответственно, эстетрол демонстрирует четкие центральные эффекты, такие как облегчение приливов и антигонадотропные эффекты у людей. [14] [31] [9] С точки зрения связывания с белками плазмы , эстетрол умеренно связывается с альбумином и не связывается с SHBG. [4] [5] Это контрастирует с эстрадиолом, который связывается с SHBG с высокой аффинностью , но похож на эстриол и этинилэстрадиол, которые имеют только очень низкую аффинность к SHBG. [4] [2] Из-за отсутствия сродства к SHBG распределение в плазме или доступность эстетрола для целевых тканей не ограничивается и иным образом не зависит от SHBG. [3]

Эстетрол метаболизируется медленно и минимально и не трансформируется в другие эстрогены, такие как эстрадиол, эстрон или эстриол. [2] [21] [4] Это связано с тем, что эстетрол уже является конечным продуктом фазы I метаболизма эстрогенов у людей. [4] Препарат конъюгируется посредством глюкуронирования и в меньшей степени посредством сульфатирования . [2] [6] Биологический период полувыведения эстетрола составляет около 28 часов с диапазоном от 18 до 60 часов. [4] [6] Периоды полувыведения эстрадиола и эстриола из крови, составляющие около 1-2 часов и 20 минут соответственно, намного короче, чем у эстетрола, тогда как биологический период полувыведения этинилэстрадиола, составляющий около 20 часов, больше похож на период полувыведения эстетрола. [4] Энтерогепатическая рециркуляция может происходить с эстетролом, подобно другим стероидным эстрогенам, хотя также сообщалось, что эстетрол, по-видимому, не попадает в энтерогепатическую циркуляцию. [4] [34] Эстетрол выводится в основном или полностью с мочой , практически полностью в форме конъюгатов (неконъюгированные составляют 0,2–0,7%). [6] [2] В одном исследовании медиана 79,7% (диапазон 61,1–99,0%) была извлечена из мочи; это было в основном в виде глюкуронида эстетрола (медиана 60,7%, диапазон 47,6–77,2%) и, в меньшей степени, в виде сульфата эстетрола (медиана 17,6%, диапазон 13,2–22,1%). [6]

Химия

Структуры основных эндогенных эстрогенов
Химическая структура основных эндогенных эстрогенов
Эстетрол (E4)
Изображение выше содержит кликабельные ссылки
Обратите внимание на гидроксильные группы (–OH) : у эстрона (E1) их одна, у эстрадиола (E2) — две, у эстриола (E3) — три, а у эстетрола (E4) — четыре.

Эстетрол, также известный как 15α-гидроксиэстриол или как эстра-1,3,5(10)-триен-3,15α,16α,17β-тетрол, является естественным эстрановым стероидом и производным эстрина (эстра-1,3,5(10)-триена). [2] [3] Он имеет четыре гидроксильные группы , что является основой для его аббревиатуры E4 . [2] [3] Для сравнения, эстриол ( E3) имеет три гидроксильные группы, эстрадиол (E2) имеет две гидроксильные группы, а эстрон (E1) имеет одну гидроксильную группу и один кетон . [2]

Синтез

Химический синтез эстетрола был опубликован. [35]

История

Эстетрол был открыт в 1965 году Эгоном Дицфалуси и его коллегами в Каролинском институте в Стокгольме, Швеция, путем выделения из мочи беременных женщин. [2] [13] Основные исследования эстетрола проводились с 1965 по 1984 год. [2] [3] Было установлено, что эстетрол синтезируется исключительно в печени плода человека. В 1984 году эстетрол считался слабым эстрогеном, что препятствовало его изучению, и дальнейшие исследования были фактически прекращены. [2] [3] Впоследствии, в 2001 году Pantarhei Bioscience возобновила исследование эстетрола с использованием самых современных технологий, с единственной причиной, что эстетрол должен иметь какую-то биологическую роль или важную функцию, поскольку в противном случае он не вырабатывался бы в таких больших количествах у плода. [2] К 2008 году эстетрол представлял большой интерес для потенциального клинического использования, и его разработка была в процессе. [2] [3] По состоянию на 2020 год клиническая разработка III фазы (в сочетании с дроспиреноном) гормональной контрацепции завершена [36] [37] , и она находится на средней или поздней стадии клинической разработки для ряда других показаний. [8] включая менопаузальную гормональную терапию (МГТ) компанией Mithra Pharmaceuticals и запущенный рак молочной железы и простаты компанией Pantarhei Oncology.

Общество и культура

Эстетрол 15 мг в сочетании с дроспиреноном 3 мг был одобрен для использования в качестве гормональной контрацепции в Европе [38] [39] , США [40] , Канаде [41] и Австралии [42] и ожидает одобрения в других странах.

Общие названия

Эстетрол — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное название. [43]

Исследовать

Эстетрол находится в стадии разработки для использования в качестве самостоятельного препарата по различным показаниям. Среди прочего, его можно применять в гормональной терапии менопаузы . [2] [3] Фаза III клинической разработки эстетрола для вазомоторных симптомов и урогенитальных симптомов менопаузы была начата в октябре 2019 года. [44] По состоянию на июнь 2018 года он находится на стадии II клинических испытаний для лечения рака молочной железы и рака простаты . [ необходима ссылка ]

В дополнение к формуле с одним препаратом, эстетрол разрабатывается в сочетании с прогестином дроспиреноном для гормональной контрацепции (использование в качестве противозачаточной таблетки ) для предотвращения беременности. Дроспиренон является мощным антиминералокортикоидом и антиандрогеном в дополнение к прогестагену , и в связи с этим, как говорят, имеет прогестерон -подобный профиль препарата. [45] [46] [8] Программа клинической разработки гормональной контрацепции комбинации эстетрола /дроспиренона была завершена, и по состоянию на 2020 год досье находится на рассмотрении как Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), так и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [16] [17]

Эстетрол изучался на людях при пероральных дозах от 0,1 до 1000 мг. [2] [4] [14] Дозы от 2 до 40 мг/день эстетрола изучались на женщинах в постменопаузе и оказались эффективными для облегчения симптомов менопаузы . [14]

Передозировка

Высокие однократные дозы эстетрола в 1000 мг были изучены у женщин и, как было обнаружено, хорошо переносятся . [4] Эстетрол в 10–20 раз менее эффективен при пероральном приеме, чем высокоэффективный эстроген этинилэстрадиол . [4] Во время беременности уровни эстетрола увеличиваются до высоких концентраций, в среднем около 723 пг/мл у матери и около 9034 пг/мл в среднем у плода (измерено с помощью пуповинной крови) к сроку родов. [47] Уровни эстетрола в фетальном кровообращении в 10–20 раз выше, чем в материнском (что является следствием того факта, что эстетрол вырабатывается исключительно в печени плода ). [4] [47] Выработка больших количеств эстетрола во время беременности позволяет предположить, что это может быть достаточно безопасное соединение при таких концентрациях. [34]

Взаимодействия

Эстетрол демонстрирует минимальное или нулевое ингибирование или индукцию ферментов цитохрома P450 . [2] [21] Кроме того, эстетрол подвергается минимальному метаболизму фазы I ферментами CYP450, но конъюгируется посредством глюкуронирования и в меньшей степени сульфатирования, а затем выводится . [2] [21] Таким образом, ожидается, что эстетрол будет иметь низкий риск взаимодействия с лекарственными средствами . [2] [21]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Обновления базы данных по назначению лекарств во время беременности". Управление по контролю за терапевтическими товарами (TGA) . 21 декабря 2022 г. Получено 2 января 2023 г.
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). "Обзор Estetrol: профиль и потенциальные клинические применения". Climacteric . 11 (Suppl 1): 47–58. doi :10.1080/13697130802073425. PMID  18464023. S2CID  24003341.
  3. ^ abcdefghijklm Visser M, Coelingh Bennink HJ (март 2009 г.). "Клинические применения эстетрола" (PDF) . J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 114 (1–2): 85–9. doi :10.1016/j.jsbmb.2008.12.013. PMID  19167495. S2CID  32081001.
  4. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008). «Первое воздействие экзогенного однократного перорального эстетрола на организм человека у женщин в ранней постменопаузе». Climacteric . 11 (Suppl 1): 31–40. doi :10.1080/13697130802056511. PMID  18464021. S2CID  23568599.
  5. ^ abc Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008). «Эстетрол не связывает глобулин, связывающий половые гормоны, и не увеличивает его выработку клетками HepG2 человека». Climacteric . 11 (Suppl 1): 41–6. doi :10.1080/13697130701851814. PMID  18464022. S2CID  22715507.
  6. ^ abcdefghijklmnopqr Mawet M, Maillard C, Klipping C, Zimmerman Y, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2015). «Уникальные эффекты на функцию печени, липидный метаболизм, эндокринные параметры костей и роста эстетрола в комбинированных оральных контрацептивах». Eur J Contracept Reprod Health Care . 20 (6): 463–75. doi :10.3109/13625187.2015.1068934 (неактивен 1 ноября 2024 г.). PMC 4699469 . PMID  26212489. {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  7. ^ ab "Эстетрол - Mithra Pharmaceuticals - AdisInsight".
  8. ^ abcd "Дроспиренон/эстетрол - Mithra Pharmaceuticals". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  9. ^ abcdef Dutman E, Zimmerman Y, Coelingh-Bennink H (2017). «Влияние человеческого фетального эстрогена эстетрола (E4) на здоровых мужчин для оценки его потенциального использования для лечения рака простаты». European Urology Supplements . 16 (3): e362–e364. doi :10.1016/S1569-9056(17)30276-2. ISSN  1569-9056.
  10. ^ abcdef Жерар С, Блахер С, Коммуналь Л, Куртен А, Цкитишвили Е, Местдагт М, Мунаут С, Ноэль А, Гомпель А, Пеке С, Фойдар ЖМ (январь 2015 г.). «Эстетрол представляет собой слабый эстроген, противодействующий эстрадиол-зависимой пролиферации молочной железы». Дж. Эндокринол . 224 (1): 85–95. дои : 10.1530/JOE-14-0549 . ПМИД  25359896.
  11. ^ Abot A, Fontaine C, Buscato M, Solinhac R, Flouriot G, Fabre A и др. (октябрь 2014 г.). «Маточное и сосудистое действие эстетрола очерчивает отличительный профиль модуляции эстрогенового рецептора α, разобщая ядерную и мембранную активацию». EMBO Molecular Medicine . 6 (10): 1328–1346. doi :10.15252/emmm.201404112. PMC 4287935 . PMID  25214462. 
  12. ^ ab Foidart, JM; et al. (2019). "30-е ежегодное собрание Североамериканского общества менопаузы, 25–28 сентября 2019 г., Чикаго, Иллинойс". Менопауза. 26 (12): 1445–1481. doi:10.1097/GME.00000000000001456. ISSN 1530-0374
  13. ^ ab Hagen AA, Barr M, Diczfalusy E (июнь 1965). «Метаболизм 17-бета-эстрадиола-4-14-C в раннем младенчестве». Acta Endocrinol . 49 (2): 207–20. doi :10.1530/acta.0.0490207. PMID  14303250.
  14. ^ abcdefgh Coelingh Bennink HJ, Verhoeven C, Zimmerman Y, Visser M, Foidart JM, Gemzell-Danielsson K (сентябрь 2016 г.). «Клинические эффекты фетального эстрогена эстетрола в исследовании с многократной стимуляцией доз у женщин в постменопаузе». Maturitas . 91 : 93–100. doi : 10.1016/j.maturitas.2016.06.017 . PMID  27451327.
  15. ^ Nath A, Sitruk-Ware R (июнь 2009). «Фармакология и клиническое применение селективных модуляторов рецепторов эстрогена». Climacteric . 12 (3): 188–205. doi :10.1080/13697130802657896. PMID  19387883. S2CID  25111733.
  16. ^ ab Номер клинического исследования NCT04209543 для "Estetra. (2020) Эстетрол для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (исследование E4Comfort I)". на ClinicalTrials.gov
  17. ^ ab Номер клинического исследования NCT04090957 для "Estetra. (2019) Estetrol для лечения умеренных и тяжелых вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (E4Comfort)". на ClinicalTrials.gov
  18. ^ Morimont L, Haguet H, Dogné JM, Gaspard U, Douxfils J (2021). «Комбинированные оральные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: обзор и перспективы снижения риска». Front Endocrinol (Лозанна) . 12 : 769187. doi : 10.3389/fendo.2021.769187 . PMC 8697849. PMID  34956081 . 
  19. ^ Douxfils J, Morimont L, Bouvy C (ноябрь 2020 г.). «Оральные контрацептивы и венозная тромбоэмболия: фокус на тестировании, которое может позволить прогнозировать и оценивать риск». Semin Thromb Hemost . 46 (8): 872–886. doi :10.1055/s-0040-1714140. PMID  33080636. S2CID  224821517.
  20. ^ Grandi G, Facchinetti F, Bitzer J (февраль 2022 г.). «Подтверждение безопасности комбинированных оральных контрацептивов, содержащих эстрадиол, в отношении риска венозной тромбоэмболии». Eur J Contracept Reprod Health Care . 27 (2): 83–84. doi : 10.1080/13625187.2022.2029397 . PMID  35133236. S2CID  246651102. Более того, введение других новых натуральных эстрогенных компонентов, таких как эстетрол (E4) [12], может иметь аналогичное более низкое воздействие на ВТЭ; однако нам, вероятно, потребуется еще десятилетие, чтобы получить результаты постмаркетинговых исследований.
  21. ^ abcdefghijklmn Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008). «Влияние эстетрола in vitro на связывание рецепторов, мишени лекарственных препаратов и метаболизм клеток печени человека». Climacteric . 11 (Suppl 1): 64–68. doi :10.1080/13697130802050340. PMID  18464025. S2CID  11027782.
  22. ^ abcdefgh Gérard C, Mestdagt M, Tskitishvili E, Communal L, Gompel A, Silva E, Arnal JF, Lenfant F, Noel A, Foidart JM, Péqueux C (июль 2015 г.). «Комбинированные эстрогенные и антиэстрогенные свойства эстетрола при раке груди могут обеспечить безопасное терапевтическое окно для лечения симптомов менопаузы». Oncotarget . 6 (19): 17621–36. doi :10.18632/oncotarget.4184. PMC 4627333 . PMID  26056044. 
  23. ^ Visser M, Kloosterboer HJ, Bennink HJ (апрель 2012 г.). «Эстетрол предотвращает и подавляет опухоли молочной железы, вызванные DMBA в модели крысы». Horm Mol Biol Clin Investig . 9 (1): 95–103. doi :10.1515/hmbci-2012-0015. PMID  25961355. S2CID  35660932.
  24. ^ Farris M, Bastianelli C, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (октябрь 2017 г.). «Фармакодинамика комбинированных эстроген-прогестиновых оральных контрацептивов: 2. влияние на гемостаз». Expert Review of Clinical Pharmacology . 10 (10): 1129–1144. doi :10.1080/17512433.2017.1356718. PMID  28712325. S2CID  205931204.
  25. ^ Kluft C, Zimmerman Y, Mawet M, Klipping C, Duijkers IJ, Neuteboom J и др. (февраль 2017 г.). «Снижение гемостатического эффекта оральных контрацептивов на основе дроспиренона, содержащих эстетрол, по сравнению с этинилэстрадиолом». Contraception . 95 (2): 140–147. doi :10.1016/j.contraception.2016.08.018. hdl : 2268/247756 . PMID  27593335.
  26. ^ abc Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  27. ^ Douxfils J, Klipping C, Duijkers I, Kinet V, Mawet M, Maillard C, et al. (Декабрь 2020 г.). «Оценка эффекта нового орального контрацептива, содержащего эстетрол и дроспиренон, на параметры гемостаза». Contraception . 102 (6): 396–402. doi :10.1016/j.contraception.2020.08.015. PMID  32956694. S2CID  221843478.
  28. ^ Pluchino N, Santoro AN, Casarosa E, Giannini A, Genazzani A, Russo M, Russo N, Petignat P, Genazzani AR (сентябрь 2014 г.). «Влияние введения эстетрола на мозг и сывороточный аллопрегнанолон у интактных и овариэктомированных крыс». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 143 : 285–90. doi :10.1016/j.jsbmb.2014.04.011. PMID  24787659. S2CID  21359519.
  29. ^ Плучино Н., Дракопулос П., Касароза Э., Фрески Л., Петинья П., Ярон М., Генаццани А.Р. (март 2015 г.). «Влияние эстетрола на уровень бета-эндорфина у самок крыс». Стероиды . 95 : 104–10. doi :10.1016/j.steroids.2015.01.003. PMID  25595451. S2CID  32178988.
  30. ^ ab Абот А, Фонтейн С, Бускато М, Солиньяк Р, Флурио Г, Фабр А, Другард А, Раджан С, Лейн М, Милон А, Мюллер И, Генрион Д, Адланмерини М, Валера MC, Гомпель А, Жерар С, Пеке К, Местдагт М, Раймон-Летрон I, Кнауф К, Ферьер Ф, Вале П., Гурди П., Каценелленбоген Б.С., Каценелленбоген Дж.А., Ленфант Ф., Грин Г.Л., Фойдарт Дж.М., Арнал Дж.Ф. (октябрь 2014 г.). «Действие эстрола на матку и сосуды определяет характерный профиль модуляции α-рецептора эстрогена, разобщая ядерную и мембранную активацию». ЭМБО Мол Мед . 6 (10): 1328–46. дои : 10.15252/emmm.201404112. ПМЦ 4287935 . ПМИД  25214462. 
  31. ^ ab Duijkers IJ, Klipping C, Zimmerman Y, Appels N, Jost M, Maillard C и др. (2015). «Подавление овуляции путем введения эстетрола в сочетании с дроспиреноном или левоноргестрелом: результаты пилотного исследования по поиску дозы фазы II». Европейский журнал контрацепции и репродуктивного здоровья . 20 (6): 476–489. doi :10.3109/13625187.2015.1074675 (неактивен 1 ноября 2024 г.). PMC 4673580. PMID  26394847 . {{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2024 г. ( ссылка )
  32. ^ ab Коелинг Беннинк Х.Дж., Циммерман Ю., Верховен С., Дутман А.Е., Менсинга Т., Клюфт С., Райсман Ю., Дебрюйн FM (июнь 2018 г.). «Исследование повышения дозы фетального эстрогена эстетрола у здоровых мужчин». Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 103 (9): 3239–3249. дои : 10.1210/jc.2018-00147 . ПМИД  29931320.
  33. ^ Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008). «Первое воздействие экзогенного однократного перорального эстетрола на человека у женщин в ранней постменопаузе». Climacteric . 11 1 (sup1): 31–40. doi :10.1080/13697130802056511. PMID  18464021. S2CID  23568599.
  34. ^ ab Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (май 2008 г.). «Эстетрол: уникальный стероид при беременности у человека». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 110 (1–2): 138–43. doi :10.1016/j.jsbmb.2008.03.027. PMID  18462934. S2CID  28007341.
  35. ^ Вармердам Э.Г., Виссер М., Коелинг Беннинк Х.Дж., Гроен М. (2008). «Новый путь синтеза эстетрола». Климактерический . 11 (Приложение 1): 59–63. дои : 10.1080/13697130802054078. PMID  18464024. S2CID  42017011.
  36. ^ Номер клинического исследования NCT02817841 для "E4 FREEDOM (женская реакция относительно эффективности и безопасности эстетрола/дроспиренона в качестве орального контрацептива в многоцентровом исследовании) - исследование в США/Канаде" на ClinicalTrials.gov
  37. ^ Номер клинического исследования NCT02817828 NCT02817828 для "Estetra. (2019) E4 FREEDOM (Ответ женщин относительно эффективности и безопасности эстетрола/дроспиренона в качестве орального контрацептива в многоцентровом исследовании) - исследование ЕС/Россия." на ClinicalTrials.gov
  38. ^ "Drovelis EMEA authorisation". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 2 июня 2021 г. Получено 4 ноября 2021 г.
  39. ^ "Lydisilka EMEA authorisation". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 2 июня 2021 г. Получено 4 ноября 2021 г.
  40. ^ "Nextstellis Approval FDA". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 4 ноября 2021 г.
  41. ^ "Nextstellis Approval Health Canada". Министерство здравоохранения Канады, Правительство Канады . 25 апреля 2012 г. Получено 4 ноября 2021 г.
  42. ^ "Nexstellis Approval ARTG". Правительство Австралии, Департамент здравоохранения . Получено 6 июня 2022 г.[ постоянная мертвая ссылка ]
  43. ^ «Информационный портал по основным лекарственным средствам и товарам медицинского назначения» (PDF) .[ мертвая ссылка ]
  44. ^ "Новости". Митра . Архивировано из оригинала 1 октября 2015 г. Получено 10 ноября 2020 г.
  45. ^ Рэпкин А.Дж., Winer SA (май 2007 г.). «Дроспиренон: новый прогестин». Эксперт Опин Фармакотер . 8 (7): 989–99. дои : 10.1517/14656566.8.7.989. PMID  17472544. S2CID  6954183.
  46. ^ Oelkers W (март 2004 г.). «Дроспиренон, прогестаген с антиминералокортикоидными свойствами: краткий обзор». Mol. Cell. Endocrinol . 217 (1–2): 255–61. doi :10.1016/j.mce.2003.10.030. PMID  15134826. S2CID  19936032.
  47. ^ ab Coelingh Bennink F, Holinka CF, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008). «Уровни эстетрола у матери и плода во время беременности». Climacteric . 11 (Suppl 1): 69–72. doi :10.1080/13697130802056321. PMID  18464026. S2CID  20399632.

Дальнейшее чтение

  • Sakamoto H, Ohtani K, Satoh K (март 1995 г.). "[Эстетрол (E4)]". Nihon Rinsho. Японский журнал клинической медицины (на японском языке). 53 (Su Pt 2): 566–568. PMID  8753305.
  • Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (май 2008 г.). «Эстетрол: уникальный стероид при беременности у человека». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 110 (1–2): 138–143. doi :10.1016/j.jsbmb.2008.03.027. PMID  18462934. S2CID  28007341.
  • Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). «Обзор Estetrol: профиль и потенциальное клиническое применение». Climacteric . 11 (Suppl 1): 47–58. doi :10.1080/13697130802073425. PMID  18464023. S2CID  24003341.
  • Вармердам Э.Г., Виссер М., Коелинг Беннинк Х.Дж., Гроен М. (2008). «Новый путь синтеза эстетрола». Климактерический . 11 (Приложение 1): 59–63. дои : 10.1080/13697130802054078. PMID  18464024. S2CID  42017011.
  • Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008). «Влияние эстетрола in vitro на связывание рецепторов, мишени лекарственных препаратов и метаболизм клеток печени человека». Climacteric . 11 (Suppl 1): 64–68. doi :10.1080/13697130802050340. PMID  18464025. S2CID  11027782.
  • Coelingh Bennink F, Holinka CF, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008). «Уровни эстетрола у матери и плода во время беременности». Climacteric . 11 (Suppl 1): 69–72. doi :10.1080/13697130802056321. PMID  18464026. S2CID  20399632.
  • Visser M, Coelingh Bennink HJ (март 2009 г.). «Клинические применения эстетрола». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 114 (1–2): 85–89. doi :10.1016/j.jsbmb.2008.12.013. PMID  19167495. S2CID  32081001.
  • Krøll J (апрель 2014 г.). «Эстетрол, молекулярные шапероны и эпигенетика долголетия и устойчивости к раку». Rejuvenation Research . 17 (2): 157–158. doi :10.1089/rej.2013.1483. PMID  23992378.
  • "Эстетрол". Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Эстетрол_(лекарство)&oldid=1254902075"