2-гидроксиэстрадиол
2-гидроксиэстрадиол
Имена
Название ИЮПАК
Эстра-1,3,5(10)-триен-2,3,17β-триол
Систематическое название ИЮПАК
(1 S ,3a S ,3b R ,9b S ,11a S )-11a-Метил-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-декагидро-1 H -циклопента[ a ]фенантрен-1,7,8-триол
Другие имена
2-ОНЕ2
Идентификаторы
  • 362-05-0 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ChemSpider
  • 216475
Информационная карта ECHA100.160.393
CID PubChem
  • 247304
УНИИ
  • AYU2L67YUU проверятьИ
  • DTXSID3022372
  • InChI=1S/C18H24O3/c1-18-7-6-11-12(14(18)4-5-17(18)21)3-2-10-8-15(19)16(2 0)9-13(10)11/h8-9,11-12,14,17,19-21H,2-7H2,1H3/t11-,12+,14-,17-,18-/м0/с1
  • С[С@]12СС[С@Н]3[С@Н]([С@@Н]1СС[С@@Н]2О)ССС4=СС(=С(С=С34)О)О
Характеристики
С18Н24О3​​​​​
Молярная масса288,387  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

2-Гидроксиэстрадиол ( 2-OHE2 ) , также известный как эстра-1,3,5 ( 10)-триен-2,3,17β-триол , является эндогенным стероидом , катехолэстрогеном и метаболитом эстрадиола , а также позиционным изомером эстриола . [1]

Биосинтез

Превращение эстрадиола в 2-гидроксиэстрадиол является основным метаболическим путем эстрадиола в печени . [1] CYP1A2 и CYP3A4 являются основными ферментами, катализирующими 2-гидроксилирование эстрадиола. [1] Превращение эстрадиола в 2-гидроксиэстрадиол также было обнаружено в матке , молочной железе , почках , мозге и гипофизе , а также в плаценте и может аналогичным образом опосредоваться ферментами цитохрома P450 . [1] Хотя эстрадиол широко преобразуется в 2-гидроксиэстрадиол, циркулирующие уровни 2-гидроксиэстрадиола и уровни 2-гидроксиэстрадиола в различных тканях очень низкие. [1] Это может быть связано с быстрой конъюгацией (O- метилирование , глюкуронирование , сульфирование ) 2-гидроксиэстрадиола с последующей экскрецией с мочой . [1]

Биологическая активность

Эстрогенная активность

2-гидроксиэстрадиол имеет приблизительно 7% и 11% сродства эстрадиола к эстрогеновым рецепторам (ER) ERα и ERβ соответственно. [2] Он диссоциирует от эстрогеновых рецепторов быстрее, чем эстрадиол. [3] Стероид является лишь очень слабо эстрогенным и способен противодействовать эстрогенным эффектам эстрадиола, что указывает на то, что его внутренняя активность в отношении эстрогеновых рецепторов меньше, чем у эстрадиола, и, следовательно, он обладает профилем селективного модулятора эстрогеновых рецепторов . [1] Он проявляет эстрогенную активность в клетках рака молочной железы человека . [4] В дополнение к своей активности в ядерных ER, 2-гидроксиэстрадиол является антагонистом рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER) (100–1000 мкМ). [5]

Отдельные биологические свойства эндогенных эстрогенов у крыс
ЭстрогенERПодсказка Рецептор эстрогена РБАПодсказка относительной привязки сродства(%)Вес матки (%)УтеротрофияЛГПодсказка Лютеинизирующий гормонуровни (%)ГСПГПодсказка Глобулин, связывающий половые гормоны РБАПодсказка относительной привязки сродства(%)
Контроль–100–100–
Эстрадиол (E2)100506 ± 20+++12–19100
Эстрон (E1)11 ± 8490 ± 22+++?20
Эстриол (E3)10 ± 4468 ± 30+++8–183
Эстетрол (E4)0,5 ± 0,2?Неактивный?1
17α-Эстрадиол4,2 ± 0,8????
2-гидроксиэстрадиол24 ± 7285 ± 8+ б31–6128
2-метоксиэстрадиол0,05 ± 0,04101Неактивный?130
4-гидроксиэстрадиол45 ± 12????
4-метоксиэстрадиол1,3 ± 0,2260++?9
4-Фторэстрадиол а180 ± 43?+++??
2-гидроксиэстрон1,9 ± 0,8130 ± 9Неактивный110–1428
2-метоксиэстрон0,01 ± 0,00103 ± 7Неактивный95–100120
4-гидроксиэстрон11 ± 4351++21–5035
4-метоксиэстрон0,13 ± 0,04338++65–9212
16α-Гидроксиэстрон2,8 ± 1,0552 ± 42+++7–24<0,5
2-гидроксиэстриол0,9 ± 0,3302+ б??
2-метоксиэстриол0,01 ± 0,00?Неактивный?4
Примечания: Значения представляют собой среднее значение ± SD или диапазон. ER RBA = Относительное сродство связывания с рецепторами эстрогена цитозоля матки крысы . Вес матки = Процентное изменение сырого веса матки овариэктомированных крыс через 72 часа непрерывного введения 1 мкг/час через подкожно имплантированные осмотические насосы . Уровни ЛГ = Уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня овариэктомированных крыс через 24–72 часа непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: a = Синтетический (т. е. не эндогенный ). b = Атипичный утеротрофический эффект, который достигает плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола продолжается линейно до 72 часов). Источники: см. шаблон.

Катехоламинергическая активность

2-Гидроксиэстрадиол является катехолэстрогеном и в этом отношении имеет некоторое структурное сходство с катехоламинами дофамином , норэпинефрином (норадреналином) и эпинефрином (адреналином). [6] Соответственно, было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол взаимодействует с катехоламиновыми системами. [6] Известно, что этот стероид конкурирует с катехоламинами за связывание с катехол О-метилтрансферазой и тирозингидроксилазой и напрямую и конкурентно ингибирует эти ферменты . [6] [ 7] Кроме того, было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол вытесняет спиперон из рецептора D2 с приблизительно 50% сродства дофамина, тогда как эстрадиол, эстрон и эстриол и их другие 2- гидроксилированные и 2- метоксилированные производные показали лишь слабое или незначительное ингибирование. [6] Более того, было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол связывается с α1 - адренергическим рецептором с чуть большей, чем половина сродства норадреналина . [8] Однако, хотя эти сродства сопоставимы с таковыми дофамина и норадреналина, они, тем не менее, находятся в двузначном микромолярном диапазоне. [6] [8]

Было обнаружено, что 2-гидроксиэстрадиол увеличивает секрецию пролактина при внутривенном введении женщинам. [9] Было отмечено, что это может быть связано с тем, что 2-гидроксиэстрадиол связывается с рецептором D 2 и противодействует ему . [9] Однако исследователи выступили против этой возможности, поскольку это происходит с задержкой (на несколько часов) и имеет относительно небольшую величину, тогда как установленные антагонисты рецептора D 2 быстро вызывают заметное повышение уровня пролактина. [9] Исследователи также выступили против возможности того, что это было связано с ингибированием биосинтеза дофамина 2-гидроксиэстрадиолом, поскольку 2-гидроксиэстрон , который ингибирует тирозингидроксилазу аналогично 2-гидроксиэстрадиолу, не показал такого увеличения секреции пролактина. [9] Исследователи пришли к выводу, что наиболее вероятным объяснением является то, что это увеличение было опосредовано эстрогенной активностью 2-гидроксиэстрадиола, поскольку подобное увеличение уровня пролактина наблюдалось и при использовании эстрадиола. [9] В любом случае, эти результаты опровергают идею о существенном взаимодействии 2-гидроксиэстрадиола с дофаминовой системой. [9]

Генотоксичность

2-гидроксиэстрадиол, а также 2-гидроксиэстрон и 4-гидроксиэстрадиол , могут подвергаться метаболическому окислительно-восстановительному циклу , образуя свободные радикалы, такие как супероксид и реактивные эстрогеновые семихиноновые / хиноновые промежуточные продукты . [1] Эти метаболиты могут повреждать ДНК и другие клеточные компоненты. [1] Однако 2-гидроксиэстрадиол проявляет незначительную или никакую опухолеобразующую активность в почках самцов сирийского хомяка , и есть доказательства того, что 2-гидроксиэстрадиол может фактически снижать опухолеобразование в тканях, чувствительных к эстрогену. [1] Было высказано предположение, что отсутствие опухолеобразования 2-гидроксиэстрона связано с его быстрым выведением. [1] Кроме того, его метаболит 2-метоксиэстрадиол является очень мощным ингибитором роста опухоли и ангиогенеза , и это также может способствовать. [1]

Производство 2-метоксиэстрадиола

2-Гидроксиэстрадиол был идентифицирован как пролекарство 2-метоксиэстрадиола , трансформация которого очень эффективно катализируется катехол-О-метилтрансферазой в печени . [10] 2-Метоксиэстрадиол не является эстрогеном, но является мощным ингибитором ангиогенеза и агонистом GPER с потенциальными терапевтическими последствиями при раке . [11]

Антиоксидантная активность

Подобно другим стероидным эстрогенам, 2-гидроксиэстрадиол является антиоксидантом , но катехолэстрогены (2- и 4-гидроксилированные эстрогены), такие как 2-гидроксиэстрадиол, считаются наиболее мощными с точки зрения антиоксидантной активности. [12] [ сомнительно – обсудить ]

История

2-гидроксиэстрадиол был идентифицирован как метаболит эстрадиола в 1960 году. [13]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijkl Zhu BT, Conney AH (1998). "Функциональная роль метаболизма эстрогена в клетках-мишенях: обзор и перспективы". Канцерогенез . 19 (1): 1– 27. doi : 10.1093/carcin/19.1.1 . PMID  9472688.
  2. ^ Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA (1997). "Сравнение специфичности связывания лиганда и распределения транскриптов тканей эстрогеновых рецепторов альфа и бета". Эндокринология . 138 (3): 863–70 . doi : 10.1210/endo.138.3.4979 . PMID  9048584.
  3. ^ Barnea ER, MacLusky NJ, Naftolin F (май 1983). «Кинетика диссоциации катехолэстроген-эстрогеновых рецепторов: возможный фактор, лежащий в основе различий в биологической активности катехолэстрогенов». Steroids . 41 (5): 643– 56. doi :10.1016/0039-128x(83)90030-2. PMID  6658896. S2CID  27048999.
  4. ^ Шютце Н., Фоллмер Г., Тиманн И., Гейгер М., Кнуппен Р. (декабрь 1993 г.). «Катехолеэстрогены представляют собой агонисты эстрогеновых рецепторов клеток MCF-7». J. Биохимия стероидов. Мол. Биол . 46 (6): 781–9 . doi :10.1016/0960-0760(93)90319-р. PMID  8274412. S2CID  42692912.
  5. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (июль 2015 г.). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. XCVII. G-белок-связанный эстрогеновый рецептор и его фармакологические модуляторы». Pharmacol. Rev. 67 ( 3): 505– 40. doi :10.1124/pr.114.009712. PMC 4485017. PMID  26023144 . 
  6. ^ abcde Schaeffer JM, Hsueh AJ (1979). "Взаимодействие 2-гидроксиэстрадиола со связыванием рецепторов дофамина в передней доле гипофиза крысы". J. Biol. Chem . 254 (13): 5606– 8. doi : 10.1016/S0021-9258(18)50455-5 . PMID  447670.
  7. ^ Clopton JK, Gordon JH (1985). «Возможная роль 2-гидроксиэстрадиола в развитии гиперчувствительности стриатальных дофаминовых рецепторов, вызванной эстрогеном». Brain Res . 333 (1): 1– 10. doi :10.1016/0006-8993(85)90117-9. PMID  2986765. S2CID  25129158.
  8. ^ ab Paden CM, McEwen BS, Fishman J, Snyder L, DeGroff V (1982). «Конкуренция эстрогенов за связывание рецепторов катехоламинов in vitro». J. Neurochem . 39 (2): 512– 20. doi :10.1111/j.1471-4159.1982.tb03974.x. PMID  7086432. S2CID  20391880.
  9. ^ abcdef Adashi EY, Casper RF, Fishman J, Yen SS (1980). «Стимулирующий эффект 2-гидроксиэстрадиола на высвобождение пролактина у женщин с гипогонадизмом». J. Clin. Endocrinol. Metab . 51 (2): 413– 5. doi :10.1210/jcem-51-2-413. PMID  6772666.
  10. ^ Бастиан I (2005). «Цунами туберкулеза». Med. J. Aust . 182 (6): 263– 4. doi :10.5694/j.1326-5377.2005.tb06696.x. PMID  15777138. S2CID  38176855.
  11. ^ Теккумкара, Томас; Снайдер, Рассел; Карамян, Вардан Т. (2016). «Анализ конкурентного связывания для рецептора, связанного с G-белком 30 (GPR30) или рецептора эстрогена, связанного с G-белком (GPER)». Рецепторы эстрогена . Методы в молекулярной биологии. Т. 1366. С.  11– 17. doi :10.1007/978-1-4939-3127-9_2. ISBN 978-1-4939-3126-2. ISSN  1064-3745. PMID  26585123.
  12. ^ Габор М. Рубани; Р. Кауффман (2 сентября 2003 г.). Эстроген и стенка сосуда. CRC Press. стр. 88–. ISBN 978-0-203-30393-1.
  13. ^ Bolt HM (1979). «Метаболизм эстрогенов — натуральных и синтетических». Pharmacol. Ther . 4 (1): 155– 81. doi :10.1016/0163-7258(79)90018-4. PMID  379882.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=2-Гидроксиэстрадиол&oldid=1270233362"