Фармакокинетика эстрадиола

Фармакокинетика эстрадиола

Клинические данные
Пути введения	• Внутрь ( таблетки ) • Сублингвально (таблетки) • Интраназально ( назальный спрей ) • Трансдермально ( пластырь , гель , крем , эмульсия , спрей ) • Вагинально (таблетки, крем, суппозитории , вставки , кольца ) • Внутримышечная инъекция ( масляный раствор ) • Подкожная инъекция ( водн. р-рПодсказка водный раствор) • Подкожный имплантат
Класс наркотиков	Эстроген ; Антигонадотропин
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Перорально: 5% (0,1–12%) [1] [2] SL : 10% (у мартышек ) [3] IM : 100% [4]
Связывание с белками	~98%: [1] [5] • Альбумин : 60% • ГСПГ : 38% • Свободный: 2%
Метаболизм	Печень (через гидроксилирование , сульфатирование , глюкуронирование )
Метаболиты	Основные (90%): [1] • Эстрон • Эстрон сульфат • Эстрон глюкуронид • Эстрадиол глюкуронид
Период полувыведения	Перорально: 13–20 часов [1] Сублингвально: 8–18 часов [6] Трансдермально (гель): 37 часов [7] В/м (в виде EVПодсказка эстрадиол валерат): 4–5 дней [4] внутримышечно (как ECПодсказка эстрадиол ципионат): 8–10 дней [8] IVПодсказка Внутривенная инъекция(как E2 ): 0,5–2 часа [4] [9]
Выделение	Моча : 54% [1] Кал : 6% [1]

Фармакология эстрадиола , эстрогенного препарата и естественного стероидного гормона , касается его фармакодинамики , фармакокинетики и различных путей введения . ^{[10] [11]} [ ¹² ]

Эстрадиол — это встречающийся в природе и биоидентичный эстроген, или агонист рецептора эстрогена , биологической мишени эстрогенов , таких как эндогенный эстрадиол . ^[10] Благодаря своей эстрогенной активности эстрадиол обладает антигонадотропным действием и может подавлять фертильность и подавлять выработку половых гормонов как у женщин, так и у мужчин. ^{[13] [14]} Эстрадиол отличается от небиоидентичных эстрогенов, таких как конъюгированные эстрогены и этинилэстрадиол , различными способами, что влияет на переносимость и безопасность . ^[10]

Эстрадиол можно принимать внутрь , держать под языком , в виде геля или пластыря , который наносится на кожу , вводить через влагалище , делать инъекции в мышцу или жир или использовать имплантат , который помещается в жир , а также другими способами. ^[10]

Эстрадиол можно принимать различными способами . [ ^10] К ним относятся пероральный , буккальный , сублингвальный , интраназальный , трансдермальный ( гели , кремы , пластыри ), вагинальный ( таблетки , кремы, кольца , суппозитории ), ректальный , внутримышечный или подкожный (в масле или воде ) и в виде подкожного имплантата . [ ^10] Фармакокинетика эстрадиола, включая его биодоступность , метаболизм , биологический период полураспада и другие параметры, различаются в зависимости от способа введения. ^[10] Аналогичным образом, активность эстрадиола и его местные эффекты в определенных тканях , в первую очередь в печени , также различаются в зависимости от способа введения. ^[10] В частности, пероральный путь подвержен высокому эффекту первого прохождения , что приводит к высоким уровням эстрадиола и последующим эстрогенным эффектам в печени и низкой активности из-за первого прохождения печеночного и кишечного метаболизма в метаболиты , такие как эстрон и конъюгаты эстрогена . ^[10] И наоборот, это не относится к парентеральным (непероральным) путям, которые обходят кишечник и печень. ^[10]

Различные пути введения эстрадиола и дозировки могут достигать широко варьирующихся уровней циркулирующего эстрадиола (см. таблицу ниже). ^[10] Для целей сравнения с нормальными физиологическими обстоятельствами, циркулирующие уровни эстрадиола в менструальном цикле у женщин в пременопаузе составляют 40 пг/мл в ранней фолликулярной фазе, 250 пг/мл в середине цикла и 100 пг/мл в середине лютеиновой фазы. ^[15] Средние интегрированные уровни циркулирующего эстрадиола у женщин в пременопаузе на протяжении всего менструального цикла находятся в диапазоне от 80 до 150 пг/мл, согласно некоторым источникам. ^{[16] [17] [18]} У женщин в постменопаузе циркулирующие уровни эстрадиола составляют ниже 15 пг/мл. ^{[10] [15]} Во время нормальной беременности у человека выработка эстрогена постепенно увеличивается, и достигаются чрезвычайно высокие уровни эстрогена. ^[19] Уровень эстрадиола колеблется от 1000 до 40 000 пг/мл во время беременности ^[20] , в среднем составляет 25 000 пг/мл к сроку родов и достигает уровня 75 000 пг/мл у некоторых женщин. ^[21]

Пероральная биодоступность эстрадиола очень низкая. ^{[2] [36] [37]} Это связано с тем, что эстрадиол плохо растворяется в воде , что ограничивает его растворение и всасывание , и, кроме того, подвергается интенсивному метаболизму во время первого прохождения через кишечник и печень . ^{[3] [38]} Эстрадиол микронизируется и/или конъюгируется со сложным эфиром , как в эстрадиола валерате или эстрадиола ацетате , для улучшения его пероральной биодоступности и эффективности . ^{[2] [36] [37]} Микронизация уменьшает размер частиц кристаллов эстрадиола и, следовательно, увеличивает площадь поверхности для всасывания, тем самым улучшая скорость и степень всасывания. ^{[39] [3] [40]} Кроме того, улучшается метаболическая стабильность . ^{[3] [40]} Пероральный микронизированный эстрадиол состоит более чем из 80% частиц эстрадиола, микронизированных до размера менее 20 мкм в диаметре, или в среднем до 1-3 мкм. ^{[41] [42] [40] [43]} Все пероральные формы эстрадиола, доступные сегодня, микронизированы, ^[36] и таблетки перорального эстрадиола валерата также, по-видимому, микронизированы. ^[44]

Пероральный немикронизированный эстрадиол и пероральный микронизированный эстрадиол, по-видимому, никогда не сравнивались напрямую в исследовании. ^{[45] [42] [46] [47]} Однако оба были оценены независимо, и было обнаружено, что они оказывают значительный эстрогенный эффект. ^{[45] [42] [46] [48]} Было обнаружено, что микронизация других плохо растворимых в воде стероидов, таких как спиронолактон и норэтистерона ацетат, увеличивает их активность в несколько раз. ^{[49] [50] [51] [52] [53]} Соответственно, исследования количества перорального эстрадиола, необходимого для пролиферации эндометрия у женщин, сообщили об общей дозе 60 мг для микронизированного эстрадиола ^[54] по сравнению с 120–300 мг или более для немикронизированного эстрадиола. ^{[55] [56] [57]} Таким образом, микронизация, как утверждается, существенно повышает эффективность перорального эстрадиола. ^[40]

В исследовании сравнивались различные размеры частиц перорального микронизированного эстрадиола. ^{[38] [58] [59]} Было обнаружено, что препарат с самыми маленькими частицами (в основном <0,6 мкм) имеет самую быструю абсорбцию и самую высокую биодоступность. ^{[38] [59]} Однако резкий пик уровней эстрадиола без сопутствующего повышения уровней эстрона наблюдался в течение первых 2 часов при этом размере частиц. ^{[38] [59]} Было высказано предположение, что самые маленькие частицы эстрадиола могли быть абсорбированы лимфатической системой , частично минуя метаболизм первого прохода и приводя к очень высоким начальным уровням эстрадиола. ^[38] Было обнаружено, что препараты с более крупными размерами частиц (в основном <3,5 мкм и <20 мкм) абсорбировались медленнее, без выраженного начального пика уровней эстрадиола. ^{[38] [59]} Уровни эстрадиола были более равномерными и схожими с физиологическими уровнями при этих размерах частиц. ^{[38] [59]} Различия в уровнях эстрадиола под кривой при разных размерах частиц были относительно небольшими. ^[38] Таким образом, микронизация может улучшить абсорбцию, но не обязательно улучшает терапевтический эффект. ^[59]

Микронизированный эстрадиол быстро и полностью всасывается при пероральном приеме. ^{[3] [12]} Это справедливо для пероральных доз 2 мг и 4 мг, но было обнаружено, что всасывание было неполным для пероральной дозы 8 мг. ^{[3] [60]} Эта доза показала 76% ожидаемой биодоступности на основе пропорциональности дозы и уровней площади под кривой, что указывает на небольшое отклонение от линейности. ^{[3] [60]} Абсолютная биодоступность перорального микронизированного эстрадиола составляет приблизительно 5% с возможным диапазоном от 0,1% до 12%. ^{[1] [2] [59]} Таким образом, биодоступность перорального эстрадиола очень низкая даже при микронизации. ^[59] Существует высокая межиндивидуальная изменчивость уровней эстрадиола, достигаемых при пероральном приеме эстрадиола, что, вероятно, связано с высоким эффектом первого прохождения. ^[12] Сообщается, что эта вариация находится в диапазоне от 28 до 127%, или примерно в 4,6 раза больше максимальной разницы в уровнях между людьми, с точки зрения средней площади под кривой уровней эстрадиола. ^[12]

Было обнаружено, что у женщин в постменопаузе доза 1 мг/день перорального микронизированного эстрадиола приводит к циркулирующим концентрациям от 30 до 50 пг/мл эстрадиола и от 150 до 300 пг/мл эстрона, в то время как доза 2 мг/день приводит к циркулирующим уровням от 50 до 180 пг/мл эстрадиола и от 300 до 850 пг/мл эстрона. ^[15] Исследование перорального микронизированного эстрадиола у трансгендерных женщин показало, что средние уровни эстрадиола в диапазоне дозировок от 1 до 8 мг/день составляли около 50 пг/мл при 1 мг/день, 100 пг/мл при 4 мг/день и 150 пг/мл при 8 мг/день, с большой степенью вариации. ^[61] В другом исследовании средние уровни эстрадиола в устойчивом состоянии при 4 мг/день и 6 мг/день перорального микронизированного эстрадиола составляли приблизительно 180 пг/мл и 265 пг/мл соответственно. ^[62] Исследование, в котором использовались высокие и очень высокие дозы перорального микронизированного эстрадиола у женщин в постменопаузе, показало, что устойчивые уровни эстрадиола при 6 мг/день составляли около 300 пг/мл, а при 30 мг/день — около 2400 пг/мл. ^[63]

Эстрадиолвалерат быстро гидролизуется в эстрадиол в кишечнике. ^{[10] [64] [65]} По этой причине пероральный эстрадиол и пероральный эстрадиолвалерат имеют очень похожую фармакокинетику. ^{[10] [64] [65]} Из-за наличия эфира валериановой кислоты и различий в молекулярной массе , эстрадиолвалерат содержит около 76% того же количества эстрадиола по весу. ^{[66] [67] [68] [69]} В результате 2 мг перорального эстрадиолавалерата производят уровни эстрадиола, эквивалентные примерно 1,5 мг перорального эстрадиола. ^{[66] [67] [68] [69]}

При пероральном приеме около 95% дозы эстрадиола метаболизируется в кишечнике и печени в эстрон и конъюгаты эстрогена, такие как сульфат эстрона , глюкуронид эстрона и сульфат эстрадиола , среди прочих, до поступления в кровоток. ^{[3] [88] [89] [90]} В результате уровни циркулирующего эстрона и конъюгатов эстрогена заметно повышаются, что крайне нефизиологично, при пероральном приеме эстрадиола. ^{[88] [91]} В то время как соотношение циркулирующего эстрадиола к эстрону составляет около 1:1 у женщин в пременопаузе и с трансдермальным эстрадиолом, пероральный эстрадиол дает соотношение около 1:5 в среднем и доходит до 1:20 у некоторых женщин. ^{[1] [10] [92] [60]} Кроме того, в то время как уровни эстрадиола при заместительной менопаузальной дозировке перорального эстрадиола находятся в диапазоне фолликулярной фазы нормального менструального цикла , уровни эстрона напоминают таковые в течение первого триместра беременности . ^{[93] [94]} Более того, в то время как нормальные физиологические уровни сульфата эстрона в 10–25 раз выше, чем у эстрадиола и эстрона у женщин в пременопаузе, ^[95] уровни сульфата эстрона при пероральном эстрадиоле еще в 8–20 раз выше, чем нормальные уровни сульфата эстрона в пременопаузе или постменопаузе. ^{[91] [96] [97]} В одном исследовании было обнаружено, что уровни сульфата эстрона были в 200 раз выше, чем уровни эстрадиола при 2 мг/день перорального микронизированного эстрадиола или перорального эстрадиола валерата, а уровни сульфата эстрона могут достигать почти 1000-кратно более высоких концентраций, чем эстрадиол в некоторых случаях. ^{[10] [12]} В отличие от перорального эстрадиола, из-за отсутствия первого прохождения, избыток уровней эстрона и конъюгатов эстрогена не происходит при трансдермальном эстрадиоле или других парентеральных путях введения эстрадиола. ^{[88] [91]}

Превращение эстрадиола в эстрон и конъюгаты эстрогена обратимо . ^[10] Таким образом, эти метаболиты могут быть преобразованы обратно в эстрадиол. ^[10] Около 15% перорально вводимого эстрадиола преобразуется в эстрон и 65% в сульфат эстрона. ^[12] Около 5% эстрона и 1,4% сульфата эстрона преобразуются обратно в эстрадиол. ^[12] Еще 21% сульфата эстрона преобразуется в эстрон, тогда как преобразование эстрона в сульфат эстрона составляет приблизительно 54%. ^[12] Взаимопревращение эстрадиола и эстрона опосредуется 17β-гидроксистероиддегидрогеназами (17β-HSD), ^[12] тогда как превращение эстрона в эстронсульфотрансферазами (EST), а превращение эстронсульфата в эстрон опосредуется эстрогенсульфотрансферазами (EST), а превращение эстронсульфата в эстрон стероидсульфатазой (STS). ^{[98] [99]} Скорость метаболического клиренса и, следовательно, период полувыведения из крови конъюгатов эстрогена, таких как эстронсульфат, намного дольше, чем у эстрадиола и эстрона. ^{[10] [12] [91]} Конъюгаты эстрогена, в первую очередь эстронсульфат, служат большим циркулирующим резервуаром для эстрадиола, и из-за этого они функционируют, значительно продлевая биологический период полувыведения перорального эстрадиола. ^{[10] [12]} Таким образом, биологический период полувыведения перорального эстрадиола является составным параметром, который зависит от взаимопревращения эстрадиола и конъюгатов эстрогена, а также от энтерогепатической рециркуляции . ^[12] В то время как биологический период полувыведения эстрадиола, вводимого путем внутривенной инъекции , составляет около 0,5–2 часов, биологический период полувыведения перорального эстрадиола имеет диапазон от 13 до 20 часов из-за большого и длительного пула конъюгатов эстрогена, который образуется во время метаболизма первого прохода и который служит для постоянного пополнения уровней циркулирующего эстрадиола. ^{[12] [10] [9]}

Эффект первого прохождения , который происходит при пероральном приеме эстрадиола, приводит к необычно высоким уровням эстрона и конъюгатов эстрогена в кровотоке, а также эстрадиола в печени. ^[10] Эти уникальные свойства перорального эстрадиола приводят к ряду фармакологических различий по сравнению с другими способами введения эстрадиола. ^[10]

Высокие уровни эстрона и конъюгатов эстрогена, которые возникают при пероральном приеме эстрадиола, поднимают вопрос о фармакодинамической значимости этих метаболитов. ^[10] Однако, в отличие от эстрадиола, эстрон имеет очень низкую активность как эстроген. ^{[10] [100] [101]} Сообщалось, что сродство эстрона к человеческим ЭР и его эстрогенная активность составляют приблизительно 3–4% от таковых эстрадиола. ^[10] Кроме того, в отличие от эстрадиола и эстриола , эстрон не накапливается в целевых тканях. ^[10] Поскольку эстрон может трансформироваться в эстрадиол, большая часть его активности in vivo фактически обусловлена ​​преобразованием в эстрадиол. ^[10] Соответственно, было обнаружено, что дозы перорального и трансдермального эстрадиола, которые достигают схожих уровней эстрадиола, несмотря на заметно повышенные уровни эстрона при пероральном эстрадиоле, но не при трансдермальном эстрадиоле, обладают эквивалентной и незначительно отличающейся эффективностью с точки зрения клинических показателей, включая подавление уровней ЛГ и ФСГ, ингибирование резорбции костей и облегчение симптомов менопаузы, таких как приливы . ^{[10] [88] [102] [103] [96] [104]} Кроме того, было обнаружено, что уровни эстрадиола коррелируют с этими эффектами, тогда как уровни эстрона — нет. ^{[88] [102]} Эти результаты свидетельствуют о том, что эстрон вносит очень небольшой вклад или вообще не вносит вклад в эстрогенную активность эстрадиола, а также не противодействует эстрогенной активности эстрадиола. ^{[10] [88] [102] [103]} Это противоречит некоторым бесклеточным исследованиям in vitro, предполагающим, что высокие концентрации эстрона могут частично противодействовать действию эстрадиола. ^{[105] [106] [107]}

С другой стороны, некоторые авторы предположили, что высокие уровни эстрона и/или конъюгатов эстрона с пероральным эстрадиолом могут привести к избыточным уровням эстрадиола в определенных тканях, таких как грудь и эндометрий , из-за высокой экспрессии в этих тканях необходимых ферментов (17β-HSD и STS), необходимых для преобразования этих метаболитов обратно в эстрадиол. ^{[94] [91] [111] [112]} Соответственно, было обнаружено, что циркулирующие уровни сульфата эстрона положительно связаны с плотностью груди у женщин в постменопаузе, получавших пероральный эстрадиол, при этом на каждый 1 нг/мл большего уровня сульфата эстрона наблюдается более высокая плотность груди. ^{[113] [114]} Аналогичным образом, уровни эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона тесно связаны с риском рака груди у женщин. ^[113] Доклинические исследования показали, что сульфат эстрона посредством локального превращения в эстрадиол стимулирует рост клеток рака молочной железы. ^{[115] [116]}

Из-за первого прохождения через печень непропорциональные и супрафизиологические уровни эстрогенов возникают локально в печени при пероральном приеме эстрадиола. ^{[117] [12]} Эти уровни примерно в 4-5 раз выше, чем в кровотоке, на основании различий в гепатической эстрогенной активности перорального эстрадиола по сравнению с трансдермальным эстрадиолом. ^{[117] [10]} В результате при пероральном приеме эстрадиола в печени наблюдается аномально высокая эстрогенная сигнализация, а также возникают различные нефизиологические эффекты на синтез белка в печени . ^{[10] [12]} Благодаря модуляции синтеза белков печени конъюгированный пероральный эстроген увеличивает риск образования тромбов , ^[118] увеличивает циркулирующие уровни различных связывающих белков , включая тиреоидный связывающий глобулин (TBG), кортизол-связывающий глобулин (CBG), глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), белок, связывающий гормон роста (GHBP), ^[119] белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP), ^[120] и медь-связывающий белок (CBP), ^{[89] [121]} подавляет продукцию инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), опосредованную гормоном роста (GH) , ^{[122] [123]} и вызывает положительные изменения липидов крови , среди множества других эффектов. ^{[90] [124] [12]} В отличие от перорального эстрадиола, трансдермальный эстрадиол оказывает относительно минимальное влияние на синтез белков печени. ^[10] Например, исследование показало, что 1 мг/день перорального эстрадиола значительно увеличил уровень ГСПГ на 45%, тогда как 50 мкг/день трансдермального эстрадиола увеличили уровень ГСПГ незначительно, всего на 12%. ^{[125] [126] [127]}

В кровотоке приблизительно 38% эстрадиола обратимо связано с SHBG, а 60% обратимо связано с альбумином у женщин при нормальных физиологических условиях, при этом от 2 до 3% общего эстрадиола циркулирует в свободном или несвязанном виде в любой момент времени. ^{[3] [2] [1]} Только свободный или несвязанный эстрадиол способен проникать в клетки-мишени и, следовательно, является биологически активным. ^{[1] [12] : 249  [17]} Увеличение уровней SHBG при пероральном приеме эстрадиола (например, +50%) может привести к клинически значимому увеличению фракций половых гормонов, таких как эстрадиол и тестостерон, которые связаны с SHBG, тогда как это не относится к типичным клиническим дозировкам трансдермального эстрадиола. ^{[128] [17]} Увеличение фракции эстрадиола, связанного с SHBG, приводит к значительному снижению процента свободного или несвязанного и, следовательно, биоактивного эстрадиола. ^{[1] [17]} В результате биодоступность и эффективность перорального эстрадиола могут быть снижены по сравнению с парентеральными путями введения эстрадиола на некоторое количество. ^{[17] [1]} Однако исследование показало, что свободная фракция эстрадиола была схожа с дозами перорального и местного эстрадиола, которые привели к эквивалентным общим уровням эстрадиола. ^[129]

Эстрадиол деканоат , эстрадиол циклооктил ацетат , эстрадиол 3-сахаринилметил эфир и EC508 (эстрадиол 17β-(1-(4-(аминосульфонил)бензоил)-L - пролин)) — это эфиры эстрадиола и новые пероральные формы эстрадиола, которые были разработаны с улучшенными свойствами, такими как большая биодоступность и сниженный эффект первого прохождения. ^{[130] [131] [132] [133] [134] [135] [136] [137] [138 ] [139] [140] [141]} Эстрадиол деканоат и эстрадиол циклооктил ацетат изучались на предмет потенциального использования в менопаузальной гормональной терапии и противозачаточных таблетках, но никогда не были выпущены на рынок. ^{[130] [131] [132] [133] [134] [135] [136] [137]} EC508 в настоящее время находится в стадии активной разработки для использования в менопаузальной гормональной терапии. ^{[140] [141]}

Эстрадиол изучался для использования путем буккального введения . ^{[10] [72] [142 ] [143 ] [144] [145] [146] [147]} Также были проведены доклинические исследования буккального эстрадиола. ^{[148] [149] [150] [151]} Буккальное и сублингвальное введение эстрадиола имеет схожие характеристики. ^[10]

Введение пастилки , содержащей 0,25 мг эстрадиола, через буккальный путь привело к пиковым уровням эстрадиола около 450 пг/мл через 1 час после приема дозы у женщин в постменопаузе. ^{[10] [142]} После этого уровни эстрадиола снизились до около 60 пг/мл через 4 часа после приема дозы и до около 15 пг/мл через 12 часов после приема дозы. ^{[10] [142]} При непрерывном приеме дважды в день 0,25 мг эстрадиола (всего 0,5 мг/день) через буккальный путь каждые 12 часов пиковые уровни эстрадиола в устойчивом состоянии после последней дозы составили около 500 пг/мл. ^{[10] [142]}

Таблетки эстрадиола можно принимать сублингвально , а не перорально. ^{[10] [152] [153]} Немикронизированные таблетки эстрадиола в дозах 0,125, 0,25 и 1 мг ранее продавались для использования путем сублингвального введения под такими торговыми марками, как Diogynets, Estradiol Membrettes и Dimenformon в 1950-х годах. ^{[154] [155] [156] [157] [158]} Немикронизированный эстрадиол плохо растворяется в воде , но микронизированный эстрадиол быстро всасывается при сублингвальном приеме. ^[152] Все пероральные таблетки эстрадиола микронизированы, так как это повышает эффективность всасывания эстрадиола в желудочно-кишечном тракте . ^[36] Аналогичным образом, все пероральные таблетки эстрадиола валерата, по-видимому, микронизированы. ^[44] Сублингвальный путь, по сути, представляет собой комбинацию сублингвального и перорального приема эстрадиола из-за случайного проглатывания некоторого количества эстрадиола. ^[95]

Всасывание сублингвального эстрадиола можно объяснить богатой васкуляризацией под языком. ^[152] При приеме пероральной таблетки эстрадиола сублингвально полное растворение таблетки происходит в течение нескольких минут, а циркулирующие уровни эстрадиола начинают расти в течение 5 минут. [ ^152] Максимальные уровни эстрадиола достигаются через 30–60 минут после приема. ^[152] После этого уровни эстрадиола резко падают в течение 4 часов, а затем следует более постепенное снижение уровней эстрадиола и возврат к исходным концентрациям в течение 24 часов. ^[152] Быстрый рост и резкое падение уровней эстрадиола при сублингвальном приеме эстрадиола аналогичны случаю внутривенной инъекции и интраназального введения гормона. ^{[10] [12] [4]}

Сублингвальный прием лекарств, которые подвержены высокому эффекту первого прохождения при пероральном приеме, может привести к улучшению биодоступности, поскольку первый проход через кишечник и печень обходится стороной. ^[152] В результате было обнаружено, что сублингвальный эстрадиол приводит к уровням эстрадиола и соотношению эстрадиола к эстрону, которые существенно выше, чем у перорального эстрадиола. ^{[10] [152] [159]} Максимальные циркулирующие уровни эстрадиола в 10 раз выше при сублингвальном приеме, чем при пероральном приеме, а абсолютная биодоступность эстрадиола примерно в 5 раз выше. ^{[10] [152]} С другой стороны, уровни эстрадиола быстро падают при сублингвальном приеме, тогда как они остаются повышенными в течение длительного периода времени при пероральном приеме. ^{[10] [12]} Это связано с большим циркулирующим пулом гормонально инертных конъюгатов эстрогена с длительным периодом полураспада, который обратимо генерируется с пероральным эстрадиолом во время метаболизма первого прохождения, который служит устойчивым к метаболизму и долгосрочным резервуаром для непрерывного обратного преобразования в эстрадиол. ^{[10] [12]} Это также отвечает за различия в соотношениях между сублингвальным эстрадиолом и пероральным эстрадиолом с точки зрения максимальных достигнутых уровней эстрадиола (10:1) и абсолютной биодоступности (5:1). ^{[10] [12]} Исследование на обезьянах -мармозетках показало, что биодоступность сублингвального эстрадиола составляла 10% от биодоступности эстрадиола, вводимого внутримышечной инъекцией. ^[3]

После приема дозы сублингвального эстрадиола уровень эстрона начинает медленно, но постепенно расти в течение 10 минут. ^[152] Уровень эстрона превышает уровень эстрадиола примерно через 2 часа после приема дозы и достигает максимума примерно через 4 часа. ^[152] Было высказано предположение, что высокие задержанные уровни эстрона при сублингвальном приеме эстрадиола могут быть связаны с богатым лимфатическим дренажем в области шеи, что может привести к тому, что эстрадиол будет поглощаться ретикулоэндотелиальной системой , а затем метаболизироваться в эстрон. ^[152]

Было обнаружено, что сублингвальный прием одной таблетки микронизированного эстрадиола 0,25 мг приводит к пиковым уровням 300 пг/мл эстрадиола и 60 пг/мл эстрона в течение 1 часа. ^[10] Было обнаружено, что более высокая доза эстрадиола 1 мг приводит к максимальным уровням 450 пг/мл эстрадиола и 165 пг/мл эстрона, за которыми следует быстрое снижение уровня эстрадиола до 85 пг/мл в течение 3 часов. ^[10] Напротив, снижение уровня эстрона было намного медленнее и достигло уровня 80 пг/мл через 18 часов. ^[10] Было обнаружено, что однократное введение 4 мг микронизированного эстрадиола (две таблетки Estrace по 2 мг) под язык, считающееся очень высокой дозой сублингвального эстрадиола, приводит к максимальным уровням эстрадиола 1759 ± 704 пг/мл с диапазоном от 634 до 2840 пг/мл через 1 час в смешанной группе нормотензивных и гипертензивных женщин в постменопаузе. ^[160] Повтор этого исследования с использованием той же дозировки и протоколов измерил уровни эстрадиола 2227 ± 1180 пг/мл для всей группы женщин, но обнаружил, что уровни эстрадиола между нормотензивными и гипертензивными группами значительно различались и составляли 1790 ± 869 пг/мл и 2664 ± 1490 пг/мл соответственно. ^{[161] [162]}

Хотя сублингвальное введение эстрадиола имеет относительно короткую продолжительность, лекарство можно вводить несколько раз в день в разделенных дозах, чтобы компенсировать это. ^{[10] [163] [164]} Исследования, в которых использовались высокие дозы сублингвального эстрадиола при лечении тяжелой послеродовой депрессии , вводили дозу 1 мг от 3 до 8 раз в день. ^{[165] [166] [163] [164]} В одном исследовании, в котором вводилась средняя общая доза сублингвального эстрадиола 4,8 мг/день, уровень эстрадиола оставался повышенным и составлял в среднем около 130 пг/мл утром перед первой дозой дня. ^[165]

Пероральные микронизированные таблетки эстрадиола валерата можно принимать и сублингвально. ^{[167] [168]} Прием 2 мг пероральных микронизированных таблеток эстрадиола валерата (Progynova, Schering) сублингвально 3 или 4 раза в день приводил к циркулирующим уровням эстрадиола от 290 пг/мл до 460 пг/мл у женщин в пременопаузе (время измерений не указано). ^{[167] [168]} Устойчивые уровни эстрадиола достигались в течение примерно 5 или 6 дней. ^{[167] [168]} Уровни прогестерона , лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона были значительно подавлены, а овуляция , а также связанные с ней гормональные всплески в середине цикла были предотвращены. ^{[167] [168]} Сублингвальный эстрадиолвалерат используется для контроля цикла при донорстве яйцеклеток и суррогатном материнстве у цисгендерных женщин, а также используется в гормональной терапии для трансгендерных женщин. ^{[167] [168] [169]}

Разработаны и изучены циклодекстринсодержащие сублингвальные эстрадиоловые формулы с улучшенной растворимостью в воде и абсорбцией . ^{[170] [171] [172] [173] [174]}

Общая доза пролиферации эндометрия сублингвального эстрадиола у женщин составляет от 60 до 140 мг за цикл или 14 дней, а сублингвального эстрадиола бензоата у женщин — от 60 до 180 мг за цикл или 14 дней. ^{[75] : 310} Как сублингвальный эстрадиол, так и сублингвальный эстрадиола бензоат обладают стойкостью эстрогенного эффекта после дозы всего лишь в течение одного дня. ^{[75] : 310} Влияние сублингвального эстрадиола на уровень гонадотропина также изучалось у женщин в постменопаузе. ^{[152] [175] [153] [176]} После дозы сублингвального эстрадиола уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) резко снижаются в течение 4 часов. ^[152] После этого уровни ЛГ и ФСГ постепенно увеличиваются и возвращаются к почти исходным значениям через 24 часа. ^[152] В одном исследовании не было обнаружено никакой разницы между пероральным и сублингвальным эстрадиолом в подавлении уровней ЛГ. ^[152] Однако в исследовании уровни ФСГ были подавлены в большей степени при сублингвальном эстрадиоле, чем при пероральном эстрадиоле. ^[152]

Примечательно, что величина геномных эффектов эстрадиола (т. е. передача сигналов через ядерные ER) может, по крайней мере в некоторых случаях, зависеть от общего эстрогенного воздействия, а не от продолжительности воздействия. ^[10] Например, в нормальных эпителиальных клетках молочной железы человека и ER-позитивных клетках рака молочной железы было обнаружено, что скорость пролиферации клеток молочной железы не отличается при инкубации эстрадиола 1 нМ в течение 24 часов и инкубации 24 нМ в течение 1 часа. ^[10] Другими словами, краткосрочные высокие концентрации и долгосрочные низкие концентрации эстрадиола, по-видимому, имеют одинаковую степень эффекта с точки зрения геномной эстрогенной сигнализации, по крайней мере с точки зрения пролиферации клеток молочной железы в течение 24-часового периода. ^[10] С другой стороны, негеномные действия эстрадиола, такие как передача сигналов через мембранные эстрогеновые рецепторы, такие как GPER , могут быть снижены при краткосрочных высоких концентрациях эстрадиола по сравнению с более устойчивыми уровнями. ^[10] Например, хотя ежедневное интраназальное введение эстрадиола связано с сопоставимой клинической эффективностью (например, при приливах ) по сравнению с более длительными способами введения эстрадиола у женщин в постменопаузе, оно также связано со значительно более низкими показателями напряжения груди (болезненность и увеличение) по сравнению с более длительными способами введения эстрадиола, и это, как полагают, отражает сравнительно сниженную негеномную передачу сигналов. ^[10]

Эстрадиол изучался и использовался путем интраназального введения . ^{[72] [10]} Он был доступен в виде циклодекстрин -содержащего назального спрея под торговой маркой Aerodiol в некоторых странах, ^{[178] [179] [180] [181]} хотя этот конкретный продукт был прекращен в 2007 году. ^{[182] [183]} ​​Продукт вводился один раз в день в виде одного спрея по 150 мкг в каждую ноздрю (всего 300 мкг/день). ^[184] Интраназальный эстрадиол имеет фармакокинетику, аналогичную фармакокинетике сублингвального и внутривенного введения эстрадиола, включая резкий пик, а затем быстрое снижение уровня эстрадиола. ^[10] Несмотря на относительно короткую продолжительность действия интраназального эстрадиола, он имеет аналогичную эффективность с другими, более длительными путями введения с точки зрения облегчения симптомов менопаузы, таких как приливы. ^[10]

Трансдермальный эстрадиол доступен в форме пластырей , гелей , эмульсий и спреев . ^{[185] [186] [10] [17] [187]} В случае гелей, эмульсий и спреев путь введения иногда называют местным , а не трансдермальным. ^{[186] [188] [5]} Однако местное введение может также означать вагинальное введение гелей и кремов. ^{[ необходима цитата ]}

Эстрадиол имеет умеренную проницаемость кожи , которая основана на липофильности и гидрофильности соединения. ^{[10] [189]} В целом, чем больше полярных групп , таких как гидроксильные группы , присутствует в стероиде, и, следовательно, чем он более гидрофилен и менее липофилен, тем ниже его проницаемость кожи. ^{[10] [189]} По этой причине эстрон и прогестерон имеют более высокую проницаемость кожи, в то время как эстриол и кортизол имеют более низкую проницаемость кожи. ^[10] Трансдермальная биодоступность эстрадиола в спиртовом растворе составляет приблизительно 10%. ^{[190] [189]} Сообщалось, что трансдермальные пластыри с резервуаром эстрадиола имеют биодоступность от 3 до 5%. ^[191] Эстрадиол является высокоактивным соединением и циркулирует в пикомолярных концентрациях (пг/мл), что делает его идеальным для трансдермального применения, поскольку через кожу необходимо доставить лишь небольшое количество вещества. ^[96] Напротив, прогестерон, который циркулирует на уровнях в наномолярном диапазоне и требует гораздо большего количества вещества для биологического эффекта, не очень подходит для трансдермальной доставки. ^{[96] Было обнаружено, что} эфиры жирных кислот эстрадиола, такие как эстрадиолбензоат , эстрадиолвалерат и эстрадиолципионат , имеют схожую эстрогенную активность с эстрадиолом, но сравнительно большую продолжительность при трансдермальном введении в исследованиях на животных . ^{[192] [193]}

Независимо от формы введения, такой как пластырь или гель, трансдермальный эстрадиол транспортируется в кожу, в том числе через роговой слой , эпидермис и дерму , посредством процесса пассивной диффузии . ^{[10] [194]} После этого эстрадиол затем поглощается местными капиллярными кровеносными сосудами и доставляется в кровоток. ^[10] В коже наблюдается эффект депо с трансдермальным эстрадиолом, что приводит к непрерывной доставке трансдермального эстрадиола в кровоток. ^{[17] [194]} Это происходит потому, что кожа функционирует как полупроницаемая мембрана , и между местом нанесения трансдермального эстрадиола и капиллярной кровью существует градиент концентрации , при этом скорость диффузии эстрадиола через роговой слой является специфическим фактором, ограничивающим скорость абсорбции. ^{[10] [194]} В результате пики и спады в уровнях циркулирующего эстрадиола ограничены, а кожа и подкожный жир действуют как резервуар эстрадиола, который поддерживает уровни циркулирующего эстрадиола между дозами. ^[17] По этим причинам трансдермальный эстрадиол может обеспечивать почти постоянные уровни циркулирующего эстрадиола, аналогично пероральному эстрадиолу. ^{[17] [10]} Ферменты , которые метаболизируют эстрадиол, минимально выражены в коже, и по этой причине метаболизм эстрадиола в коже низкий. ^[10]

Место нанесения трансдермального эстрадиола может влиять на его биодоступность. ^[96] Исследование показало сопоставимую абсорбцию трансдермальных пластырей эстрадиола (в пределах ±25% от нормы) для ряда участков кожи, включая живот , плечо , верхнюю часть бедра , поясницу и бок . ^{[195] [196]} Однако абсорбция была на 15% ниже для верхней части бедра по сравнению с животом, и разница была значительной. ^{[197] [196]} Другое исследование показало, что трансдермальные пластыри эстрадиола имели на 20–25% более высокую биодоступность при нанесении на ягодицы, чем при нанесении на живот. ^[96] Исследования местных стероидов показали, что мошонка особенно проницаема среди участков кожи. ^[198] Исследования трансдермального тестостеронового крема, геля и пластырей, наносимых на мошонку у мужчин, выявили в 5–8 раз более высокие уровни тестостерона, чем при нанесении на обычные участки кожи. ^{[199] [200]} В исследовании местного применения раствора гидрокортизона у мужчин проницаемость кожи (определяемая как общая радиоактивно меченая экскреция с мочой ) относительно предплечья (1,0) составила 42,0 для мошонки, 13,0 для угла челюсти , 6,0 для лба, 3,6 для подмышечной области , 3,5 для кожи головы , 1,7 для спины , 0,8 для ладони , 0,4 для лодыжки и 0,1 для подошвы стопы . ^{[198] [201] [202] [203]} В соответствии с результатами, полученными при использовании других местных стероидов, исследование мужчин с раком предстательной железы, получавших лечение с помощью трансдермальных пластырей эстрадиола, накладываемых на мошонку, показало примерно 5-кратное повышение уровня эстрадиола по сравнению с нанесением на обычные участки кожи, такие как предплечье. ^{[204] [205] Кожа} полового члена может иметь аналогичные улучшенные характеристики абсорбции по сравнению с кожей мошонки. ^[206]

Трансдермальный эстрадиол обходит кишечник и печень и, следовательно, метаболизм первого прохода, связанный с пероральным введением. ^{[10] [96]} Кроме того, в отличие от перорального эстрадиола, трансдермальный эстрадиол не связан с супрафизиологическими концентрациями эстрона или конъюгатов эстрогена, таких как сульфат эстрадиола, и трансдермальный эстрадиол не оказывает непропорционального воздействия на синтез белка печени. ^{[10] [96]} Соответственно, было обнаружено, что эстрадиол в типичных дозировках для заместительной терапии в период менопаузы не увеличивает риск образования тромбов или резистентности к инсулину, ^{[118] [12]} и не влияет на печеночный SHBG, IGF-1, GHBP, ^[119] IGFBP, ^[120] и производство других белков и, как следствие, на уровни циркулирующего печеночного белка. ^{[122] [123] [121] [96]} Однако при более высоких дозах трансдермальный эстрадиол был связан со значительно более высокой частотой инсульта у женщин в постменопаузе , вероятно, из-за образования тромбов. ^{[207] [208]} Однако другое более крупное исследование не обнаружило значительно более высокого риска образования тромбов при аналогичных дозах трансдермального эстрадиола. ^[209]

Пластыри с эстрадиолом имеют длительную продолжительность действия и доступны для применения два раза в неделю (3–4 дня) и один раз в неделю (7 дней), в то время как гели, эмульсии и спреи применяются ежедневно. ^{[186] [15] [10] [210]} Существует два типа пластырей с эстрадиолом: пластыри с резервуаром , которые были описаны как пластыри первого поколения, и матричные пластыри , которые считаются улучшенными пластырями второго поколения. ^{[10] [12] [186]} Пластыри с резервуаром были разработаны для применения два раза в неделю, в то время как матричные пластыри были выпущены как для применения два раза в неделю, так и для применения один раз в неделю. ^[12] Резервуарные пластыри эстрадиола (например, Estraderm) в основном больше не используются, большинство пластырей эстрадиола, доступных сегодня, представляют собой матричные пластыри (например, Alora, Climara, Esclim, Estradot, FemPatch, Menostar, Oesclim, Vivelle и Vivelle-Dot). ^[186]

Доза 1 мг/день перорального эстрадиола считается примерно эквивалентной 25 или 50 мкг/день трансдермального эстрадиола, а доза 2 мг/день перорального эстрадиола считается эквивалентной 50 или 100 мкг/день трансдермального эстрадиола в зависимости от источника. ^{[213] [97] [12] [10]} Пластыри с эстрадиолом, доставляющие суточную дозу 0,05 мг (50 мкг), достигают средних уровней эстрадиола и эстрона от 30 до 65 пг/мл и от 40 до 45 пг/мл соответственно, в то время как суточная доза 0,1 мг (100 мкг) достигает соответствующих средних уровней от 50 до 90 пг/мл и от 30 до 65 пг/мл эстрадиола и эстрона. ^[15] В целом, трансдермальные пластыри с эстрадиолом типа Climara имеют приблизительное соотношение эстрадиола, доставляемого в мкг/день, 1:1 по отношению к концентрации циркулирующего эстрадиола в пг/мл. ^[205] Другими словами, можно ожидать, что пластырь с эстрадиолом Climara в дозе 100 мкг/день обеспечит уровень циркулирующего эстрадиола около 100 пг/мл. ^[205] Трансдермальные пластыри с эстрадиолом обеспечивают соотношение эстрадиола к эстрону около 1:1. ^{[10] [12]} После удаления пластыря с эстрадиолом уровень циркулирующего эстрадиола снижается до исходного уровня в течение 24 часов. ^[10]

Типичные дозировки пластырей с эстрадиолом предназначены для обеспечения минимального количества замещения эстрогена, необходимого для эффективного облегчения симптомов менопаузы, и по этой причине они достигают относительно низких уровней эстрадиола. ^[10] Дозировка от двух до шести трансдермальных пластырей с эстрадиолом по 100 мкг/день может достигать средних уровней эстрадиола в районе 200–400 пг/мл и может использоваться как форма высокодозной эстрогенной терапии, например, для подавления уровня тестостерона при лечении рака предстательной железы у мужчин и при феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин. ^{[14] [214] [215]} Высокодозные трансдермальные пластыри с эстрадиолом также изучались при лечении послеродовой депрессии и послеродового психоза ; В одном из таких исследований 200, 400 и 800 мкг/день эстрадиола в форме трансдермальных пластырей привели к уровню эстрадиола 286 пг/мл, 675 пг/мл и 1032 пг/мл соответственно. ^[216] В другом исследовании уровни эстрадиола с 800 мкг/день эстрадиола в форме трансдермальных пластырей (Estraderm TTS) привели к уровню эстрадиола от 690 до 815 пг/мл. ^[217] Однако наблюдается неравномерная абсорбция и значительные колебания уровней эстрадиола при использовании пластырей с высокой дозой эстрадиола как между отдельными людьми, так и у одного и того же человека. В одном исследовании было обнаружено, что уровни эстрадиола варьировались от 70 пг/мл до 1045 пг/мл (в среднем 460,7 пг/мл) при использовании шести пластырей с эстрадиолом по 100 мкг/день. ^{[218] [219]}

Исследование « Аденокарцинома простаты: транскутанные гормоны » (PATCH) представляет собой рандомизированное контролируемое исследование высокодозных трансдермальных пластырей эстрадиола по сравнению с монотерапией агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона при лечении рака простаты примерно у 2200 мужчин. ^{[220] [221] [222]} Оно специально сравнивает три-четыре пластыря эстрадиола по 100 мкг/день (FemSeven) с имплантатами гозерелина . ^[220] Исследование было начато в марте 2006 года и, как ожидается, будет завершено в августе 2021 года. ^[220] Его цели включают сравнение выживаемости , сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости , фармакологической активности (например, подавление уровня тестостерона ), других побочных эффектов и токсичности , а также качества жизни . ^[220] В дополнение к исследованию PATCH в июле 2017 года в исследование «Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарств» (STAMPEDE) была добавлена ​​группа пластырей с высокой дозой эстрадиола (~2000 мужчин). ^{[223] [221] [222]}

Пластыри с эстрадиолом связаны с местными кожными реакциями , такими как раздражение у 14,2% людей (с резервуарными пластырями), легкая или умеренная эритема (покраснение) у 50–60% людей и аллергические реакции из-за кожной сенсибилизации . ^{[10] [12]} До 5% людей, использующих резервуарные пластыри, могут прекратить терапию из-за кожных реакций. ^[12] Видимые остатки клея также часто остаются от пластырей с эстрадиолом после их удаления. ^[10] Трансдермальный гель с эстрадиолом может служить альтернативой трансдермальным пластырям с эстрадиолом для людей, у которых возникают непереносимые кожные реакции на них. ^[224] Пластыри с эстрадиолом не следует наносить на грудь, так как это может привести к высоким местным уровням эстрадиола в груди и, следовательно, к повышенной вероятности болезненности груди . ^[225]

Эстрадиол доступен в виде трансдермального геля в форме гелевых дозаторов и гелевых пакетов. Основные продукты с дозатором эстрадиола включают EstroGel и Elestrin, в то время как основные продукты с эстрадиоловым гелем в пакетах включают DiviGel и Sandrena. Гели эстрадиола вводятся ежедневно. ^{[186] [15] [10] [212]} Когда эстрадиол вводится в виде водно-спиртового геля, он высыхает в течение 2–5 минут после нанесения на кожу. ^[194] Однократное применение трансдермального геля эстрадиола приводит к устойчивому повышению уровня эстрадиола в течение как минимум 24 часов. ^{[17] [194]} Кажущийся период полувыведения эстрадиола с трансдермальным гелем эстрадиола составляет 36 часов. ^[194]

Было обнаружено, что однократное ежедневное применение 1,25 г местного геля , содержащего 0,75 мг эстрадиола (торговая марка EstroGel), в течение 2 недель приводит к средним пиковым уровням эстрадиола и эстрона 46,4 пг/мл и 64,2 пг/мл соответственно. ^[194] Усредненные по времени уровни циркулирующего эстрадиола и эстрона при использовании этой формулы в течение 24-часового интервала дозирования составили 28,3 пг/мл и 48,6 пг/мл соответственно. ^[194] Уровни эстрадиола и эстрона стабильны и относительно мало изменяются в течение 24 часов после нанесения, что указывает на длительную продолжительность действия этого пути. ^[194] Стабильные уровни эстрадиола достигаются через 3 дня применения. ^[194] Было обнаружено, что более высокая дозировка геля эстрадиола, содержащего 1,5 мг эстрадиола на ежедневное применение, обеспечивает средние уровни эстрадиола от 40 до 100 пг/мл и эстрона 90 пг/мл, в то время как 3 мг в день, как было обнаружено, приводят к соответствующим средним уровням эстрадиола и эстрона от 60 до 140 пг/мл и от 45 до 155 пг/мл. ^[15] Сообщалось, что местный гель эстрадиола в дозировке 3 мг/день равносилен 2 мг перорального эстрадиола с точки зрения терапевтического эффекта и подавления ФСГ, а также обеспечивает схожие уровни эстрадиола. ^[129] Трансдермальный гель эстрадиола обеспечивает соотношение эстрадиола к эстрону около 1:1. ^{[10] [12]}

Трансдермальный гель эстрадиола может использоваться в качестве формы высокодозированного эстрогена у трансгендерных женщин. ^[224] Однако необходимые дозы требуют нанесения на большую поверхность кожи, которая составляет объединенную площадь обеих ног для надлежащего всасывания. ^[224] В результате высокодозированный трансдермальный гель эстрадиола не является основным выбором эстрогенной терапии для большинства трансгендерных лиц. ^[224] Подобно трансдермальным пластырям эстрадиола, высокодозированный трансдермальный гель эстрадиола также изучался при лечении рака предстательной железы. ^{[235] [236] [237] [238] [239] [240] [241]} В этих исследованиях уровни эстрадиола с гелем или мазью эстрадиола составляли 84 пг/мл при 3 мг/день, 185 пг/мл при 6 мг/день, 107 пг/мл при 10 мг/день и 473 пг/мл при 20 мг/день. ^{[236] [237] [238] [239] [240] [241]} У женщин высокие дозы геля эстрадиола, включая 3 мг/день, 4 мг/день и 8 мг/день, как сообщается, вызывали уровни эстрадиола 99 пг/мл, 117 пг/мл и 204 пг/мл соответственно. ^{[242] [70]}

Исследования показали, что местное нанесение эстрадиола на грудь увеличивает локальные уровни эстрадиола в тканях груди. ^{[243] [244] [245] [246]}

Общая доза пролиферации эндометрия трансдермального геля эстрадиола у женщин, как сообщается, составляет 150 мг за цикл или 14 дней. ^{[247] [75] : 310} Однако также было обнаружено, что 6 мг/день геля эстрадиола эффективны для пролиферации эндометрия у женщин. ^[248]

Эстрадиол доступен в форме трансдермальных эмульсий (например, Эстрасорб) и спреев (например, Лензетто, Эвамист). ^[187] Эмульсии и спреи эстрадиола вводятся ежедневно. ^{[186] [15] [10] [212]} Фармакокинетика этих препаратов была изучена. ^{[251] [252] [253]}

Трансдермальные эстрадиоловые пластыри описываются как доставляющие фиксированное количество эстрадиола, например, 50 мкг/день или 100 мкг/день. ^[10] Однако существует большая межиндивидуальная и внутрииндивидуальная изменчивость фармакокинетических параметров трансдермального эстрадиола, а колебания уровней циркулирующего эстрадиола при использовании эстрадиоловых пластырей почти такие же большие, как и при использовании перорального эстрадиола. ^{[10] [96] [12] [17]} Таким образом, фактическая скорость доставки эстрадиола и средние уровни эстрадиола, достигаемые при использовании трансдермальных эстрадиоловых пластырей, могут отличаться от описанных и от средних уровней, наблюдаемых в клинических исследованиях соответственно. ^[10]

Уровни эстрадиола в широком диапазоне измеряются у женщин с использованием одного и того же пластыря или геля с эстрадиолом и дозировки, с разницей в уровнях до 10 раз. ^{[10] [96] [17]} В исследовании геля и пластырей с эстрадиолом максимальная разница в пиковых уровнях между отдельными лицами составила 11 раз для геля и 7 раз для пластыря, а максимальная разница в уровнях площади под кривой (общее воздействие) составила 6 раз для геля и 8 раз для пластыря. ^[96] Также сообщалось, что межиндивидуальная изменчивость биодоступности с резервуарными пластырями Estraderm составляет от 25 до 225%. ^[17] У 30% женщин, получавших лечение пластырем с эстрадиолом 50 мкг/день, уровни эстрадиола были низкими. ^[10] Существуют также значительные краткосрочные внутрииндивидуальные различия в уровнях эстрадиола с эстрадиоловыми пластырями; уровни эстрадиола могут значительно колебаться от часа к часу. ^{[10] [188]} Кроме того, уровни эстрадиола с эстрадиоловыми пластырями выше вечером, чем утром, что может быть связано с циркадными изменениями в кожном кровотоке, которые могут влиять на абсорбцию. ^[10] Что касается уровней эстрадиола под кривой, то было обнаружено, что межиндивидуальная изменчивость трансдермального эстрадиола составляет от 20 до 44% при использовании различных трансдермальных формул, а внутрииндивидуальная изменчивость с трансдермальным эстрадиолом составляет 20%. ^[12]

Факторы, которые могут способствовать меж- и внутрииндивидуальной изменчивости при использовании трансдермального эстрадиола, включают расположение и толщину кожи; плотность волосяных фолликулов ; испарение растворителя ( спирта ) ; обезвоживание кожи , температуру и влажность окружающей среды ; и размер резервуара. ^[17]

Вагинальный эстрадиол доступен в форме таблеток , кремов , вставок или суппозиториев и колец . ^{[186] [10] [185]} Вагинальные таблетки, кремы и вставки с эстрадиолом обычно вводятся один раз в день или два раза в неделю, тогда как вагинальные кольца с эстрадиолом обладают пролонгированным действием и заменяются один раз в 90 дней. ^{[186] [10]} Вагинальный эстрадиол можно использовать как в качестве системной формы терапии эстрадиолом, так и в очень низких дозах для избирательного достижения локального вагинального эффекта без системных эффектов, например, при лечении симптомов менопаузы, таких как атрофия и сухость влагалища. ^{[10] [254]}

Вагинальный эстрадиол быстро и почти полностью всасывается . ^[72] Всасывание вагинального эстрадиола немного выше у женщин с вагинальной атрофией . ^[72] Вагинальный эстрадиол имеет высокую биодоступность и значительно более высокую активность по сравнению с пероральным эстрадиолом, примерно в 10-20 раз превышая сравнительную активность перорального эстрадиола. ^[10] Более высокая активность вагинального эстрадиола по сравнению с пероральным эстрадиолом обусловлена ​​отсутствием первого прохождения, связанного с пероральным эстрадиолом, и низким локальным метаболизмом эстрадиола во влагалище. ^[10] Из-за высоких достигнутых уровней эстрадиола ЛГ и ФСГ сильнее подавляются вагинальным эстрадиолом, чем другими путями. ^[72]

Было обнаружено, что ежедневная доза 0,5 мг микронизированного вагинального эстрадиола приводит к уровням эстрадиола и эстрона 250 пг/мл и 130 пг/мл соответственно. ^[15] Вагинальный эстрадиол имеет гораздо более высокое соотношение эстрадиола к эстрону по сравнению с оральным эстрадиолом. ^[10] Среднее соотношение эстрадиола к эстрону с вагинальным эстрадиолом составляет 5:1 по сравнению с 1:5 в случае орального эстрадиола, что составляет 10-кратную разницу. ^[10]

Поскольку вагинальный эстрадиол не подвергается первому прохождению и обходит кишечник и печень, он не влияет на синтез белка печени при заместительных дозировках в период менопаузы, подобно трансдермальному эстрадиолу. ^[255] С другой стороны, эффект первого прохождения в матке может возникнуть при вагинальном введении эстрадиола, и это может иметь последствия для безопасности матки. ^[256]

Эстрадиол был оценен для использования путем ректального введения в ряде исследований. ^{[242] [70] [261] [262] [263]} Использование эстрадиола этим путем включало лечение симптомов менопаузы у женщин в постменопаузе. ^{[242] [70] [261] [262]} Ректальное введение эстрадиола описывается как качественно и количественно аналогичное вагинальному введению эстрадиола. ^{[261] [262] [264]} Использование эстрадиола ректальным путем в значительной степени обходит печень и, следовательно, метаболизм первого прохождения , который происходит при пероральном эстрадиоле, аналогично другим парентеральным путям введения эстрадиола, таким как вагинальное и трансдермальное введение. [ ^{242] [265]} Раздражение кишечника обычно не возникает при ректальном введении эстрадиола. ^[261] Использование эстрадиола ректальным путем не всеми людьми принимается хорошо, ^[261] и из-за его неудобства было сказано, что ректальное введение эстрадиола не получило практического клинического значения. ^[265]

Лауритцен (1986) сообщил, что через 3 часа после однократной ректальной дозы 1 мг микронизированного эстрадиола уровень эстрадиола увеличился на 620 пг/мл, а уровень эстрона увеличился на 120 пг/мл. ^{[261] [72]} Впоследствии Лауритцен (1987, 1990) сообщил, что 0,5 мг/день и 1 мг/день ректального эстрадиола привели к соответствующим уровням эстрадиола 363 пг/мл и 515 пг/мл через 6 часов после последней дозы. ^{[242] [70]} Эти уровни эстрадиола довольно похожи на те, которые достигаются при вагинальном эстрадиоле. ^{[261] [70] [72]} Соотношение эстрадиола к эстрону ректального эстрадиола составляет около 5:1, что также совпадает с соотношением вагинального эстрадиола. ^{[242] [261] [72]} Всасывание ректального эстрадиола происходит быстро, в течение 30–60 минут, максимальный уровень эстрадиола достигается через 3 часа после приема дозы, а уровень циркулирующего эстрадиола, как сообщается, сохраняется в течение 4–10 часов. ^{[261] [262] [72]} Говорят, что продолжительность действия ректального эстрадиола требует повторного введения 1–2 раза в день. ^{[261] [262]}

Также изучалось ректальное введение эстриола , который имеет схожие свойства с эстрадиолом. ^[266] Введение ректального суппозитория, содержащего 100 мг эстриола, привело к повышению уровня эстриола у беременных женщин на сроке беременности примерно на 53%. ^[266] Уровень эстриола на сроке беременности обычно составляет от 5000 до 20000 пг/мл, что позволяет предположить, что уровень эстриола мог повыситься после введения суппозитория примерно на 5000–10000 пг/мл (точные уровни не были предоставлены). ^{[267] [268] [269]}

Внутримышечные инъекции — это инъекции в мышцу , например, в ягодичную или дельтовидную мышцу . Эстрадиол и эфиры эстрадиола можно вводить в различных формах путем внутримышечной инъекции. ^{[270] [10] [271]} Водные растворы эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечной инъекции имеют быстрое начало и продолжительность действия , аналогичные внутривенной инъекции , но немного более замедленные . ^{[ необходима цитата ]} Однако внутримышечные инъекции масляных растворов , кристаллических водных суспензий и эмульсий эстрадиола и эфиров эстрадиола, а также растворов и суспензий полимеров эстрадиола и микросфер эстрадиола действуют как длительные инъекции депо . ^{[ необходима цитата ]}

Эфиры эстрадиола, включая, помимо прочего, эстрадиола бензоат , эстрадиола валерат , эстрадиола ципионат , эстрадиола энантат и эстрадиола ундецилат , являются неактивными пролекарствами эстрадиола, которые в организме превращаются в эстрадиол. ^{[10] [272]} Вышеупомянутые эфиры эстрадиола являются эфирами жирных кислот и более липофильны (жирорастворимы), чем эстрадиол. ^{[ необходима цитата ]} Более липофильные соединения всасываются медленнее из места инъекции при введении путем внутримышечной инъекции депо (в виде масляных растворов, водных суспензий и эмульсий), и, следовательно, более липофильные эфиры эстрадиола имеют более длительную продолжительность действия, чем свободный эстрадиол или менее липофильные эфиры эстрадиола через этот путь. ^{[ необходима цитата ]} Полиэстрадиолфосфат представляет собой полимер гидрофильного ( водорастворимого) эфира эстрадиола эстрадиолфосфата , который циркулирует в крови, но очень медленно метаболизируется в эстрадиол. ^{[ необходима цитата ]}

Биодоступность эстрадиола и эфиров эстрадиола , вводимых внутримышечной инъекцией, считается практически полной. ^[4] Для сравнения, биодоступность перорального эстрадиола составляет около 5%. ^[10] Уровни эстрадиола, которые получаются при типичных клинических дозах эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечной инъекции, как правило, выше по сравнению с типичными уровнями эстрадиола, которые возникают при других клинически используемых путях и формах эстрадиола. ^{[10] [16] [273] [274] [13]}

Водные растворы — это растворы соединения с водой . ^{[ требуется цитата ]} В отличие от других составов, таких как масляные растворы , водные суспензии и эмульсии , водные растворы эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечной инъекции не являются инъекциями депо . ^{[ требуется цитата ]} Вместо этого они быстро всасываются и выводятся, аналогично внутривенным инъекциям эстрадиола и эфиров эстрадиола. ^{[ требуется цитата ]} Продолжительность действия водных растворов эстрадиола и эфиров эстрадиола при внутримышечной инъекции измеряется в часах. ^{[ требуется цитата ]}

Масляные растворы представляют собой растворы соединений с маслом , например, кунжутным маслом или касторовым маслом . ^{[ требуется ссылка ]} Когда свободные стероиды, такие как эстрадиол, вводятся в масляном растворе путем внутримышечной инъекции, они быстро всасываются, и продолжительность действия относительно коротка. ^{[270] [275]} Однократная доза эстрадиола в масляном растворе от 1 до 2 мг при внутримышечной инъекции имеет продолжительность действия около 1 или 2 дней. ^{[265] [276] [277]} Небольшое продление действия достигается при использовании больших доз. ^{[270] [278] [279]} Тем не менее, продолжительность действия эстрадиола в масляном растворе при внутримышечной инъекции значительно больше, чем при внутривенной инъекции эстрадиола или эстрадиола валерата , которые показывают продолжительность всего несколько часов. ^{[10] [12] [4] [60] [280] [281]}

Напротив, внутримышечные инъекции эфиров эстрадиола в масляном растворе имеют продолжительность от нескольких дней до нескольких месяцев, в зависимости от введенного эфира. ^[265] После однократной внутримышечной инъекции 4 или 5 мг в масляном растворе пиковые уровни эстрадиола составляют около 950 пг/мл с эстрадиола бензоатом через 2 дня, 400–650 пг/мл с эстрадиола валератом через 2 дня и 250–350 пг/мл с эстрадиола ципионатом через 4 дня. ^{[274] [16] [273]} Продолжительность действия при дозе 5 мг составляет 4 или 5 дней с эстрадиола бензоатом, 7 или 8 дней с эстрадиола валератом и 11–14 дней с эстрадиола ципионатом. ^{[274] [16] [273]} Различия в уровнях эстрадиола и разная продолжительность действия эстрадиола обусловлены разной скоростью их высвобождения из маслянистого депо в месте инъекции. ^[274] Чем длиннее и, следовательно, более липофилен эфир жирной кислоты , тем медленнее высвобождение из депо, тем ниже пиковые уровни эстрадиола и тем больше продолжительность действия. ^{[274] [10] [265]}

Продолжительность действия эфиров эстрадиола в масляном растворе при внутримышечной инъекции зависит от дозы. ^[282] Сообщается, что при использовании эстрадиола валерата доза 5 мг действует в течение 7–8 дней, ^[274] 10 мг — в течение 10–14 дней, ^{[265] [282]} 40 мг — в течение 2–3 недель, а 100 мг — в течение 3–4 недель. ^[282] Высокие дозы эстрадиола валерата, такие как 40 мг в неделю, могут достигать уровня эстрадиола, необходимого для наступления беременности . ^[283] Исследование ложной беременности с внутримышечными инъекциями 40 мг/неделя эстрадиола валерата и 250 мг/неделя гидроксипрогестерона капроата показало, что уровень эстрадиола составляет около 2500–3000 пг/мл. ^[283]

Водные суспензии представляют собой суспензии кристаллических частиц соединения в воде . ^{[ необходима ссылка ]} Эстрадиол в микрокристаллической водной суспензии для использования путем внутримышечной инъекции ранее продавался в 1950-х годах под такими торговыми марками, как Aquadiol, Diogyn, Progynon Aqueous Suspension и Progynon Micropellets. [ ^{284] [285] [286] [287] [288] [289] [290] [291]} Он использовался в дозе от 0,5 до 1,5 мг 2 или 3 раза в неделю. ^[290] Ньюман (1950) обнаружил, что доза от 0,5 до 2 мг один раз в неделю была удовлетворительной. ^[292] Таким образом, препарат предположительно имел продолжительность действия в диапазоне от 2 до 7 дней. ^{[290] [292]}

Микрокристаллические водные суспензии эфиров эстрадиола, например, эстрадиолбензоата (торговые марки Agofollin Depot отдельно и Follivirin в сочетании с изобутиратом тестостерона ), ^{[293] [294]} как было обнаружено, имеют более длительную продолжительность действия , чем масляные растворы тех же эфиров при введении путем внутримышечной инъекции. ^{[295] [296] [271] [297] [298] [49] [299] : 310} В то время как продолжительность однократной внутримышечной инъекции аморфного эстрадиолбензоата в масляном растворе составляет 6 дней, продолжительность однократной внутримышечной инъекции микрокристаллического эстрадиолбензоата в водной суспензии составляет от 16 до 21 дня. ^{[75] [296] [300] [301]}

Продолжительность кристаллических водных суспензий сильно зависит от размера кристаллов . ^{[302] [303] [298] [304] [305]} Стероиды и эфиры стероидных жирных кислот липофильны и имеют очень низкую растворимость в воде . ^[306] Когда они суспендированы в форме кристаллов в воде, эти кристаллы растворяются медленно, высвобождая стероид со своих поверхностей в процессе. ^{[306] [307]} Чем больше размер частиц кристаллов, тем медленнее скорость растворения. ^[306] Когда кристаллическая водная суспензия стероида вводится посредством внутримышечной инъекции, кристаллическое депо, суспендированное в жидкости, образуется локально внутри мышцы . ^{[306] [307]} Эти кристаллы медленно растворяются, и стероид постепенно всасывается в организм, что приводит к длительной продолжительности действия таких препаратов. ^{[306] [307]} Размеры частиц 10 мкм или меньше не имеют очевидного эффекта депо. ^[308]

Для водных суспензий стероидов требуется игла большего размера , чтобы позволить кристаллам стероидов проходить через просвет иглы. ^{[309] [310]} Водные суспензии представляют риск реакций в месте инъекции, таких как местное раздражение , отек и покраснение , часто с сильной болью. ^{[303] [310]} Реакции ухудшаются при больших размерах кристаллов. ^{[303] [311]} Было обнаружено, что размеры частиц более 300 мкм в случае эстрадиолбензоата слишком болезненны для использования. ^[311] Местные реакции в месте инъекции, которые не возникают при использовании масляных растворов, ограничили клиническое использование водных суспензий эстрадиола и его эфиров, а также других стероидов. ^{[312] [313] [314]}

Эмульсии представляют собой смеси несмешивающихся жидкостей . Эмульсии эстрадиола бензоата типа «вода в масле» были оценены как препараты длительного действия для использования путем внутримышечной инъекции в 1940-х и 1950-х годах. ^[298] [ ^271] Ранее на рынке были представлены препараты только эстрадиола бензоата под торговой маркой Menformon-Emulsion и с прогестероном под торговой маркой Di-Pro-Emulsion. ^{[315] [316]} Говорят, что доза 10 мг эстрадиола бензоата в эмульсии для внутримышечной инъекции имеет продолжительность действия около 2–3 недель. ^[315] Это аналогично продолжительности действия водной суспензии 10 мг эстрадиола бензоата или масляного раствора 10 мг эстрадиола валерата. ^[315] Эмульсии стероидов для внутримышечной инъекции имеют схожие свойства (например, продолжительность действия) по сравнению с водными суспензиями. ^{[298] [271]} Болезненные реакции в месте инъекции были зарегистрированы при использовании эмульсий, аналогичных суспензиям. ^[317]

Полимеры — это большие молекулы повторяющихся субъединиц . Полиэстрадиолфосфат (торговая марка Эстрадурин) — водорастворимый эфир эстрадиола в форме полимера и очень медленно гидролизуемого пролекарства эстрадиола. ^{[318] [319]} Он выпускается в виде водного раствора и вводится путем внутримышечной инъекции. ^{[318] [319]} Препарат имеет исключительно длительную продолжительность действия с периодом полувыведения около 70 дней или 10 недель после однократной инъекции. ^[320] Уровни эстрадиола во время терапии полиэстрадиолфосфатом очень постоянны и однородны. ^[320] Уровни эстрадиола после 6 месяцев лечения полиэстрадиолфосфатом составляли около 350, 450 и 650 пг/мл при дозах 160, 240 и 320 мг один раз в месяц соответственно. ^[13] Полиэстрадиолфосфат в основном снят с производства и остается доступным только в нескольких странах. ^{[319] [321]}

Микросферы представляют собой микроскопические сферические частицы, которые можно использовать для инкапсуляции соединений. ^{[ необходима цитата ]} Эстрадиол выпускается в форме водной суспензии 1,0 мг эстрадиола в микросферах для использования путем внутримышечной инъекции один раз в месяц под торговой маркой Juvenum E в Мексике . ^{[322] [323]} Он достигает уровня циркулирующего эстрадиола от 163 пг/мл до 219 пг/мл в течение первых 3–12 часов после инъекции, который снижается до 42–66 пг/мл в течение первых 4 дней после инъекции и до 20–35 пг/мл через 8 дней, при этом уровни остаются в этом диапазоне в течение более 30 дней. ^[322] Эти уровни эстрадиола аналогичны нормальным уровням, которые наблюдаются во время ранней фолликулярной фазы менструального цикла у женщин в пременопаузе (от 24 до 75 пг/мл). ^[322] Выведение препарата происходит в три фазы: быстрая фаза в первые 2 дня, вторая фаза в течение 2–12 дней с биологическим периодом полувыведения от 7 до 10 дней и третья фаза, в которой уровни эстрадиола остаются повышенными выше исходного уровня в течение до 30 дней. ^[322]

Эфиры эстрадиола, такие как эстрадиола валерат и эстрадиола ципионат, можно вводить подкожно, а не внутримышечно. ^[332] Было обнаружено, что подкожная и внутримышечная инъекция эстрадиола ципионата в водной суспензии приводит к практически идентичным уровням эстрадиола и другим фармакокинетическим параметрам (например, продолжительности). ^[8] Исследования показали, что подкожная инъекция близкородственных стероидных эфиров в масле, таких как андрогенные эфиры тестостерона ципионат , тестостерона энантат и нандролона деканоат , эффективна и имеет схожую фармакокинетику с внутримышечной инъекцией. ^{[333] [215] [334] [335] [336] [337] [338] [339]} Кроме того, исследования показали, что многие внутримышечные инъекции на самом деле являются подкожными инъекциями, поскольку люди часто на самом деле не проникают достаточно глубоко, чтобы сделать инъекцию в мышцу, пытаясь выполнить внутримышечную инъекцию, а вместо этого вводят в подкожный жировой слой над мышцей. ^{[340] [341]} Это особенно распространено при инъекциях в ягодицы и у людей с избыточным весом и ожирением из-за более толстого слоя жира над мышцей. ^{[340] [341]} Подкожные инъекции эфиров эстрадиола могут быть проще и менее болезненными для выполнения, чем внутримышечные инъекции, и, следовательно, могут привести к улучшению соблюдения и удовлетворенности терапией. ^[8]

Эстрадиол может вводиться в очень длительной форме посредством подкожной имплантации чистого кристаллического эстрадиола, спрессованного в небольшую твердую цилиндрическую гранулу. ^{[10] [343]} Эти гранулы медленно и полностью растворяются и заменяются один раз в 6–12 месяцев, достигая высоких и очень постоянных уровней циркулирующего эстрадиола. ^{[10] [344] [345]} Они вводятся хирургическим путем с помощью троакара обученным врачом в медицинском кабинете или клинике и могут быть помещены в такие места, как нижняя часть живота , поясница , ягодицы или бедра . ^{[10] [344] [343]} Подкожные гранулы, содержащие 20 мг эстрадиола (торговая марка Meno-Implant) или 25, 50 или 100 мг эстрадиола (торговая марка Estradiol Implants; снято с производства) для замены обычно один раз в 6 месяцев (диапазон от 4 до 8 месяцев), доступны или были доступны в качестве одобренных фармацевтических препаратов. ^[345] Использовалось до 800 мг эстрадиола на имплантацию. ^[346] Фармацевтические имплантаты гранул эстрадиола использовались почти исключительно в Соединенном Королевстве , но также были доступны в Австралии и Нидерландах . ^{[347] [348]} Однако гранулы эстрадиола были сняты с производства как в Соединенном Королевстве, так и в Австралии. ^{[349] [350]} Имплантат эстрадиола не был одобрен FDA в качестве фармацевтического препарата в Соединенных Штатах, но имплантаты гормональных гранул, включая гранулы эстрадиола, доступны в этой стране в качестве индивидуально составленных продуктов. ^{[351] [352] [353]}

Имплантаты гранул эстрадиола имеют преимущество в том, что некоторым женщинам, по-видимому, требуются более высокие уровни эстрадиола для адекватного облегчения симптомов менопаузы, и подкожные гранулы эстрадиола легко способны достичь таких уровней. ^{[345] [10]} Напротив, это не обязательно относится к пероральному или трансдермальному эстрадиолу. ^{[345] [10]} Еще одним важным преимуществом имплантатов гранул эстрадиола является удобство и гарантированное соблюдение режима лечения. ^[345] Они также не имеют проблем, связанных с метаболизмом первого прохода и синтезом белка в печени перорального эстрадиола. ^{[345] [10]} Основным недостатком имплантатов гранул эстрадиола является то, что их нельзя легко удалить, если это необходимо. ^[345] Также существуют опасения по поводу накопления уровней эстрадиола при длительной повторной имплантации гранул. ^{[345] [10]} Уровни эстрадиола могут оставаться выше исходного уровня в течение года или, в некоторых случаях, от 3 до 4 лет после последней установки гранул. ^[345] В это время следует продолжать терапию прогестагенами , чтобы избежать риска изменений эндометрия . ^{[345] [344]} Во время терапии с использованием имплантатов эстрадиоловых гранул рекомендуется регулярный мониторинг уровня эстрадиола и корректировка дозировки. ^[345]

Тахифилаксия облегчения вазомоторных симптомов или приливы, возвращающиеся даже при нормальных или супрафизиологических уровнях эстрадиола, могут возникать в небольшой подгруппе случаев с имплантатами эстрадиоловых гранул. ^{[345] [10] [347] [354] [344]} Причина этого неизвестна, но была выдвинута гипотеза, что это парадоксальный эффект высоких достигнутых уровней эстрадиола и/или результат десенсибилизации рецепторов, вызванной долгосрочным постепенным снижением уровней эстрадиола. ^{[345] [10]} Было сказано, что такие симптомы возникают, как только уровни эстрадиола начинают снижаться, хотя есть также сообщения о том, что такие симптомы возникают через 3–16 недель (от 1 до 4 месяцев) после введения гранул, когда уровни эстрадиола должны быть по-прежнему постоянными. ^{[345] [10]} Приливы, в частности, были зарегистрированы у беременных женщин, у которых очень высокие и постоянно растущие уровни эстрадиола. ^[355] Когда приливы повторяются при приеме гранул эстрадиола, женщины, проходящие лечение, часто жалуются, что их гранулы «закончились». ^[345] Такие симптомы можно временно устранить с помощью дополнительного перорального или трансдермального эстрадиола. ^[345]

После введения гранулы эстрадиола уровень эстрадиола быстро увеличивается, остается постоянным в течение примерно 4 месяцев, а затем постепенно снижается. ^[345] Было обнаружено, что подкожная гранула эстрадиола 25 мг приводит к среднему уровню эстрадиола 90 пг/мл в течение 6 месяцев, в то время как две гранулы по 25 мг (всего 50 мг) приводят к уровню эстрадиола 180 пг/мл через 24 часа и уровням от 100 до 120 пг/мл в течение 6 месяцев. ^[10] Гранулы с более высокой дозой приводят к уровню эстрадиола для 50 мг 100 пг/мл, для 75 мг 140 пг/мл и для 100 мг 150 пг/мл. ^[10] Уровни эстрадиола, как правило, на 50% выше, чем у эстрона, при соотношении эстрадиола к эстрону 1,5:1. ^[10] Очень высокие уровни эстрадиола от 400 до 1000 пг/мл наблюдались у небольшой подгруппы женщин, получавших лечение гранулами эстрадиола, и особенно у тех, у кого наблюдались симптомы тахифилаксии. ^{[345] [10]}

Имплантаты гранул эстрадиола изучались при лечении рака предстательной железы у мужчин. ^{[356] [357] [358] [359] [360]}

Внутриматочный эстрадиол изучался при лечении гипоплазии матки у женщин. ^{[361] [362] [297]}

Было изучено введение эстрадиола путем внутривенной инъекции . ^{[60] [280] [363] [364] [9]} Он достигает чрезвычайно высоких пиковых уровней эстрадиола, но имеет очень короткую продолжительность действия. ^{[60] [280] [9]} Кунц и др. (1993) сообщили, что однократная внутривенная инъекция 0,3 мг эстрадиола привела к пиковой концентрации эстрадиола 8321 пг/мл через 5 минут после инъекции. ^[60] Уровни эстрадиола снизились до 1628 пг/мл через 30 минут, до 778 пг/мл через 1 час и до 23 пг/мл через 6 часов. ^[60] Лейендекер и др. (1975) сообщили, что однократная внутривенная инъекция 20 мг эстрадиола привела к уровню эстрадиола 2950 пг/мл через 12 часов после инъекции (более ранние временные точки не измерялись). ^[280] После этого уровень эстрадиола снизился примерно до 400 пг/мл через 24 часа после инъекции и достиг почти базового уровня 45 пг/мл через 48 часов. ^[280] Соотношение эстрадиола и эстрона изначально очень высокое (например, около 10:1 на пике), но становится меньше по мере снижения уровня эстрадиола. ^{[60] [280]} Период полураспада внутривенного эстрадиола составляет около 6 минут, а конечный период полураспада внутривенного эстрадиола составляет около 0,5–2 часов. ^{[10] [12] [4] [9]} Пиковые уровни эстрадиола намного выше, а продолжительность действия намного короче, когда эстрадиол вводится внутривенно, чем когда эфиры эстрадиола вводятся внутримышечно или подкожно. ^{[280] [10]}

Также изучалось введение эстрадиола валерата путем внутривенной инъекции. ^{[4] [365]} Было обнаружено, что он очень быстро расщепляется в крови на эстрадиол. ^{[4] [365]} Метаболизм эстрадиола валерата не отличается при внутривенной и внутримышечной инъекции. ^[365]

Хотя сам эстрадиол не использовался клинически путем внутривенной инъекции, некоторые препараты эстрогенов, такие как конъюгированные эстрогены и эстрамустин фосфат, доступны в формулах, предназначенных для внутривенной инъекции. ^[366] Оба эти лекарства действуют частично как пролекарства эстрадиола. ^{[367] [368] [369]} Внутривенная формула конъюгированных эстрогенов доступна в дозе 25 мг на инъекцию и используется для лечения аномального маточного кровотечения из-за ее способности быстро и временно усиливать коагуляцию . ^[366] Он также использовался не по назначению для лечения сильного кровотечения после гистероскопической метропластики и в качестве экстренного контрацептива . ^{[366] [370] [368]} Формула вводится в виде однократной инъекции, но ее можно повторить через 6-12 часов, если это необходимо. ^{[366] [370] [368]} Внутривенный эстрамустин фосфат имеет относительно большую продолжительность действия и, как и пероральный эстрамустин фосфат, используется при лечении рака предстательной железы. ^{[369] [371]} Эстрамустин фосфат изначально был представлен как внутривенная формула и только позже был представлен как пероральное лекарство. ^[371] После появления более удобной пероральной формулы внутривенный эстрамустин фосфат был в значительной степени отменен. ^[371]

Было изучено введение больших доз эстрогенов внутривенно. ^{[372] [373] [374]}

Эстрадиол хорошо усваивается независимо от пути введения. ^[10] Однако биодоступность эстрадиола существенно различается при разных путях введения. ^{[10] [4]} Пероральный эстрадиол имеет среднюю биодоступность около 5%, требуя относительно высоких доз эстрадиола для эффекта. ^[10] Эстрадиол, вводимый в форме эфира путем внутримышечной или подкожной инъекции, имеет полную биодоступность. ^{[4] [332] [8]}

Эстрадиол быстро распределяется по всему организму, с фазой распределения около 6 минут после внутривенной инъекции . ^[12] Эстрадиол поглощается клетками посредством пассивной диффузии из-за его липофильности . ^[375] Из-за связывания с ЭР эстрадиол преимущественно концентрируется в тканях с самым высоким содержанием ЭР. ^[12] У животных эти ткани включают матку , влагалище , молочные железы , гипофиз , гипоталамус , другие области мозга , жировую ткань , печень и надпочечники , среди прочих тканей. ^{[12] [376]} В отличие от эстрадиола, из-за его низкого сродства к ЭР эстрон не накапливается в тканях-мишенях. ^[10] Было обнаружено, что эстрадиол пересекает гематоэнцефалический барьер у макак-резусов . ^[12] Было установлено, что объем распределения эстрадиола составляет от 0,85 до 1,17 л/кг. [ 12 ^] Однако в другом исследовании его объем распределения составил всего 0,082 ± 0,015 л/кг (4,8 л у женщин со средним весом 58,4 кг). ^[9]

С точки зрения связывания с белками плазмы эстрадиол слабо связан с альбумином и прочно с SHBG, при этом приблизительно 97–98% эстрадиола связано с белками плазмы . ^[2] В кровотоке приблизительно 38% эстрадиола связано с SHBG и 60% связано с альбумином, при этом 2–3% находятся в свободном или несвязанном состоянии. ^[3] Однако при пероральном приеме эстрадиола наблюдается увеличение продукции SHBG в печени и, следовательно, уровней SHBG (например, +50%), и это приводит к относительно уменьшенной фракции свободного эстрадиола. ^{[1] [17]} Поскольку биологически активен только свободный эстрадиол, который не связан с белками плазмы или SHBG, это может в некоторой степени снизить эффективность перорального эстрадиола. ^{[12] [17]} Однако исследование показало, что свободная фракция эстрадиола была схожа с дозами перорального и местного эстрадиола, которые привели к эквивалентным общим уровням эстрадиола. ^[129]

в т е Метаболические пути эстрадиола у человека Эстрадиол Эстрон сульфат Глюкуронид эстрона 2-гидроксиэстрон Эстрон 4-гидроксиэстрон 2-метоксиэстрон 16α-Гидроксиэстрон 4-метоксиэстрон 17-Эпиэстриол Эстриол 16-Эпиэстриол 17β-HSD стандартное восточное время СТС УГТ1А3 УГТ1А9 CYP450 CYP450 КОМТ CYP450 КОМТ неопознанный 17β-HSD неопознанный Описание: Метаболические пути , участвующие в метаболизме эстрадиола и других природных эстрогенов (например, эстрона , эстриола ) у людей. В дополнение к метаболическим превращениям, показанным на схеме, конъюгация (например, сульфатирование и глюкуронирование ) происходит в случае эстрадиола и метаболитов эстрадиола, которые имеют одну или несколько доступных гидроксильных (–ОН) групп . Источники: см. страницу шаблона.

Существует несколько основных путей метаболизма эстрадиола , которые происходят как в печени , так и в других тканях : ^{[12] [10] [1]}

• Дегидрогенизация 17β-гидроксистероиддегидрогеназой ( 17β-HSD) в эстрон
• Конъюгация эстрогенсульфотрансферазами и УДФ-глюкуронилтрансферазами в конъюгаты эстрогена C3 и/или C17β, такие как сульфат эстрона и глюкуронид эстрадиола
• Гидроксилирование ферментами цитохрома P450 , такими как CYP1A1 и CYP3A4, в катехолэстрогены, такие как 2-гидроксиэстрон и 2-гидроксиэстрадиол, а также в 16-гидроксилированные эстрогены, такие как 16α-гидроксиэстрон и эстриол (16α-гидроксиэстрадиол)

Печень почти полностью отвечает за метаболизм эстрадиола. ^[377]

Как дегидрогенизация эстрадиола 17β-HSD в эстрон, так и конъюгация в конъюгаты эстрогена являются обратимыми превращениями . ^{[12] [10]} Однако, что касается сульфатирования и десульфатирования , превращение эстрона в сульфат эстрона является преобладающим по сравнению с обратной реакцией. ^{[12] [110]}

Эстрадиол также может обратимо превращаться в долгоживущие липоидные формы эстрадиола, такие как эстрадиолпальмитат и эстрадиолстеарат, в качестве второстепенного пути метаболизма. ^[11]

Период полувыведения эстрадиола, вводимого внутривенно , составляет 2 часа у мужчин и 27–50 минут у женщин. ^{[4] [9] [378] [379]} Другие пути введения эстрадиола, такие как пероральное введение или внутримышечная инъекция, имеют гораздо более длительный период полувыведения и продолжительность действия из-за (1) образования большого циркулирующего резервуара устойчивых к метаболизму конъюгатов эстрогена, которые могут быть преобразованы обратно в эстрадиол и/или (2) образования медленно высвобождающихся депо . ^{[12] [10]}

Скорость метаболического клиренса эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона составляет 580 л/день/м ² , 1050 л/день/м ² и 80 л/день/м ² соответственно. ^[10]

Однократная доза перорального эстрадиола валерата выводится на 54% с мочой и на 6% с калом . ^[1] Значительное количество эстрадиола также выводится с желчью . ^[1] Мочевые метаболиты эстрадиола преимущественно присутствуют в форме конъюгатов эстрогена, включая глюкурониды и, в меньшей степени, сульфаты. ^[1] Основными метаболитами эстрадиола в моче являются эстрон глюкуронид (13–30%), 2-гидроксиэстрон (2,6–10,1%), неизмененный эстрадиол (5,2–7,5%), эстриол (2,0–5,9%) и 16α-гидроксиэстрон (1,0–2,9%). ^[1] После внутривенной инъекции меченого эстрадиола у женщин почти 90% выводится с мочой и калом в течение 4–5 дней . ^{[378] [379]} Энтерогепатическая рециркуляция вызывает задержку выведения эстрадиола. ^[378]

• Фармакодинамика эстрадиола
• Фармакодинамика прогестерона
• Фармакокинетика прогестерона
• Фармакокинетика тестостерона