Эстрадиол

Эстрадиол
Химическая структура эстрадиола.
Шаростержневая модель эстрадиола.
Имена
Произношение/ ˌ ɛ s t r ə ˈ d aɪ oʊ l / ES -trə- DY -ohl [1][2]
Название ИЮПАК
Эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол
Систематическое название ИЮПАК
(1 S ,3a S ,3b R ,9b S ,11a S )-11a-Метил-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-декагидро-1 H -циклопента[ a ]фенантрен-1,7-диол
Другие имена
Эстрадиол; E2; 17β-Эстрадиол; 17β-Эстрадиол
Идентификаторы
  • 50-28-2 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:16469 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL135 проверятьИ
ChemSpider
  • 5554 проверятьИ
DrugBank
  • DB00783 проверятьИ
Информационная карта ECHA100.000.022
Номер ЕС
  • 200-023-8
КЕГГ
  • Д00105 проверятьИ
CID PubChem
  • 5757
УНИИ
  • 4TI98Z838E проверятьИ
  • DTXSID0020573
  • InChI=1S/C18H24O2/c1-18-9-8-14-13-5-3-12(19)10-11(13)2-4-15(14)16(18)6-7-17( 18)20/ч3,5,10,14-17,19-20Н,2,4,6-9Н2,1Н3/т14-,15-,16+,17+,18+/м1/с1 проверятьИ
    Ключ: VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N проверятьИ
  • С[С@]12CC[C@@H]3c4ccc(cc4CC[C@H]3[C@@H]1CC[C@@H]2O)O
Характеристики
С18Н24О2​​​​​
Молярная масса272,38 г/моль
-186,6·10 −6 см 3 /моль
Фармакология
G03CA03 ( ВОЗ )
Данные лицензии
  • ЕС  EMA :  по ИНН
Перорально , сублингвально , интраназально , местно / трансдермально , вагинально , внутримышечно или подкожно (в виде эфира ), подкожный имплантат
Фармакокинетика :
Перорально: <5% [3]
~98%: [3] [4]
• Альбумин : 60%
• ГСПГ : 38%
• Свободный: 2%
Печень (через гидроксилирование , сульфатирование , глюкуронирование )
Перорально: 13–20 часов [3]
Сублингвально: 8–18 часов [5]
Местно (гель): 36,5 часов [6]
Моча : 54% [3]
Кал : 6% [3]
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
проверятьИ проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

Эстрадиол ( E2 ), также называемый эстрогеном , эстрадиолом , является эстрогеновым стероидным гормоном и основным женским половым гормоном . Он участвует в регуляции женских репродуктивных циклов, таких как эстральный и менструальный циклы . Эстрадиол отвечает за развитие женских вторичных половых признаков , таких как грудь , расширение бедер и женский тип распределения жира . Он также важен для развития и поддержания женских репродуктивных тканей, таких как молочные железы , матка и влагалище, в период полового созревания , взрослой жизни и беременности . [7] Он также оказывает важное влияние на многие другие ткани, включая кости , жир , кожу , печень и мозг .

Хотя уровень эстрадиола у мужчин намного ниже, чем у женщин, эстрадиол играет важную роль и у мужчин. Помимо людей и других млекопитающих , эстрадиол также обнаружен у большинства позвоночных и ракообразных , насекомых , рыб и других видов животных . [8] [9]

Эстрадиол вырабатывается в основном в фолликулах яичников , но также и в других тканях, включая яички , надпочечники , жир, печень , грудь и мозг. Эстрадиол вырабатывается в организме из холестерина через ряд реакций и промежуточных продуктов . [10] Основной путь включает образование андростендиона , который затем преобразуется ароматазой в эстрон и впоследствии преобразуется в эстрадиол. Альтернативно, андростендион может быть преобразован в тестостерон , который затем может быть преобразован в эстрадиол. После менопаузы у женщин выработка эстрогенов яичниками прекращается, и уровень эстрадиола снижается до очень низкого уровня.

Помимо своей роли естественного гормона, эстрадиол используется в качестве лекарственного средства , например, в менопаузальной гормональной терапии и феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин ; для получения информации об эстрадиоле как лекарственном средстве см. статью Эстрадиол (лекарство) .

Биологическая функция

Половое развитие

Развитие вторичных половых признаков у женщин обусловлено эстрогенами, а именно эстрадиолом. [11] [12] Эти изменения инициируются во время полового созревания , большинство из них усиливаются в репродуктивном возрасте и становятся менее выраженными с уменьшением поддержки эстрадиола после менопаузы . Таким образом, эстрадиол вызывает развитие груди и отвечает за изменения формы тела , влияя на кости, суставы и отложение жира . [11] [12] У женщин эстрадиол вызывает развитие груди, расширение бедер , женское распределение жира (с отложением жира, в частности, в груди, бедрах, бедрах и ягодицах), а также созревание влагалища и вульвы , тогда как он опосредует пубертатный скачок роста (косвенно через повышенную секрецию гормона роста ) [13] и эпифизарное закрытие (тем самым ограничивая окончательный рост ) у обоих полов. [11] [12]

Репродукция

Женская репродуктивная система

У женщин эстрадиол действует как гормон роста для тканей репродуктивных органов, поддерживая слизистую оболочку влагалища , цервикальные железы, эндометрий и слизистую оболочку маточных труб. Он усиливает рост миометрия . Эстрадиол, по-видимому, необходим для поддержания ооцитов в яичнике . Во время менструального цикла эстрадиол, вырабатываемый растущими фолликулами, запускает через систему положительной обратной связи гипоталамо-гипофизарные события, которые приводят к выбросу лютеинизирующего гормона , вызывая овуляцию. В лютеиновой фазе эстрадиол в сочетании с прогестероном подготавливает эндометрий к имплантации . Во время беременности эстрадиол увеличивается из-за продукции плаценты . Эффект эстрадиола вместе с эстроном и эстриолом во время беременности менее ясен. Они могут способствовать кровотоку в матке, росту миометрия, стимулировать рост груди и в срок, способствовать размягчению шейки матки и экспрессии миометриальных окситоциновых рецепторов. [ необходима цитата ] У бабуинов блокирование выработки эстрогена приводит к потере беременности, что предполагает, что эстрадиол играет роль в поддержании беременности. Исследования изучают роль эстрогенов в процессе инициации родов . Действия эстрадиола необходимы до воздействия прогестерона в лютеиновой фазе. [ необходима цитата ]

Мужская репродуктивная система

Влияние эстрадиола (и эстрогенов в целом) на мужскую репродуктивную функцию является сложным. Эстрадиол вырабатывается под действием ароматазы, в основном, в клетках Лейдига яичек млекопитающих , а также некоторыми зародышевыми клетками и клетками Сертоли неполовозрелых млекопитающих. [14] Он действует ( in vitro ), предотвращая апоптоз мужских сперматозоидов . [15] Хотя некоторые исследования в начале 1990-х годов утверждали о связи между глобальным снижением количества сперматозоидов и воздействием эстрогена в окружающей среде, [16] более поздние исследования не обнаружили такой связи или доказательств общего снижения количества сперматозоидов. [17] [18] Подавление выработки эстрадиола в субпопуляции субфертильных мужчин может улучшить анализ спермы . [19]

У мужчин с определенными генетическими заболеваниями половых хромосом , такими как синдром Клайнфельтера , будет более высокий уровень эстрадиола. [20]

Костная система

Эстрадиол оказывает сильное воздействие на кости. Люди без него (или других эстрогенов) станут высокими и евнухоидными , поскольку закрытие эпифизов задерживается или может не произойти. [21] Плотность костей также страдает, что приводит к ранней остеопении и остеопорозу . [22] Низкий уровень эстрадиола также может предсказывать переломы, причем женщины в постменопаузе имеют самую высокую частоту переломов костей . [23] Женщины после менопаузы испытывают ускоренную потерю костной массы из-за относительного дефицита эстрогена. [24]

Здоровье кожи

Рецептор эстрогена , а также рецептор прогестерона были обнаружены в коже , в том числе в кератиноцитах и ​​фибробластах . [25] [26] В период менопаузы и после нее снижение уровня женских половых гормонов приводит к атрофии , истончению и увеличению морщинистости кожи, а также к снижению эластичности , упругости и прочности кожи. [25] [26] Эти изменения кожи представляют собой ускорение старения кожи и являются результатом снижения содержания коллагена , нарушений в морфологии эпидермальных клеток кожи , уменьшения основного вещества между волокнами кожи и уменьшения капилляров и кровотока . [25] [26] Кожа также становится более сухой во время менопаузы, что связано с уменьшением гидратации кожи и поверхностных липидов (выработки кожного сала). [25] Наряду с хронологическим старением и фотостарением, дефицит эстрогена в период менопаузы является одним из трех основных факторов, которые преимущественно влияют на старение кожи. [25]

Гормонозаместительная терапия, состоящая из системного лечения эстрогеном отдельно или в сочетании с прогестагеном, имеет хорошо документированные и значительные полезные эффекты на кожу женщин в постменопаузе. [25] [26] Эти преимущества включают увеличение содержания коллагена в коже, толщины и эластичности кожи, а также увлажнения кожи и поверхностных липидов. [25] [26] Было обнаружено, что местный эстроген оказывает аналогичное полезное воздействие на кожу. [25] Кроме того, исследование показало, что местный 2% прогестероновый крем значительно повышает эластичность и упругость кожи и заметно уменьшает морщины у женщин в пери- и постменопаузе. [26] С другой стороны, увлажнение кожи и поверхностные липиды существенно не изменились при местном применении прогестерона. [26] Эти результаты свидетельствуют о том, что прогестерон, как и эстроген, также оказывает полезное воздействие на кожу и может независимо защищать от старения кожи. [26]

Нервная система

Эстрогены могут вырабатываться в мозге из стероидных предшественников. Как антиоксиданты , они, как было обнаружено, обладают нейропротекторной функцией. [27]

Положительные и отрицательные обратные связи менструального цикла включают эстрадиол яичников как связующее звено с гипоталамо-гипофизарной системой для регуляции гонадотропинов . [28]

Эстроген, как полагают, играет важную роль в психическом здоровье женщин, и предполагается связь между уровнем гормонов, настроением и благополучием. Внезапные падения или колебания или длительные периоды устойчиво низких уровней эстрогена могут быть связаны со значительным снижением настроения. Было показано, что клиническое выздоровление от депрессии после родов, перименопаузы и постменопаузы эффективно после стабилизации и/или восстановления уровней эстрогена. [29] [30]

Было обнаружено, что объемы сексуально диморфных структур мозга у трансгендерных женщин изменяются и приближаются к типичным женским структурам мозга при воздействии эстрогена одновременно с лишением андрогенов в течение нескольких месяцев [31] , что позволяет предположить, что эстроген и/или андрогены играют важную роль в половой дифференциации мозга как в пренатальный период , так и на более поздних этапах жизни.

Также имеются данные, что программирование полового поведения взрослых самцов у многих позвоночных в значительной степени зависит от эстрадиола, вырабатываемого в пренатальном периоде и раннем младенчестве. [32] Пока неизвестно, играет ли этот процесс значительную роль в сексуальном поведении человека, хотя данные, полученные в ходе исследований других млекопитающих, указывают на наличие связи. [33]

Было обнаружено, что эстроген увеличивает секрецию окситоцина и увеличивает экспрессию его рецептора , рецептора окситоцина , в мозге . [34] Было обнаружено, что у женщин однократная доза эстрадиола достаточна для увеличения концентрации циркулирующего окситоцина. [35]

Гинекологические раковые заболевания

Эстрадиол был связан с развитием и прогрессированием таких видов рака, как рак груди, рак яичников и рак эндометрия. Эстрадиол влияет на целевые ткани в основном путем взаимодействия с двумя ядерными рецепторами, называемыми рецептором эстрогена α (ERα) и рецептором эстрогена β (ERβ). [36] [37] Одной из функций этих рецепторов эстрогена является модуляция экспрессии генов . После того, как эстрадиол связывается с ER, рецепторные комплексы затем связываются со специфическими последовательностями ДНК , что может привести к повреждению ДНК и увеличению деления клеток и репликации ДНК . Эукариотические клетки реагируют на поврежденную ДНК, стимулируя или нарушая фазы G1, S или G2 клеточного цикла, чтобы инициировать репарацию ДНК . В результате происходит клеточная трансформация и пролиферация раковых клеток. [38]

Сердечно-сосудистая система

Эстроген влияет на определенные кровеносные сосуды . Улучшение артериального кровотока было продемонстрировано в коронарных артериях . [39] 17-бета-эстрадиол (E2) считается самым мощным эстрогеном, обнаруженным у людей. E2 влияет на сосудистую функцию, апоптоз и повреждение во время сердечной ишемии и реперфузии. E2 может защитить сердце и отдельные сердечные миоциты от повреждений, связанных с ишемией. После сердечного приступа или длительных периодов гипертонии E2 подавляет неблагоприятные эффекты патологического ремоделирования сердца. [40]

Во время беременности высокий уровень эстрогенов, а именно эстрадиола, увеличивает коагуляцию и риск венозной тромбоэмболии .

Абсолютная и относительная частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время беременности и в послеродовом периоде
Абсолютная частота первой ВТЭ на 10 000 человеко-лет во время беременности и в послеродовом периоде
Шведские данные AШведские данные BДанные на английском языкеДатские данные
Период времениНСтавка (95% ДИ)НСтавка (95% ДИ)НСтавка (95% ДИ)НСтавка (95% ДИ)
Вне беременности11054,2 (4,0–4,4)10153.8 (?)14803,2 (3,0–3,3)28953,6 (3,4–3,7)
Дородовой99520,5 (19,2–21,8)69014,2 (13,2–15,3)1569,9 (8,5–11,6)49110,7 (9,7–11,6)
  Триместр 120713,6 (11,8–15,5)17211,3 (9,7–13,1)234,6 (3,1–7,0)614.1 (3.2–5.2)
  Триместр 227517,4 (15,4–19,6)17811,2 (9,7–13,0)305,8 (4,1–8,3)755,7 (4,6–7,2)
  Триместр 351329,2 (26,8–31,9)34019,4 (17,4–21,6)10318,2 (15,0–22,1)35519,7 (17,7–21,9)
Около доставки115154,6 (128,8–185,6)79106,1 (85,1–132,3)34142,8 (102,0–199,8)
–
Послеродовой64942,3 (39,2–45,7)50933,1 (30,4–36,1)13527,4 (23,1–32,4)21817,5 (15,3–20,0)
  Ранний послеродовой период58475,4 (69,6–81,8)46059,3 (54,1–65,0)17746,8 (39,1–56,1)19930,4 (26,4–35,0)
  Поздний послеродовой период658,5 (7,0–10,9)496,4 (4,9–8,5)187,3 (4,6–11,6)3193,2 (1,9–5,0)
Коэффициенты заболеваемости (IRR) первой ВТЭ во время беременности и в послеродовом периоде
Шведские данные AШведские данные BДанные на английском языкеДатские данные
Период времениВНД* (95% ДИ)ВНД* (95% ДИ)ВСД (95% ДИ)†ВСД (95% ДИ)†
Вне беременности
Ссылка (т.е. 1.00)
Дородовой5,08 (4,66–5,54)3,80 (3,44–4,19)3,10 (2,63–3,66)2,95 (2,68–3,25)
  Триместр 13,42 (2,95–3,98)3,04 (2,58–3,56)1,46 (0,96–2,20)1,12 (0,86–1,45)
  Триместр 24,31 (3,78–4,93)3,01 (2,56–3,53)1,82 (1,27–2,62)1,58 (1,24–1,99)
  Триместр 37.14 (6.43–7.94)5.12 (4.53–5.80)5,69 (4,66–6,95)5,48 (4,89–6,12)
Около доставки37,5 (30,9–44,45)27.97 (22.24–35.17)44,5 (31,68–62,54)
–
Послеродовой10.21 (9.27–11.25)8,72 (7,83–9,70)8.54 (7.16–10.19)4,85 (4,21–5,57)
  Ранний послеродовой период19.27 (16.53–20.21)15.62 (14.00–17.45)14.61 (12.10–17.67)8.44 (7.27–9.75)
  Поздний послеродовой период2,06 (1,60–2,64)1,69 (1,26–2,25)2,29 (1,44–3,65)0,89 (0,53–1,39)
Примечания: Шведские данные A = Использование любого кода для ВТЭ независимо от подтверждения. Шведские данные B = Использование только подтвержденного алгоритмом ВТЭ. Ранний послеродовой период = Первые 6 недель после родов. Поздний послеродовой период = Более 6 недель после родов. * = Скорректировано по возрасту и календарному году. † = Нескорректированное соотношение, рассчитанное на основе предоставленных данных. Источник: [41]

Другие функции

Эстрадиол оказывает комплексное воздействие на печень . Он влияет на выработку множества белков , включая липопротеины , связывающие белки и белки, отвечающие за свертываемость крови . [ необходима цитата ] В больших количествах эстрадиол может привести к холестазу , например, холестазу беременности .

Некоторые гинекологические состояния зависят от эстрогена, такие как эндометриоз , лейомиома матки и маточное кровотечение . [ необходима ссылка ]

Биологическая активность

Эстрадиол действует в первую очередь как агонист рецептора эстрогена ( ER), ядерного рецептора стероидных гормонов . Существует два подтипа ER, ERα и ERβ , и эстрадиол мощно связывается с обоими этими рецепторами и активирует их. Результатом активации ER является модуляция транскрипции и экспрессии генов в клетках , экспрессирующих ER , что является преобладающим механизмом, с помощью которого эстрадиол опосредует свои биологические эффекты в организме. Эстрадиол также действует как агонист мембранных рецепторов эстрогена (mER), таких как GPER (GPR30), недавно обнаруженный неядерный рецептор эстрадиола, через который он может опосредовать множество быстрых негеномных эффектов . [42] В отличие от случая ER, GPER, по-видимому, является селективным для эстрадиола и демонстрирует очень низкое сродство к другим эндогенным эстрогенам, таким как эстрон и эстриол . [43] Дополнительные mER помимо GPER включают ER-X , ERx и G q -mER . [44] [45]

ERα/ERβ находятся в неактивном состоянии, запертые в мультимолекулярных шаперонных комплексах, организованных вокруг белка теплового шока 90 (HSP90), содержащего белок p23 и иммунофилин, и расположенных в основном в цитоплазме и частично в ядре. В классическом пути E2 или классическом пути эстрогена эстрадиол попадает в цитоплазму , где взаимодействует с ER. После связывания с E2 ER диссоциируют от молекулярных шаперонных комплексов и становятся компетентными для димеризации, миграции в ядро ​​и связывания со специфическими последовательностями ДНК ( элемент ответа эстрогена , ERE), что позволяет транскрипцию генов, которая может происходить в течение часов и дней.

Введенный мышам путем подкожной инъекции , эстрадиол примерно в 10 раз более эффективен, чем эстрон, и примерно в 100 раз более эффективен, чем эстриол. [46] [47] [48] Таким образом, эстрадиол является основным эстрогеном в организме, хотя роль эстрона и эстриола как эстрогенов, как говорят, не является незначительной. [48]

Отдельные биологические свойства эндогенных эстрогенов у крыс
ЭстрогенERПодсказка Рецептор эстрогена РБАПодсказка относительной привязки сродства(%)Вес матки (%)УтеротрофияЛГПодсказка Лютеинизирующий гормонуровни (%)ГСПГПодсказка Глобулин, связывающий половые гормоны РБАПодсказка относительной привязки сродства(%)
Контроль–100–100–
Эстрадиол (E2)100506 ± 20+++12–19100
Эстрон (E1)11 ± 8490 ± 22+++?20
Эстриол (E3)10 ± 4468 ± 30+++8–183
Эстетрол (E4)0,5 ± 0,2?Неактивный?1
17α-Эстрадиол4,2 ± 0,8????
2-гидроксиэстрадиол24 ± 7285 ± 8+ б31–6128
2-метоксиэстрадиол0,05 ± 0,04101Неактивный?130
4-гидроксиэстрадиол45 ± 12????
4-метоксиэстрадиол1,3 ± 0,2260++?9
4-Фторэстрадиол а180 ± 43?+++??
2-гидроксиэстрон1,9 ± 0,8130 ± 9Неактивный110–1428
2-метоксиэстрон0,01 ± 0,00103 ± 7Неактивный95–100120
4-гидроксиэстрон11 ± 4351++21–5035
4-метоксиэстрон0,13 ± 0,04338++65–9212
16α-Гидроксиэстрон2,8 ± 1,0552 ± 42+++7–24<0,5
2-гидроксиэстриол0,9 ± 0,3302+ б??
2-метоксиэстриол0,01 ± 0,00?Неактивный?4
Примечания: Значения представляют собой среднее значение ± SD или диапазон. ER RBA = Относительное сродство связывания с рецепторами эстрогена цитозоля матки крысы . Вес матки = Процентное изменение сырого веса матки овариэктомированных крыс через 72 часа непрерывного введения 1 мкг/час через подкожно имплантированные осмотические насосы . Уровни ЛГ = Уровни лютеинизирующего гормона относительно исходного уровня овариэктомированных крыс через 24–72 часа непрерывного введения через подкожный имплантат. Сноски: a = Синтетический (т. е. не эндогенный ). b = Атипичный утеротрофический эффект, который достигает плато в течение 48 часов (утеротрофия эстрадиола продолжается линейно до 72 часов). Источники: см. шаблон.

Биохимия

Стероидогенез человека , эстрадиол показан внизу справа. [49]

Биосинтез

Эстрадиол, как и другие стероидные гормоны , образуется из холестерина . После расщепления боковой цепи и использования Δ 5 или Δ 4 - пути, андростендион является ключевым посредником. Часть андростендиона преобразуется в тестостерон, который, в свою очередь, подвергается преобразованию в эстрадиол ароматазой. В альтернативном пути андростендион ароматизируется в эстрон , который впоследствии преобразуется в эстрадиол через 17β-гидроксистероиддегидрогеназу (17β-HSD). [50]

В репродуктивном возрасте большая часть эстрадиола у женщин вырабатывается гранулезными клетками яичников путем ароматизации андростендиона (вырабатываемого в клетках теки фолликули) в эстрон, с последующим преобразованием эстрона в эстрадиол 17β-HSD. Меньшие количества эстрадиола также вырабатываются корой надпочечников , а у мужчин — яичками. [ медицинская цитата необходима ]

Эстрадиол вырабатывается не только в половых железах ; в частности, жировые клетки вырабатывают активные предшественники эстрадиола и будут продолжать делать это даже после менопаузы. [51] Эстрадиол также вырабатывается в мозге и в стенках артерий .

У мужчин приблизительно от 15 до 25% циркулирующего эстрадиола вырабатывается в яичках . [52] [53] Остальная часть синтезируется путем периферической ароматизации тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон (который затем трансформируется в эстрадиол через периферический 17β-HSD). [52] [53] Эта периферическая ароматизация происходит преимущественно в жировой ткани , но также происходит и в других тканях, таких как кости , печень и мозг . [52] Примерно от 40 до 50 мкг эстрадиола вырабатывается в день у мужчин. [52]

Распределение

В плазме эстрадиол в основном связан с ГСПГ и альбумином . Только около 2,21% (± 0,04%) эстрадиола является свободным и биологически активным. Процент остается постоянным в течение менструального цикла . [54]

Метаболизм

Метаболические пути эстрадиола у человека
Изображение выше содержит кликабельные ссылки
Описание: Метаболические пути , участвующие в метаболизме эстрадиола и других природных эстрогенов (например, эстрона , эстриола ) у людей. В дополнение к метаболическим превращениям, показанным на схеме, конъюгация (например, сульфатирование и глюкуронирование ) происходит в случае эстрадиола и метаболитов эстрадиола, которые имеют одну или несколько доступных гидроксильных (–ОН) групп . Источники: см. страницу шаблона.


Инактивация эстрадиола включает преобразование в менее активные эстрогены, такие как эстрон и эстриол. Эстриол является основным мочевым метаболитом . [ требуется цитата ] Эстрадиол конъюгируется в печени с образованием конъюгатов эстрогена , таких как эстрадиолсульфат , эстрадиолглюкуронид , и, как таковые, выводятся через почки . Некоторые из водорастворимых конъюгатов выводятся через желчные протоки и частично реабсорбируются после гидролиза из кишечного тракта . Эта энтерогепатическая циркуляция способствует поддержанию уровня эстрадиола.

Эстрадиол также метаболизируется посредством гидроксилирования в катехолэстрогены . В печени он неспецифически метаболизируется CYP1A2 , CYP3A4 и CYP2C9 посредством 2-гидроксилирования в 2-гидроксиэстрадиол , а также CYP2C9 , CYP2C19 и CYP2C8 посредством 17β-гидроксидегидрогенизации в эстрон , [55] с участием различных других ферментов цитохрома P450 (CYP) и метаболических преобразований . [56]

Эстрадиол дополнительно конъюгируется со сложным эфиром в липоидные формы эстрадиола, такие как эстрадиолпальмитат и эстрадиолстеарат в определенной степени; эти сложные эфиры хранятся в жировой ткани и могут действовать как очень долгосрочный резервуар эстрадиола. [57] [58]

Выделение

Эстрадиол выводится в виде глюкуронида и сульфатных эстрогеновых конъюгатов в мочу . После внутривенной инъекции меченого эстрадиола у женщин почти 90% выводится с мочой и калом в течение 4–5 дней. [59] [60] Энтерогепатическая рециркуляция вызывает задержку выведения эстрадиола. [59 ]

Уровни

Уровни эстрадиола в течение менструального цикла у 36 нормально цикличных, овуляторных женщин на основе 956 образцов. [61] Горизонтальные пунктирные линии представляют собой средние интегрированные уровни для каждой кривой. Вертикальная пунктирная линия в центре представляет собой середину цикла.

Уровни эстрадиола у женщин в пременопаузе сильно варьируются в течение менструального цикла, и референтные диапазоны значительно различаются от источника к источнику. [62] Уровни эстрадиола минимальны и, по данным большинства лабораторий, колеблются от 20 до 80 пг/мл в течение ранней и средней фолликулярной фазы (или первой недели менструального цикла, также известной как менструация). [63] [64] Уровни эстрадиола постепенно увеличиваются в течение этого времени и в течение средней и поздней фолликулярной фазы (или второй недели менструального цикла) до преовуляторной фазы. [62] [63] Во время преовуляции (период примерно от 24 до 48 часов) уровни эстрадиола кратковременно повышаются и достигают самых высоких концентраций в любое другое время в течение менструального цикла. [62] Уровень циркулирующего эстрадиола обычно составляет от 130 до 200 пг/мл в это время, но у некоторых женщин он может достигать 300–400 пг/мл, а верхний предел референтного диапазона некоторых лабораторий даже выше (например, 750 пг/мл). [62] [63] [65] [66] [67] После овуляции (или середины цикла) и во второй половине менструального цикла или лютеиновой фазы уровни эстрадиола выходят на плато и колеблются между примерно 100 и 150 пг/мл в течение ранней и средней лютеиновой фазы, а во время поздней лютеиновой фазы или за несколько дней до менструации достигают минимума около 40 пг/мл. [62] [64] Средние интегрированные уровни эстрадиола в течение полного менструального цикла по-разному сообщались разными источниками как 80, 120 и 150 пг/мл. [64] [68] [69] Хотя существуют противоречивые сообщения, одно исследование обнаружило средние интегрированные уровни эстрадиола 150 пг/мл у молодых женщин, тогда как средние интегрированные уровни варьировались от 50 до 120 пг/мл у женщин старшего возраста. [69]

В репродуктивном возрасте у женщин уровень эстрадиола несколько выше, чем у эстрона, за исключением ранней фолликулярной фазы менструального цикла; таким образом, эстрадиол можно считать преобладающим эстрогеном в репродуктивном возрасте у женщин с точки зрения абсолютных уровней в сыворотке и эстрогенной активности. [ необходима цитата ] Во время беременности эстриол становится преобладающим циркулирующим эстрогеном, и это единственное время, когда в организме появляется эстерол, в то время как во время менопаузы преобладает эстрон (оба на основе уровней в сыворотке). [ необходима цитата ] Эстрадиол, вырабатываемый мужчинами из тестостерона, присутствует на уровнях в сыворотке, примерно сопоставимых с уровнями у женщин в постменопаузе (14–55 против <35 пг/мл соответственно). [ необходима цитата ] Также сообщалось, что если сравнить концентрацию эстрадиола у 70-летнего мужчины с концентрацией у 70-летней женщины, то у мужчины она будет примерно в 2–4 раза выше. [70]

Скорость выработки эндогенного эстрадиола и уровень эстрогена в плазме
ГруппаE2 ( производство )E2 (уровни)E1 (уровни)Соотношение
Девочки в пубертатном возрасте Стадия
  Таннера I (детство)
  Стадия Таннера II (возраст 8–12 лет)
  Стадия Таннера III (возраст 10–13 лет)
  Стадия Таннера IV (возраст 11–14 лет)
  Стадия Таннера V (возраст 12–15 лет)
    Фолликулярная (дни 1–14)
    Лютеиновая (дни 15–28)		 
?
?
?
?
 
?
?		 
9 (<9–20) пг/мл
15 (<9–30) пг/мл
27 (<9–60) пг/мл
55 (16–85) пг/мл
 
50 (30–100) пг/мл
130 ( 70–300) пг/мл		 
13 (<9–23) пг/мл
18 (10–37) пг/мл
26 (17–58) пг/мл
36 (23–69) пг/мл
 
44 (30–89) пг/мл
75 (39– 160) пг/мл		 
?
?
?
?
 
?
?
Мальчики препубертатного возраста?2–8 пг/мл??
Женщины в пременопаузе
  Ранняя фолликулярная фаза (дни 1–4)
  Средняя фолликулярная фаза (дни 5–9)
  Поздняя фолликулярная фаза (дни 10–14)
  Лютеиновая фаза (дни 15–28)
  Оральные контрацептивы ( ановуляторные )		 
30–100 мкг/день
100–160 мкг/день
320–640 мкг/день
300 мкг/день
?		 
40–60 пг/мл
60–100 пг/мл
200–400 пг/мл
190 пг/мл
12–50 пг/мл		 
40–60 пг/мл
?
170–200 пг/мл
100–150 пг/мл
?		 
0,5–1
?
1–2
1,5
?
Женщины в постменопаузе18 мкг/день5–20 пг/мл30–70 пг/мл0,3–0,8
Беременные женщины
  Первый триместр (1–12 недели)
  Второй триместр (13–26 недели)
  Третий триместр (27–40 недели)		 
?
?
?		 
1 000–5 000 пг/мл
5 000–15 000 пг/мл
10 000–40 000 пг/мл		 
?
?
?		 
?
?
?
Мужчины а20–60 мкг/день27 (20–55) пг/мл20–90 пг/мл0,4–0,6
Сноски: a = Формат "среднее значение (диапазон)" или просто "диапазон". Источники: [71] [72] [73] [74] [75] [61] [76]

Измерение

У женщин сывороточный эстрадиол измеряется в клинической лаборатории и отражает в первую очередь активность яичников. Анализ крови на эстрадиол измеряет количество эстрадиола в крови. [77] Он используется для проверки функции яичников, плаценты, надпочечников. [77] Это может определить базовый уровень эстрогена у женщин с аменореей или менструальной дисфункцией, а также выявить состояние гипоэстрогении и менопаузы. Кроме того, мониторинг эстрогена во время терапии бесплодия оценивает рост фолликулов и полезен для мониторинга лечения. Опухоли, продуцирующие эстроген, будут демонстрировать постоянно высокие уровни эстрадиола и других эстрогенов. При преждевременном половом созревании уровни эстрадиола ненадлежащим образом повышаются.

Диапазоны

Результаты отдельных лабораторных исследований всегда следует интерпретировать с использованием диапазонов, предоставленных лабораторией, выполнившей тест.

Референтные диапазоны для сывороточного эстрадиола
Тип пациентаНижний пределВерхний пределЕдиница
Взрослый самец50 [78]200 [78]пмоль/л
1455пг/мл
Взрослая самка ( фолликулярная
фаза , день 5)		70 [78]
95% ПИ (стандарт)		500 [78]
95% ПИ		пмоль/л
110 [79]
90% ПИ (используется
в диаграмме )		220 [79]
90% ПИ
19 (95% ПИ)140 (95% ПИ)пг/мл
30 (90% ПИ)60 (90% ПИ)
Взрослая самка ( преовуляторный
пик)		400 [78]1500 [78]пмоль/л
110410пг/мл
Взрослая самка
( лютеиновая фаза )		70 [78]600 [78]пмоль/л
19160пг/мл
Взрослая самка – свободная
(не связанная с белком)		0.5 [80] [ оригинальное исследование? ]9 [80] [ оригинальное исследование? ]пг/мл
1.7 [80] [ оригинальное исследование? ]33 [80] [ оригинальное исследование? ]пмоль/л
Женщина в постменопаузеН/Д [78]< 130 [78]пмоль/л
Н/Д< 35пг/мл
Референтные диапазоны содержания эстрадиола в крови во время менструального цикла
Референтные диапазоны для содержания эстрадиола в крови во время менструального цикла
- Диапазоны, обозначенные как биологическая стадия, могут использоваться в тщательно контролируемых менструальных циклах в отношении других маркеров его биологического прогрессирования, при этом временная шкала сжимается или растягивается до того, насколько быстрее или медленнее, соответственно, развивается цикл по сравнению со средним циклом.
- Диапазоны, обозначенные как межцикловая изменчивость , более уместны для использования в неконтролируемых циклах, когда известно только начало менструации, но когда женщина точно знает среднюю продолжительность своего цикла и время овуляции, и что они в некоторой степени являются в среднем регулярными, при этом временная шкала сжимается или растягивается до того, насколько средняя продолжительность цикла женщины короче или длиннее, соответственно, чем в среднем по популяции.
- Диапазоны, обозначенные как межженская изменчивость, более уместны для использования, когда средняя продолжительность цикла и время овуляции неизвестны, но указано только начало менструации. [81]

В нормальном менструальном цикле уровень эстрадиола обычно составляет <50 пг/мл во время менструации, повышается с развитием фолликулов (пик: 200 пг/мл), кратковременно падает во время овуляции и снова повышается во время лютеиновой фазы для второго пика. В конце лютеиновой фазы уровень эстрадиола падает до менструального уровня, если только не наступает беременность.

Во время беременности уровень эстрогенов, включая эстрадиол, неуклонно растет к сроку. Источником этих эстрогенов является плацента , которая ароматизирует прогормоны, вырабатываемые в надпочечниках плода.

Скорость выработки, скорость секреции, скорость выведения и уровень в крови основных половых гормонов
сексполовой гормонРепродуктивная
фаза
Скорость выработки крови
Скорость секреции гонад
Скорость метаболического клиренса		Референтный диапазон (уровни в сыворотке)
Единицы СИЕдиницы измерения, не входящие в систему СИ
МужчиныАндростендион
–
2,8 мг/день1,6 мг/день2200 л/сутки2,8–7,3 нмоль/л80–210 нг/дл
Тестостерон
–
6,5 мг/день6,2 мг/день950 л/сутки6,9–34,7 нмоль/л200–1000 нг/дл
Эстрон
–
150 мкг/день110 мкг/день2050 л/сутки37–250 пмоль/л10–70 пг/мл
Эстрадиол
–
60 мкг/день50 мкг/день1600 л/сутки<37–210 пмоль/л10–57 пг/мл
Эстрон сульфат
–
80 мкг/деньНезначительный167 л/день600–2500 пмоль/л200–900 пг/мл
ЖенщиныАндростендион
–
3,2 мг/день2,8 мг/день2000 л/день3,1–12,2 нмоль/л89–350 нг/дл
Тестостерон
–
190 мкг/день60 мкг/день500 л/день0,7–2,8 нмоль/л20–81 нг/дл
ЭстронФолликулярная фаза110 мкг/день80 мкг/день2200 л/сутки110–400 пмоль/л30–110 пг/мл
Лютеиновая фаза260 мкг/день150 мкг/день2200 л/сутки310–660 пмоль/л80–180 пг/мл
Постменопауза40 мкг/деньНезначительный1610 л/сутки22–230 пмоль/л6–60 пг/мл
ЭстрадиолФолликулярная фаза90 мкг/день80 мкг/день1200 л/сутки<37–360 пмоль/л10–98 пг/мл
Лютеиновая фаза250 мкг/день240 мкг/день1200 л/сутки699–1250 пмоль/л190–341 пг/мл
Постменопауза6 мкг/деньНезначительный910 л/сутки<37–140 пмоль/л10–38 пг/мл
Эстрон сульфатФолликулярная фаза100 мкг/деньНезначительный146 л/день700–3600 пмоль/л250–1300 пг/мл
Лютеиновая фаза180 мкг/деньНезначительный146 л/день1100–7300 пмоль/л400–2600 пг/мл
прогестеронФолликулярная фаза2 мг/день1,7 мг/день2100 л/сутки0,3–3 нмоль/л0,1–0,9 нг/мл
Лютеиновая фаза25 мг/день24 мг/день2100 л/сутки19–45 нмоль/л6–14 нг/мл
Примечания и источники
Примечания: « Концентрация стероида в кровотоке определяется скоростью, с которой он секретируется железами, скоростью метаболизма предшественников или прегормонов в стероид и скоростью, с которой он извлекается тканями и метаболизируется. Скорость секреции стероида относится к общей секреции соединения из железы за единицу времени. Скорость секреции оценивалась путем отбора проб венозного оттока из железы с течением времени и вычитания артериальной и периферической венозной концентрации гормона. Скорость метаболического клиренса стероида определяется как объем крови, который был полностью очищен от гормона за единицу времени. Скорость продукции стероидного гормона относится к поступлению в кровь соединения из всех возможных источников, включая секрецию из желез и превращение прогормонов в интересующий стероид. В устойчивом состоянии количество гормона, поступающего в кровь из всех источников, будет равно скорости, с которой он очищается (скорость метаболического клиренса), умноженной на концентрацию в крови (скорость продукции = скорость метаболического клиренса × концентрация). Если вклад метаболизма прогормонов в циркулирующий пул стероидов невелик, то скорость продукции будет приблизительно равна скорости секреции». Источники: см. шаблон.

Медицинское применение

Эстрадиол используется в качестве лекарственного средства, в основном в гормональной терапии симптомов менопаузы , а также в феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных людей. [82]

Химия

Структуры основных эндогенных эстрогенов
Химическая структура основных эндогенных эстрогенов
Эстрадиол (E2)
Изображение выше содержит кликабельные ссылки
Обратите внимание на гидроксильные группы (–OH) : у эстрона (E1) их одна, у эстрадиола (E2) — две, у эстриола (E3) — три, а у эстетрола (E4) — четыре.

Эстрадиол — это эстрановый стероид . [82] Он также известен как 17β-эстрадиол (чтобы отличить его от 17α-эстрадиола ) или как эстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол. Он имеет две гидроксильные группы , одну в положении C3, а другую в положении 17β, а также три двойные связи в кольце A. Из-за двух гидроксильных групп эстрадиол часто сокращенно обозначается как E2. Структурно родственные эстрогены, эстрон (E1), эстриол (E3) и эстетрол (E4) имеют одну, три и четыре гидроксильные группы соответственно.

Нейропсихофармакология

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании было показано, что эстрадиол оказывает гендерно-специфическое воздействие на чувствительность к справедливости. В целом, когда раздел определенной суммы денег был оформлен как справедливый или несправедливый в модифицированной версии игры в ультиматум , эстрадиол увеличивал процент принятия справедливо сформулированных предложений среди мужчин и уменьшал его среди женщин. Однако в группе плацебо «простая вера в получение лечения эстрадиолом значительно увеличивала принятие несправедливо сформулированных предложений у обоих полов», что указывает на то, что так называемые «средовые» факторы играли роль в организации ответов на эти презентации игры в ультиматум . [83]

История

Открытие эстрогена обычно приписывают американским ученым Эдгару Аллену и Эдварду А. Дойзи . [84] [85] В 1923 году они наблюдали, что инъекция жидкости из фолликулов свиных яичников вызывала изменения пубертатного и эстрального типа (включая изменения влагалища , матки и молочных желез , а также половую восприимчивость ) у неполовозрелых , овариэктомированных мышей и крыс. [84] [85] [86] Эти результаты продемонстрировали существование гормона , который вырабатывается яичниками и участвует в половом созревании и воспроизводстве . [84] [85] [86] Во время его открытия Аллен и Дойзи не дали гормону названия, а просто назвали его «гормоном яичников» или «фолликулярным гормоном»; [85] другие называли его по-разному: феминин , фолликулин , менформон , теликинин и эмменин . [87] [88] В 1926 году Паркс и Беллерби ввели термин эстрин для описания гормона на основе того, что он вызывает эструс у животных. [89] [87] Эстрон был выделен и очищен независимо Алленом и Дойзи и немецким ученым Адольфом Бутенандтом в 1929 году, а эстриол был выделен и очищен Маррианом в 1930 году; они были первыми идентифицированными эстрогенами. [85] [90] [91]

Эстрадиол, самый мощный из трех основных эстрогенов, был идентифицирован последним из трех. [85] [89] Он был открыт Швенком и Хильдебрантом в 1933 году, которые синтезировали его путем восстановления эстрона. [85] Эстрадиол был впоследствии выделен и очищен из яичников свиноматки Дойзи в 1935 году, при этом его химическая структура была определена одновременно, [92] и назывался по-разному: дигидротелин , дигидрофолликулин , дигидрофолликулярный гормон и дигидроксиэстрин . [85] [93] [94] В 1935 году название эстрадиол и термин эстроген были официально установлены Комитетом по половым гормонам Организации здравоохранения Лиги Наций ; это последовало за названиями эстрон (который изначально назывался телин, прогинон, фолликулин и кетогидроксиэстрин) и эстриол (первоначально называвшийся телол и тригидроксиэстрин), которые были установлены в 1932 году на первом заседании Международной конференции по стандартизации половых гормонов в Лондоне . [89] [95] После его открытия частичный синтез эстрадиола из холестерина был разработан Инхоффеном и Хольвегом в 1940 году, а полный синтез был разработан Аннером и Мишером в 1948 году. [85]

Общество и культура

Этимология

Название эстрадиол происходит от estra- , греч. οἶστρος ( oistros , буквально означает «воодушевление или вдохновение»), [96] что относится к стероидной кольцевой системе эстрана , и -диол , химического термина и суффикса, указывающего на то, что соединение представляет собой тип спирта, содержащего две гидроксильные группы .

Ссылки

  1. ^ Ford SR, Roach SS (7 октября 2013 г.). Вводная клиническая фармакология Роуча. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 525–. ISBN 978-1-4698-3214-2.
  2. ^ Hochadel M (1 апреля 2015 г.). Справочник по лекарственным препаратам для специалистов здравоохранения Мосби. Elsevier Health Sciences. стр. 602–. ISBN 978-0-323-31103-8.
  3. ^ abcde Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (июнь 2013 г.). «Этинилэстрадиол и 17β-эстрадиол в комбинированных оральных контрацептивах: фармакокинетика, фармакодинамика и оценка риска». Контрацепция . 87 (6): 706–27. doi :10.1016/j.contraception.2012.12.011. PMID  23375353.
  4. ^ Falcone T, Hurd WW (2007). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия. Elsevier Health Sciences. стр. 22–. ISBN 978-0-323-03309-1. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 22 октября 2016 .
  5. ^ Price TM, Blauer KL, Hansen M, Stanczyk F, Lobo R, Bates GW (март 1997). «Фармакокинетика однократного сублингвального и перорального введения микронизированного 17 бета-эстрадиола». Акушерство и гинекология . 89 (3): 340–5. doi :10.1016/S0029-7844(96)00513-3. PMID  9052581. S2CID  71641652.
  6. ^ Naunton M, Al Hadithy AF, Brouwers JR, Archer DF (2006). «Эстрадиоловый гель: обзор фармакологии, фармакокинетики, эффективности и безопасности у женщин в менопаузе». Менопауза . 13 (3): 517–27. doi :10.1097/01.gme.0000191881.52175.8c. PMID  16735950. S2CID  42748448.
  7. ^ Райан К.Дж. (август 1982 г.). «Биохимия ароматазы: значение для женской репродуктивной физиологии». Cancer Research . 42 (8 Suppl): 3342s–3344s. PMID  7083198.
  8. ^ Mechoulam R, Brueggemeier RW, Denlinger DL (сентябрь 1984 г.). «Эстрогены у насекомых». Cellular and Molecular Life Sciences . 40 (9): 942–944. doi :10.1007/BF01946450. S2CID  31950471.
  9. ^ Ozon R (1972). «Эстрогены у рыб, амфибий, рептилий и птиц». В Idler DR (ред.). Стероиды у позвоночных, не относящихся к млекопитающим . Oxford: Elsevier Science. стр. 390–414. ISBN 978-0323140980. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 17 октября 2020 .
  10. ^ Салдана, Колин Дж., Люк Ремейдж-Хили и Барни А. Шлингер. «Синаптокринная сигнализация: синтез стероидов и действие в синапсе». Эндокринные обзоры 32.4 (2011): 532–549.
  11. ^ abc McMillan JA, Feigin RD, DeAngelis C, Jones MD (2006). Педиатрия Оски: принципы и практика. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 550–. ISBN 978-0-7817-3894-1.
  12. ^ abc Craig CR, Stitzel RE (2004). Современная фармакология с клиническими приложениями. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 706–. ISBN 978-0-7817-3762-3.
  13. ^ Preedy VR (2 декабря 2011 г.). Справочник по росту и мониторингу роста в области здоровья и болезней. Springer Science & Business Media. стр. 2661–. ISBN 978-1-4419-1794-2. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 9 июня 2017 .
  14. ^ Carreau S, Lambard S, Delalande C, Denis-Galeraud I, Bilinska B, Bourguiba S (апрель 2003 г.). "Экспрессия ароматазы и роль эстрогенов в мужских гонадах: обзор". Reproductive Biology and Endocrinology . 1 : 35. doi : 10.1186/1477-7827-1-35 . PMC 155680. PMID  12747806 . 
  15. ^ Пентикайнен В., Эрккиля К., Суомалайнен Л., Парвинен М., Дункель Л. (май 2000 г.). «Эстрадиол действует как фактор выживания зародышевых клеток в семенниках человека in vitro». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 85 (5): 2057–67. дои : 10.1210/jcem.85.5.6600 . ПМИД  10843196.
  16. ^ Sharpe RM, Skakkebaek NE (май 1993). «Влияют ли эстрогены на снижение количества сперматозоидов и расстройства мужского репродуктивного тракта?». Lancet . 341 (8857): 1392–5. doi :10.1016/0140-6736(93)90953-E. PMID  8098802. S2CID  33135527.
  17. ^ Handelsman DJ (2001). «Эстрогены и падение количества сперматозоидов». Reproduction, Fertility, and Development . 13 (4): 317–24. doi :10.1071/rd00103. PMID  11800170.
  18. ^ Фиш Х, Голдстедин Р (2003). «Экологические эстрогены и количество сперматозоидов» (PDF) . Чистая и прикладная химия . 75 (11–12): 2181–2193. doi :10.1351/pac200375112181. S2CID  11068097. Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года . Получено 29 декабря 2015 года .
  19. ^ Raman JD, Schlegel PN (февраль 2002 г.). «Ингибиторы ароматазы при мужском бесплодии». Журнал урологии . 167 (2 Pt 1): 624–9. doi :10.1016/S0022-5347(01)69099-2. PMID  11792932.
  20. ^ Висотсак Дж., Грэм Дж. М. (октябрь 2006 г.). «Синдром Клайнфельтера и другие анеуплоидии половых хромосом». Orphanet Journal of Rare Diseases . 1 (42): 42. doi : 10.1186/1750-1172-1-42 . PMC 1634840. PMID  17062147 . 
  21. ^ Вандершуерен Д., Лоран М.Р., Классенс Ф., Гилен Э., Лагерквист М.К., Ванденпут Л. и др. (декабрь 2014 г.). «Действие половых стероидов на мужские кости». Эндокринные обзоры . 35 (6): 906–60. дои : 10.1210/er.2014-1024. ПМЦ 4234776 . ПМИД  25202834. 
  22. ^ Карани С., Цинь К., Симони М., Фаустини-Фустини М., Серпенте С., Бойд Дж. и др. (июль 1997 г.). «Влияние тестостерона и эстрадиола на мужчину с дефицитом ароматазы». Медицинский журнал Новой Англии . 337 (2): 91–5. дои : 10.1056/NEJM199707103370204 . ПМИД  9211678.
  23. ^ Берг К., Веннергрен Д., Мёллер М., Брисби Х. (21 декабря 2020 г.). «Частота переломов у взрослых в зависимости от возраста и пола: исследование 27 169 переломов в Шведском регистре переломов в четко определенной зоне охвата». PLOS ONE . 15 (12): e0244291. Bibcode : 2020PLoSO..1544291B. doi : 10.1371/journal.pone.0244291 . PMC 7751975. PMID  33347485 . 
  24. ^ Albright F , Smith PH, Richardson AM (31 мая 1941 г.). «Постменопаузальный остеопороз: его клинические особенности». JAMA . 116 (22): 2465–2474. doi :10.1001/jama.1941.02820220007002.
  25. ^ abcdefgh Raine-Fenning NJ, Brincat MP, Muscat-Baron Y (2003). «Старение кожи и менопауза: последствия для лечения». Американский журнал клинической дерматологии . 4 (6): 371–8. doi :10.2165/00128071-200304060-00001. PMID  12762829. S2CID  20392538.
  26. ^ abcdefgh Holzer G, Riegler E, Hönigsmann H, Farokhnia S, Schmidt JB, Schmidt B (сентябрь 2005 г.). «Эффекты и побочные эффекты 2% прогестеронового крема на коже женщин в пери- и постменопаузе: результаты двойного слепого рандомизированного исследования с контролем за транспортным средством». The British Journal of Dermatology . 153 (3): 626–34. doi :10.1111/j.1365-2133.2005.06685.x. PMID  16120154. S2CID  6077829.
  27. ^ Behl C, Widmann M, Trapp T, Holsboer F (ноябрь 1995 г.). «17-бета-эстрадиол защищает нейроны от гибели клеток, вызванной окислительным стрессом in vitro». Biochemical and Biophysical Research Communications . 216 (2): 473–82. doi :10.1006/bbrc.1995.2647. PMID  7488136.
  28. ^ Meethal SV, Liu T, Chan HW, Ginsburg E, Wilson AC, Gray DN, Bowen RL, Vonderhaar BK, Atwood CS (август 2009 г.). «Идентификация регуляторной петли для синтеза нейростероидов: стероидогенный острый регуляторный белок-зависимый механизм с участием рецепторов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси». Журнал нейрохимии . 110 (3): 1014–27. doi :10.1111/j.1471-4159.2009.06192.x. PMC 2789665. PMID  19493163 . 
  29. ^ Douma SL, Husband C, O'Donnell ME, Barwin BN, Woodend AK (2005). «Расстройства настроения, связанные с эстрогеном: факторы репродуктивного жизненного цикла». Advances in Nursing Science . 28 (4): 364–75. doi :10.1097/00012272-200510000-00008. PMID  16292022. S2CID  9172877.
  30. ^ Lasiuk GC, Hegadoren KM (октябрь 2007 г.). «Влияние эстрадиола на центральные серотонинергические системы и его связь с настроением у женщин». Biological Research for Nursing . 9 (2): 147–60. doi :10.1177/1099800407305600. PMID  17909167. S2CID  37965502.
  31. ^ Hulshoff HE, Cohen-Kettenis PT, Van Haren NE, Peper JS, Brans RG, Cahn W, Schnack HG, Gooren LJ, Kahn RS (июль 2006 г.). «Изменение пола меняет ваш мозг: влияние тестостерона и эстрогена на структуру мозга взрослого человека». European Journal of Endocrinology . 155 (suppl_1): 107–114. doi : 10.1530/eje.1.02248 .
  32. ^ Harding CF (июнь 2004 г.). «Гормональная модуляция пения: гормональная модуляция мозга певчей птицы и певческое поведение». Annals of the New York Academy of Sciences . 1016 (1): 524–39. Bibcode : 2004NYASA1016..524H. doi : 10.1196/annals.1298.030. PMID  15313793. S2CID  12457330. Архивировано из оригинала 27 сентября 2007 г.
  33. ^ Simerly RB (27 марта 2002 г.). «Wired for playback: organization and development of sexually dimorphic circuits in the infantilian forebrain» (PDF) . Annual Review of Neuroscience . 25 : 507–36. doi :10.1146/annurev.neuro.25.112701.142745. PMID  12052919. Архивировано из оригинала (PDF) 1 октября 2008 г. . Получено 7 марта 2007 г. .
  34. ^ Goldstein I, Meston CM, Davis S, Traish A (17 ноября 2005 г.). Женская сексуальная функция и дисфункция: исследование, диагностика и лечение. CRC Press. стр. 205–. ISBN 978-1-84214-263-9.
  35. ^ Асеведо-Родригес А., Мани С.К., Ханда Р.Дж. (2015). «Окситоцин и рецептор эстрогена β в мозге: обзор». Границы эндокринологии . 6 : 160. дои : 10.3389/fendo.2015.00160 . ПМК 4606117 . ПМИД  26528239. 
  36. ^ Bulzomi P, Bolli A, Galluzzo P, Leone S, Acconcia F, Marino M (январь 2010 г.). «Совместное применение нарингенина и 17бета-эстрадиола предотвращает гормонально-индуцированный рост раковых клеток человека». IUBMB Life . 62 (1): 51–60. doi : 10.1002/iub.279 . PMID  19960539. S2CID  7903757.
  37. ^ Sreeja S, Santhosh Kumar TR, Lakshmi BS, Sreeja S (июль 2012 г.). «Экстракт граната демонстрирует селективный профиль модулятора рецептора эстрогена в линиях опухолевых клеток человека и моделях in vivo недостатка эстрогена». Журнал пищевой биохимии . 23 (7): 725–32. doi :10.1016/j.jnutbio.2011.03.015. PMID  21839626.
  38. ^ Thomas CG, Strom A, Lindberg K, Gustafsson JA (июнь 2011 г.). «Эстрогенный рецептор бета снижает выживаемость раковых клеток с дефектом p53 после повреждения ДНК, нарушая сигнализацию контрольной точки G₂/M». Breast Cancer Research and Treatment . 127 (2): 417–27. doi :10.1007/s10549-010-1011-z. PMID  20623183. S2CID  6752694.
  39. ^ Collins P, Rosano GM, Sarrel PM, Ulrich L, Adamopoulos S, Beale CM, McNeill JG, Poole-Wilson PA (июль 1995 г.). «17 бета-эстрадиол ослабляет вызванное ацетилхолином сужение коронарных артерий у женщин, но не у мужчин с ишемической болезнью сердца». Circulation . 92 (1): 24–30. doi :10.1161/01.CIR.92.1.24. PMID  7788912.
  40. ^ Knowlton, AA; Lee, AR (июль 2012 г.). «Эстроген и сердечно-сосудистая система». Pharmacology & Therapeutics . 135 (1): 54–70. doi :10.1016/j.pharmthera.2012.03.007. PMC 5688223. PMID  22484805 . 
  41. ^ Абдул Султан А, Вест Дж, Стефанссон О, Грейндж МДж, Тата ЛДж, Флеминг КМ, Хьюмс Д, Людвигссон ДжФ (ноябрь 2015 г.). «Определение венозной тромбоэмболии и измерение ее заболеваемости с использованием шведских реестров здравоохранения: общенациональное когортное исследование беременности». BMJ Open . 5 (11): e008864. doi :10.1136/bmjopen-2015-008864. PMC 4654387. PMID  26560059. 
  42. ^ Prossnitz ER, Barton M (май 2014). «Биология эстрогена: новые взгляды на функцию GPER и клинические возможности». Молекулярная и клеточная эндокринология . 389 (1–2): 71–83. doi :10.1016/j.mce.2014.02.002. PMC 4040308. PMID  24530924 . 
  43. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB, Sklar LA (2007). "GPR30: AG белок-связанный рецептор для эстрогена". Mol. Cell. Endocrinol . 265–266: 138–42. doi :10.1016/j.mce.2006.12.010. PMC 1847610. PMID  17222505 . 
  44. ^ Soltysik K, Czekaj P (апрель 2013). «Мембранные рецепторы эстрогена — это альтернативный способ действия эстрогена?». Журнал физиологии и фармакологии . 64 (2): 129–42. PMID  23756388.
  45. ^ Micevych PE, Kelly MJ (2012). «Регуляция функции гипоталамуса мембранными эстрогеновыми рецепторами». Neuroendocrinology . 96 (2): 103–10. doi :10.1159/000338400. PMC 3496782 . PMID  22538318. 
  46. ^ Labhart A (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика. Springer Science & Business Media. стр. 548–. ISBN 978-3-642-96158-8. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 11 ноября 2018 .
  47. ^ Tucker SB (2007). Физиология матери, плода и новорожденного: клиническая перспектива. Elsevier Health Sciences. стр. 43–. ISBN 978-1-4160-2944-1. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 7 июня 2017 .
  48. ^ ab Hall JE (31 мая 2015 г.). Электронная книга учебника медицинской физиологии Guyton and Hall. Elsevier Health Sciences. стр. 1043–. ISBN 978-0-323-38930-3.
  49. ^ Häggström M, Richfield D (2014). «Схема путей стероидогенеза человека». WikiJournal of Medicine . 1 (1). doi : 10.15347/wjm/2014.005 . ISSN  2002-4436.
  50. ^ Борон ВФ, Булпаеп ЭЛ (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Elsevier/Saunders. стр. 1300. ISBN 978-1-4160-2328-9.
  51. ^ Мучлер Э, Шефер-Кортинг М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. стр. 434, 444. ISBN. 978-3-8047-1763-3.
  52. ^ abcd Melmed S (1 января 2016 г.). Учебник эндокринологии Уильямса. Elsevier Health Sciences. стр. 710–. ISBN 978-0-323-29738-7. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 21 марта 2018 .
  53. ^ ab Marcus R, Feldman D, Dempster DW, Luckey M, Cauley JA (13 июня 2013 г.). Остеопороз. Academic Press. стр. 331–. ISBN 978-0-12-398252-0.
  54. ^ Wu CH, Motohashi T, Abdel-Rahman HA, Flickinger GL, Michael G (август 1976 г.). «Свободный и связанный с белком эстрадиол-17 бета плазмы во время менструального цикла». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 43 (2): 436–45. doi :10.1210/jcem-43-2-436. PMID  950372.
  55. ^ Cheng ZN, Shu Y, Liu ZQ, Wang LS, Ou-Yang DS, Zhou HH (февраль 2001 г.). «Роль цитохрома P450 в метаболизме эстрадиола in vitro». Acta Pharmacologica Sinica . 22 (2): 148–54. PMID  11741520.
  56. ^ Lee AJ, Cai MX, Thomas PE, Conney AH, Zhu BT (август 2003 г.). «Характеристика окислительных метаболитов 17бета-эстрадиола и эстрона, образованных 15 селективно экспрессируемыми изоформами человеческого цитохрома p450». Эндокринология . 144 (8): 3382–98. doi : 10.1210/en.2003-0192 . PMID  12865317.
  57. ^ Oettel M, Schillinger E (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены I: Физиология и механизмы действия эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. стр. 235–237. ISBN 978-3-642-58616-3.
  58. ^ Oettel M, Schillinger E (6 декабря 2012 г.). Эстрогены и антиэстрогены II: фармакология и клиническое применение эстрогенов и антиэстрогенов. Springer Science & Business Media. стр. 268, 271. ISBN 978-3-642-60107-1.
  59. ^ Аб Дорфман, Ральф И. (1961). «Метаболизм стероидных гормонов». Радиоактивные изотопы в физиологической диагностике и терапии / Künstliche Radioaktive Isotope in Physiologie Diagnostik und Therapie . стр. 1223–1241. дои : 10.1007/978-3-642-49761-2_39. ISBN 978-3-642-49477-2.
  60. ^ Sandberg AA, Slaunwhite WR (август 1957 г.). «Исследования фенольных стероидов у людей. II. Метаболическая судьба и гепатобилиарно-энтеральная циркуляция C14-эстрона и C14-эстрадиола у женщин». J. Clin. Invest . 36 (8): 1266–78. doi :10.1172/JCI103524. PMC 1072719. PMID  13463090 . 
  61. ^ ab "Эстрадиол" (PDF) . ilexmedical.com . Архивировано (PDF) из оригинала 4 февраля 2024 г. . Получено 4 июля 2024 г. .
  62. ^ abcde Becker JB, Berkley KJ, Geary N, Hampson E, Herman JP , Young E (4 декабря 2007 г.). Половые различия в мозге: от генов к поведению. Oxford University Press. стр. 64–. ISBN 978-0-19-804255-6. Уровни эстрадиола минимальны в течение самых ранних дней фолликулярной фазы, но по мере созревания фолликула в общий кровоток выделяется все большее количество эстрадиола. Самые высокие уровни достигаются примерно за 24–48 часов до пика ЛГ. Фактически, предовуляторный пик эстрадиола представляет собой его самую высокую концентрацию в течение всего менструального цикла. Концентрации сыворотки в это время обычно составляют около 130–200 пг/мл, но у некоторых женщин могут быть достигнуты концентрации до 300–400 пг/мл. После временного падения, связанного с овуляцией, секреция эстрадиола восстанавливается за счет продукции желтым телом во время лютеиновой фазы. Уровни плато около 100–150 пг/мл (Abraham, 1978; Thorneycroft et al., 1971) чаще всего наблюдаются в период от −10 до −5 дней до начала менструации. С регрессией желтого тела уровни эстрадиола падают, постепенно у некоторых женщин и стремительно у других, в течение последних нескольких дней лютеиновой фазы. Это знаменует начало менструации, отторжение эндометрия. Эстрадиол в сыворотке во время менструации составляет приблизительно 30–50 пг/мл. (Источник.)
  63. ^ abc Strauss JR, Barbieri RL (2009). Репродуктивная эндокринология Йена и Джаффе: физиология, патофизиология и клиническое управление. Elsevier Health Sciences. стр. 807–. ISBN 978-1-4160-4907-4. Архивировано из оригинала 10 января 2023 г. . Получено 21 декабря 2016 г. . В большинстве лабораторий уровень эстрадиола в сыворотке варьируется от 20 до 80 пг/мл в течение ранней и средней фолликулярной фазы менструального цикла и достигает пика в 200–500 пг/мл во время преовуляторного всплеска. В середине лютеиновой фазы уровень эстрадиола в сыворотке варьируется от 60 до 200 пг/мл.
  64. ^ abc Christian C, von Schoultz B (15 марта 1994 г.). Гормонозаместительная терапия: стандартизированные или индивидуально адаптированные дозы?. CRC Press. стр. 60–. ISBN 978-1-85070-545-1. Уровень эстрадиола в плазме колеблется от 40 до 80 пг/мл в течение 1-й недели овариального цикла (ранняя фолликулярная фаза) и от 80 до 300 пг/мл в течение 2-й недели (средняя и поздняя фолликулярная фаза, включая периовуляторный пик). Затем в течение 3-й и 4-й недель эстрадиол колеблется от 100 до 150 пг/мл (ранняя и средняя лютеиновая фаза) до 40 пг/мл за несколько дней до менструации (поздняя лютеиновая фаза). Средний интегрированный уровень эстрадиола в течение полного 28-дневного нормального цикла составляет около 80 пг/мл.
  65. ^ Jameson JL, De Groot LJ (18 мая 2010 г.). Эндокринология: взрослая и детская. Elsevier Health Sciences. стр. 2812–. ISBN 978-1-4557-1126-0. В середине цикла: 150-750 пг/мл
  66. ^ Hay ID, Wass JA (26 января 2009 г.). Клиническая эндокринная онкология. John Wiley & Sons. стр. 623–. ISBN 978-1-4443-0023-9. Середина цикла: 110-330 пг/мл
  67. ↑ Донс РФ (12 июля 1994 г.). Руководство по эндокринному и метаболическому тестированию. CRC Press. стр. 8–. ISBN 978-0-8493-7657-3. Овуляторный: 200-400 пг/мл
  68. ^ Notelovitz M, van Keep PA (6 декабря 2012 г.). Климактерический период в перспективе: Труды Четвертого международного конгресса по менопаузе, состоявшегося в Лейк-Буэна-Виста, Флорида, 28 октября – 2 ноября 1984 г. Springer Science & Business Media. стр. 397–. ISBN 978-94-009-4145-8. Архивировано из оригинала 10 января 2023 г. . Получено 22 октября 2016 г. . [...] после менопаузы уровень циркулирующего эстрадиола снижается со среднего значения в пременопаузе 120 пг/мл до всего лишь 13 пг/мл.
  69. ^ ab Müller EE, MacLeod RM (6 декабря 2012 г.). Neuroendocrine Perspectives. Springer Science & Business Media. стр. 121–. ISBN 978-1-4612-3554-5. Архивировано из оригинала 10 января 2023 г. . Получено 22 октября 2016 г. . [...] [пременопаузальная] средняя концентрация [эстрадиола] 150 пг/мл [...]
  70. ^ Sayed Y, Taxel P (декабрь 2003 г.). «Использование терапии эстрогенами у мужчин». Current Opinion in Pharmacology . 3 (6): 650–4. doi :10.1016/j.coph.2003.07.004. PMID  14644018.
  71. ^ Nichols KC, Schenkel L, Benson H (1984). "17 бета-эстрадиол для заместительной терапии эстрогенами в постменопаузе". Obstet Gynecol Surv . 39 (4): 230–45. doi :10.1097/00006254-198404000-00022. PMID  6717863.
  72. ^ Синтия С. Чернецки; Барбара Дж. Бергер (31 октября 2012 г.). Лабораторные тесты и диагностические процедуры – Электронная книга. Elsevier Health Sciences. стр. 488–. ISBN 978-1-4557-4502-9. Архивировано из оригинала 22 августа 2023 г. . Получено 22 августа 2023 г. .
  73. ^ Powers MS, Schenkel L, Darley PE, Good WR, Balestra JC, Place VA (август 1985 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика трансдермальных лекарственных форм 17 бета-эстрадиола: сравнение с обычными пероральными эстрогенами, используемыми для заместительной гормональной терапии». Am. J. Obstet. Gynecol . 152 (8): 1099–106. doi :10.1016/0002-9378(85)90569-1. PMID  2992279.
  74. ^ Кеннет Л. Беккер (2001). Принципы и практика эндокринологии и метаболизма. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 889, 1059–1060, 2153. ISBN 978-0-7817-1750-2.
  75. ^ Лалит Баджадж; Стивен Берман (1 января 2011 г.). Педиатрическое принятие решений Берманом. Elsevier Health Sciences. стр. 160–. ISBN 978-0-323-05405-8. Архивировано из оригинала 11 января 2023 г. . Получено 22 августа 2023 г. .
  76. ^ Куль Х (2003). «Эстроген для Манна?» [Эстрогены для мужчины?]. Бликпункт дер Манн . 1 (3): 6–12. ISSN  1727-0669. Архивировано из оригинала 22 августа 2023 года . Проверено 22 августа 2023 г.
  77. ^ ab "Анализ крови на эстрадиол: Медицинская энциклопедия MedlinePlus". medlineplus.gov . Архивировано из оригинала 18 марта 2021 г. . Получено 6 мая 2019 г. .
  78. ^ abcdefghij GPNotebook — референтный диапазон (эстрадиол) Архивировано 9 июня 2012 г. на Wayback Machine Получено 27 сентября 2009 г.
  79. ^ ab Значения, взятые с 1-го дня после всплеска ЛГ в: Stricker R, Eberhart R, Chevailler MC, Quinn FA, Bischof P, Stricker R (2006). «Установление подробных референтных значений для лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, эстрадиола и прогестерона в различные фазы менструального цикла на анализаторе Abbott ARCHITECT». Клиническая химия и лабораторная медицина . 44 (7): 883–7. doi :10.1515/CCLM.2006.160. PMID  16776638. S2CID  524952.как PDF-файл
  80. ^ abcd Общая сумма, умноженная на 0,022 в соответствии с 2,2%, представленными в: Wu CH, Motohashi T, Abdel-Rahman HA, Flickinger GL, Michael G (август 1976 г.). «Свободный и связанный с белком эстрадиол-17 бета в плазме во время менструального цикла». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 43 (2): 436–45. doi :10.1210/jcem-43-2-436. PMID  950372.[ оригинальное исследование? ]
  81. ^ Häggström M (2014). «Референтные диапазоны для эстрадиола, прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона во время менструального цикла». WikiJournal of Medicine . 1 (1). doi : 10.15347/wjm/2014.001 . ISSN  2002-4436.
  82. ^ ab Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Climacteric . 8 (1 Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  83. ^ Coenjaerts M, Pape F, Santoso V, Grau F, Stoffel-Wagner B, Philipsen A, Schultz J, Hurlemann R, Scheele D (сентябрь 2021 г.). «Различия между полами в принятии экономических решений: экзогенный эстрадиол оказывает противоположное влияние на формирование представлений о справедливости у женщин и мужчин». Eur. Neuropsychopharmacol . 50 (2): 46–54. doi : 10.1016/j.euroneuro.2021.04.006. hdl : 20.500.11811/11066 . ISSN  0924-977X. PMID  33957337. S2CID  233982738.
  84. ^ abc Лорио DL, Лорио L (14 марта 2016 г.). Биографическая история эндокринологии. Джон Уайли и сыновья. стр. 345–. ISBN 978-1-119-20246-2.
  85. ^ abcdefghi Lauritzen C, Studd JW (22 июня 2005 г.). Текущее управление менопаузой. CRC Press. стр. 44–. ISBN 978-0-203-48612-2.
  86. ^ ab Allen E, Doisy EA (1923). «Гормон яичников». Журнал Американской медицинской ассоциации . 81 (10): 819. doi :10.1001/jama.1923.02650100027012. ISSN  0002-9955.
  87. ^ ab Gruhn JG, Kazer RR (11 ноября 2013 г.). Гормональная регуляция менструального цикла: эволюция концепций. Springer Science & Business Media. стр. 69–73. ISBN 978-1-4899-3496-3.
  88. ^ Newerla GJ (1944). «История открытия и выделения женских половых гормонов». New England Journal of Medicine . 230 (20): 595–604. doi :10.1056/NEJM194405182302001. ISSN  0028-4793.
  89. ^ abc Fritz MA, Speroff L (28 марта 2012 г.). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 750–. ISBN 978-1-4511-4847-3.
  90. ^ Parl FF (2000). Эстрогены, рецепторы эстрогена и рак молочной железы. IOS Press. стр. 4–. ISBN 978-0-9673355-4-4. Архивировано из оригинала 10 января 2023 . Получено 27 ноября 2016 .
  91. ^ Sartorelli AC, Johns DG (27 ноября 2013 г.). Противоопухолевые и иммунодепрессивные агенты. Springer Science & Business Media. стр. 104–. ISBN 978-3-642-65806-8.
  92. ^ Shoupe D, Haseltine FP (6 декабря 2012 г.). Контрацепция. Springer Science & Business Media. стр. 2–. ISBN 978-1-4612-2730-4.
  93. ^ MacCorquodale DW, Thayer SA, Doisy EA (1935). «Кристаллический фолликулярный гормон яичников». Experimental Biology and Medicine . 32 (7): 1182. doi :10.3181/00379727-32-8020P. ISSN  1535-3702. S2CID  83557813.
  94. ^ Химические вещества, обнаруженные в биологических средах человека: база данных. Отдел проектирования и разработки, Отдел исследований и анализа, Офис интеграции программ и информации, Офис пестицидов и токсичных веществ, Агентство по охране окружающей среды. 1981. С. 114–.
  95. ^ Fausto-Sterling A (2000). Определение пола тела: гендерная политика и конструирование сексуальности . Basic Books. стр. 189–. ISBN 978-0-465-07714-4.
  96. ^ "Инструмент изучения греческих слов: oistros". Perseus Digital Library . Архивировано из оригинала 17 марта 2012 года . Получено 28 декабря 2011 года .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Эстрадиол&oldid=1242415902"