пара-Хлорамфетамин
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
пара -хлорамфетамин
Клинические данные
Другие именаPCA; pCA; p -Хлорамфетамин; 4-Хлорамфетамин; 4-CA; Ro 4-6614/001; NSC-287208; 4-Хлор-α-метилфенэтиламин; 1-(4-хлорфенил)пропан-2-амин
Пути
введения		Оральный
Класс наркотиковАгент, высвобождающий серотонин-норэпинефрин-дофамин ; Серотонинергический нейротоксин ; Антидепрессант ; Стимулятор
Правовой статус
Правовой статус
  • DE : NpSG (только для промышленного и научного использования)
  • Великобритания : Класс А
Фармакокинетические данные
Продолжительность действияЯПодсказка Внутримышечная инъекция: 3–7  часов [1]
Идентификаторы
  • 1-(4-Хлорфенил)пропан-2-амин
Номер CAS
  • 64-12-0 проверятьИ
CID PubChem
  • 3127
ИУФАР/БПС
  • 4592
ChemSpider
  • 3015 проверятьИ
УНИИ
  • 897NVD4A52
ChEMBL
  • ChEMBL358967 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID90897229
Химические и физические данные
ФормулаС9Н12ClN​​​​​
Молярная масса169,65  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • Clc1ccc(cc1)CC(N)C
  • InChI=1S/C9H12ClN/c1-7(11)6-8-2-4-9(10)5-3-8/h2-5,7H,6,11H2,1H3 проверятьИ
  • Ключ:WWPITPSIWMXDPE-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
  (проверять)

Пара -хлорамфетамин ( PCA ), также известный как 4-хлорамфетамин ( 4-CA ), является агентом, высвобождающим серотонин-норэпинефрин-дофамин (SNDRA), и серотонинергическим нейротоксином семейства амфетаминов . [2] [3] [4] [5] Он используется в научных исследованиях при изучении серотониновой системы, как агент, высвобождающий серотонин (SRA) в более низких дозах для получения серотонинергических эффектов, и как серотонинергический нейротоксин в более высоких дозах для получения длительного истощения серотонина. [3] [4]

PCA также был клинически изучен как подавитель аппетита и антидепрессант , но результаты нейротоксичности у животных помешали дальнейшей оценке. [6] [1] Он также встречался как дизайнерский наркотик , хотя он так и не стал популярным, опять же, возможно, из-за своей нейротоксичности. [7] [6]

Эффекты

PCA изучался клинически как средство для подавления аппетита и антидепрессант, и его эффекты в этих исследованиях были описаны. [6] [1] [8] [9] Было сказано, что он имеет лишь незначительные стимулирующие эффекты и ведет себя скорее как антидепрессант, чем как стимулятор. [6] В дозах от 80 до 90  мг в день, в 3  приема, он не вызывал значительных острых психоактивных эффектов и вызывал мало побочных эффектов . [6] [1] Однако были упомянуты нарушения сна и тошнота . [6] Никаких галлюциногенных эффектов не было зарегистрировано. [2] [1] [10] [11]

Профиль PCA аналогичен профилю нафтиламинопропана (NAP; PAL-287), высокоэффективного и хорошо сбалансированного SNDRA с лишь слабыми стимулирующими эффектами. [12] Считается, что сопутствующее мощное высвобождение серотонина подавляет стимулирующие и вознаграждающие эффекты высвобождения дофамина. [12] [13]

Фармакология

Моноаминовый высвобождающий агент

PCA действует как агент, высвобождающий серотонин, норадреналин и дофамин (SNDRA). [14] [15] [16] Его EC 50Подсказка полумаксимальной эффективной концентрацииЗначения высвобождения моноаминов составляют 28,3  нМ для серотонина , 23,5–26,2  нМ для норадреналина и 42,2–68,5  нМ для дофамина , что делает его мощным и хорошо сбалансированным SNDRA. [14] [15] [17] [18]

Краткосрочные эффекты

У животных дозы PCA от 0,5 до 5  мг/кг остро вызывают различные поведенческие и нейрохимические эффекты, которые, как полагают, связаны с высвобождением серотонина. [3] [19] [20] Последующее усиление серотонинергической сигнализации, серотонинергические эффекты, такие как миоклонус , серотониновый поведенческий синдром , включая тремор , ригидность , хвост Штрауба, отведение задних конечностей, боковое покачивание головой и реципрокное топтание передними лапами, ингибирование сенсибилизации реакции испуга , подавление полового поведения у самок и реакция подергивания головой . [3] [19] Неповеденческие или физиологические эффекты включают активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ось HPA), повышенную секрецию пролактина и повышенную активность ренина плазмы . [3] PCA и другие SRA, такие как MDMA и α-этилтриптамин (αET), вызывают локомоторную гиперактивность у животных, и считается, что это зависит от серотонина. [21] Это имитируется активацией рецептора серотонина 5-HT 1B . [21] Однако также сообщается, что PCA вызывает амфетамин -подобную гиперактивность и стереотипию , а также амфетамин-подобное усиление условно-рефлекторной реакции избегания , которая не зависит от серотонинергической сигнализации. [19]

PCA не показывает эффектов, подобных эффектам селективного агента высвобождения норадреналина и дофамина (NDRA) амфетамина у животных, но вместо этого полностью заменяет другие агенты высвобождения серотонина, такие как (+)-MBDB и MMAI в тестах на распознавание наркотиков у грызунов. [16] Результаты с PCA контрастируют с результатами с парафторамфетамином ( PFA ) , который действует как селективный NDRA, подобно амфетамину, [22] полностью заменяет амфетамин у животных и не заменяет (+)-MBDB или MMAI. [16] Как уже упоминалось, PCA может надежно вызывать реакцию подергивания головы, которая является поведенческим прокси-фактором психоделических эффектов. [10] [11] [23] [3] Однако PCA, по-видимому, не вызывает галлюциногенных эффектов у людей, и, следовательно, его активность в парадигме подергивания головы была описана как ложноположительная для психоделических эффектов. [10] [11] [24] Реакция подергивания головы при применении PCA, по-видимому, зависит от индукции высвобождения серотонина, а не от прямого агонизма серотониновых рецепторов PCA, поскольку он блокируется разрушением пресинаптических серотонинергических нервных окончаний или ингибированием синтеза серотонина . [10] [23] [25] Соответственно, PCA не считается агонистом серотониновых рецепторов 5 -HT 2A (при концентрациях до 10 000 нМ). [26] Однако PCA может, тем не менее, действовать как прямой агонист серотониновых рецепторов 5-HT 2 в высоких дозах, поскольку вызванные им подергивания головы не блокируются ингибированием синтеза серотонина в этих дозах. [25] Хотя сообщалось, что PCA вызывает реакцию подергивания головы, более современное исследование показало, что этого не происходит, по крайней мере, если только переносчик серотонина (SERT) не был искусственно экспрессирован в популяции серотонинергических нейронов медиальной префронтальной коры (mPFC), в которых обычно отсутствует SERT. [26] 

В то время как внеклеточные уровни серотонина и серотонинергическая сигнализация резко увеличиваются под действием PCA, происходит сопутствующее истощение запасов серотонина. [3] Истощение включает снижение общего содержания серотонина, содержания 5-гидроксииндолилуксусной кислоты (5-HIAA) и активности триптофангидроксилазы . [3] [19] Острое истощение запасов серотонина под действием PCA, вероятно, связано с ингибированием триптофангидроксилазы. [5] [19] Как это происходит, неясно, поскольку PCA не ингибирует триптофангидроксилазу in vitro, за исключением очень высоких концентраций. [5] [19] Первоначальное истощение серотонина под действием более низких доз PCA не является постоянным и может легко исчезнуть через несколько часов. [5] Таким образом, низкие дозы PCA, такие как 2  мг/кг, считаются ненейротоксичными. [20] Дофаминергическая и норадренергическая системы также существенно подвержены влиянию острого PCA. [19] Однако уровни дофамина и норадреналина изменяются лишь незначительно. [19] Кроме того, эффекты дофаминергической и норадренергической систем относительно кратковременны и возвращаются к норме в течение 24  часов, аналогично случаю серотониновой системы. [19] В соответствии с предыдущими нейрохимическими открытиями было обнаружено, что развивается толерантность к различным поведенческим эффектам острого PCA. [19]

Благодаря своей активности в качестве агента, высвобождающего серотонин, PCA используется в научных исследованиях для острого усиления и изучения передачи сигналов серотонина. [4] [21]

Долгосрочная серотонинергическая нейротоксичность

При более высоких дозах (например, 10  мг/кг) и при более длительном воздействии PCA вызывает чрезвычайно длительное истощение серотонина и потерю серотонинергической функции, что считается отражением серотонинергической нейротоксичности . [3] [19] [20] Это включает истощение содержания серотонина, содержания 5-HIAA, оборота серотонина , триптофангидроксилазы, способности обратного захвата серотонина и транспортеров серотонина в течение недель или месяцев. [3] [5] [19] Например, серотонин в мозге продолжал снижаться на 41% через 38  дней. [3] Кроме того, многие нервные волокна, содержащие серотонин , становятся необнаруживаемыми и, по-видимому, утрачиваются. [3] Также наблюдались дегенерации нервов в течение нескольких дней после введения PCA. [3] [5] [19] Различные серотонинергические области и проекции по-разному восприимчивы к нейротоксичности PCA, при этом дорсальные ядра шва более восприимчивы, а срединные ядра шва , неясный шов , бледный шов , зубчатая извилина , гипоталамус и спинной мозг — все устойчивы. [3] [19] PCA селективен для серотонина, не вызывая истощения норадреналина или дофамина . [3] [19]

Существуют поведенческие последствия серотонинергической нейротоксичности PCA. [3] [19] Пораженные животные по-прежнему выглядят вполне нормально в целом. [3] Однако гипоактивность , повышенная дефекация в тесте открытого поля и неспособность выработать избегание удара током в задаче Y-образного лабиринта очевидны. [3] Кроме того, наблюдалось усиление локомоции в ответ на агонист дофамина апоморфин , что согласуется с выводами о том, что серотонин может ингибировать определенные аспекты передачи сигналов дофамина. [3] Наблюдалась неспособность выработать двустороннюю условную реакцию избегания , и это можно было полностью предотвратить с помощью ИОЗС зимелидина (подробнее об этом ниже). [3] Также наблюдались различные другие изменения и дефициты. [3] Было обнаружено, что эффекты неселективного агониста серотониновых рецепторов и серотонинергического психоделика 5-MeO-DMT значительно усиливаются после PCA, что может отражать сверхчувствительность рецепторов в попытке компенсировать истощение серотонина. [3] И наоборот, поведенческие и физиологические серотонинергические эффекты острого воздействия низкой дозы PCA ослабевают после воздействия нейротоксического PCA высокой дозы, что может отражать снижение доступных запасов серотонина для высвобождения. [3]

Механизмы нейротоксичности

Хотя конечной причиной является цитотоксичность для серотонинергических нейронов , механизмы, приводящие к серотонинергической нейротоксичности PCA, неизвестны. [3] [5] [19] Однако, по- видимому, требуется захват PCA в нейроны переносчиком серотонина (SERT). [3] [5] [19] Ингибиторы обратного захвата серотонина (SRI), такие как флуоксетин, могут блокировать как острые краткосрочные эффекты, так и долгосрочную серотонинергическую нейротоксичность PCA. [3] [5] [19] Кроме того, их можно вводить через 4  часа после введения PCA, когда острое истощение серотонина уже произошло, и они по-прежнему будут полностью защищать от долгосрочной нейротоксичности. [3] Однако SRI должны быть длительно действующими; ИОЗС короткого действия кломипрамин , назначаемый перед PCA, предотвращал острое истощение серотонина, но PCA сохранялся в организме дольше, чем кломипрамин, и наблюдалась та же степень долгосрочной нейротоксичности, как если бы кломипрамин не назначался. [3]

Было высказано предположение, что может образовываться токсичный метаболит PCA, и что этот метаболит отвечает за его нейротоксичность. [5] [19] Однако убедительных доказательств в поддержку этой гипотезы не появилось. [3] [5] [19] Сильное истощение серотонина комбинацией пара -хлорфенилаланина (PCPA) и резерпина в значительной степени защищает от серотонинергической нейротоксичности PCA. [3] Это может быть связано с образованием серотониновых нейротоксичных метаболитов, например, 5,6-дигидрокситриптамина (5,6-DHT), в контексте действия PCA. [3] Подобно профилактическому истощению серотонина, α-метил- p -тирозин , который истощает дофамин, также защищает от серотонинергической нейротоксичности PCA. [3] Таким образом, по-видимому, дофамин участвует в нейротоксичности PCA, что примечательно, поскольку PCA является мощным агентом, высвобождающим дофамин, в дополнение к тому, что он вызывает высвобождение серотонина. [3]

Сообщалось, что прямая интрацеребровентрикулярная инъекция PCA в мозг, в отличие от периферического введения , не вызывала серотонинергической нейротоксичности. [3] Это имело место даже при непрерывной инфузии в течение двух дней. [3] Похоже, что это может подтвердить теорию нейротоксичности PCA, основанную на токсических метаболитах, поскольку для возникновения нейротоксичности может потребоваться периферически образованный метаболит PCA. [3] Однако до сих пор не было выявлено ни одного токсичного метаболита, и не появилось никаких других подтверждений этой гипотезы. [3] Ингибирование метаболизма PCA не снижает инактивацию триптофангидроксилазы, что позволяет предположить, что метаболит не несет ответственности за этот эффект. [19]

Существуют видовые различия в нейротоксичности ПХА между крысами и мышами, которые могут помочь пролить свет на основные механизмы. [19]

Взаимосвязь структуры и активности нейротоксичности

Препарат является наиболее мощным серотонинергическим нейротоксином из ряда амфетаминов. [3] [5] С точки зрения соотношения структура-активность , α -метильная группа, по-видимому, имеет важное значение для нейротоксичности, а α- этильный аналог менее эффективен как нейротоксин. [3] [5] Другие гомологи боковой цепи с более короткими или длинными цепями были менее активными или неактивными. [3] [5] Перемещение заместителя хлора в другие положения на фенильном кольце , как в орто -хлорамфетамине (OCA) и мета -хлорамфетамине (MCA), не привело к значительному истощению серотонинергических функций, в отличие от выраженного истощения с PCA. [3] [5] Однако было обнаружено, что это связано с быстрым метаболизмом в случае MCA, а ингибирование его метаболизма привело к сильной нейротоксичности, как и с PCA. [5] Наоборот, OCA по-прежнему не вызывает очевидной нейротоксичности. [5]

пара -бромоамфетамин (PBA) и пара -бромметамфетамин (PBMA) проявляют схожую серотонинергическую нейротоксичность с PCA и PCMA. [5] Наоборот, пара -фторамфетамин снижает уровень серотонина, но его эффекты, по-видимому, гораздо менее стойкие, чем у PCA. [5] Другие 4-замещенные амфетамины обладают пониженной нейротоксичностью (4-трифторметиламфетамин, 4-феноксиамфетамин) или неактивны ( 4-метиламфетамин , пара -метоксиамфетамин (PMA)) с точки зрения истощения серотонина. [5] Фенфлурамин и норфенфлурамин , которые являются 3-трифторметиламфетаминами, вызывают очень длительную серотонинергическую нейротоксичность, аналогичную PCA, но немного менее активны. [5]

Близкородственное N -метилированное производное, пара -хлорметамфетамин (PCMA), которое быстро и интенсивно метаболизируется в пара -хлорамфетамин in vivo , также обладает нейротоксическими свойствами и лишь немного менее эффективно , чем PCA в этом отношении. [3] [5] Другие N - алкилированные аналоги PCA также метаболизируются, по крайней мере частично, в PCA и вызывают серотонинергическую нейротоксичность . [3] [5] Однако они демонстрируют пониженную активность, что может быть связано с уменьшением степени их превращения в PCA. [5]

В отличие от PCA, фентерминовый (т.е. α-метилированный) аналог PCA, хлорфентермин , который действует как высокоселективный SRA, [27] [28], по-видимому, не вызывает серотонинергической нейротоксичности. [29]

Также были оценены жесткие аналоги PCA, такие как 6-хлор-2-аминотетралин (6-CAT). [5] 6-CAT истощает серотонин подобно PCA, но его эффекты меньше и короче по продолжительности. [5] Другой аналог, Org 6582 , в который была добавлена ​​третья кольцевая структура, является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) и больше не проявляет серотонинергической нейротоксичности PCA и 6-CAT. [5]

Использование в качестве нейротоксина в научных исследованиях

PCA полезен и широко используется в качестве серотонинергического нейротоксина в научных исследованиях . [3] [4] Благодаря использованию PCA было сделано и опубликовано множество научных открытий. [3] Препарат имеет преимущество перед другими серотонинергическими нейротоксинами, такими как 5,6-дигидрокситриптамин (5,6-DHT) и 5,7-дигидрокситриптамин (5,7-DHT), в том, что он активен при системном введении . [3] Наоборот, 5,6-DHT и 5,7-DHT не пересекают гематоэнцефалический барьер и должны вводиться непосредственно в мозг. [3] PCA также вызывает другую анатомическую картину серотонинергической нейротоксичности, чем 5,6-DHT и 5,7-DHT, что также может быть полезно, если необходимо изучить различные серотонинергические области или пути. [3]

Другие действия

Было обнаружено, что ПХА действует как относительно мощный ингибитор моноаминоксидазы А (МАО-А) с IC50Подсказка полумаксимальной ингибирующей концентрацииот 1900 до 4000  нМ. [30]

Сообщалось, что PCA действует как агонист рецептора, ассоциированного со следовыми аминами крысы (TAAR1). [31] [32] Наоборот, он не является значимым агонистом человеческого TAAR1. [33] Препарат также, по-видимому, неактивен в качестве агониста мышиного TAAR1. [33] Агонизм TAAR1 был вовлечен в модуляцию эффектов агентов, высвобождающих моноамин (MRA). [34] В отличие от PCA, MRA MDMA является мощным агонистом мышиного TAAR1. [33] [35] Вызванное MDMA высвобождение серотонина и дофамина в мозге in vivo и гиперлокомоция усиливаются у мышей с нокаутом TAAR1 по сравнению с нормальными мышами, тогда как высвобождение серотонина и дофамина в мозге in vivo PCA не отличается между нормальными мышами и мышами с нокаутом TAAR1. [33] [36] В том же исследовании агонист TAAR1 о- фенил-3-йодотирамин ( о -ПИТ) притуплял высвобождение дофамина и серотонина PCA в синаптосомах мышей in vitro , эффект, который отсутствовал в синаптосомах у мышей с нокаутом TAAR1. [33] [36] Эти результаты привели к выводам о том, что агонизм TAAR1 под действием МДМА, но не PCA, самоингибирует и ограничивает его собственные эффекты у грызунов. [36] [33] Однако, в отличие от грызунов, МДМА не является значимым агонистом TAAR1 у людей. [35] [37] [38] [39]

Химия

PCA, также известный как 4-хлорамфетамин, является производным фенэтиламина и амфетамина . [1] [5]

Аналоги PCA включают пара -хлорметамфетамин (PCMA/4-CMA), пара -бромамфетамин (PBA/4-BA), пара -фторамфетамин (PFA/4-FA), пара -йодоамфетамин (PIA/4-IA), 4-метиламфетамин (4-MA), мета -хлорамфетамин (MCA/4-CA), орто -хлорамфетамин (OCA/2-CA), 3,4-дихлорамфетамин (3,4-DCA), 2,4-дихлорамфетамин (2,4-DCA), хлорфентермин , 4-хлорметкатинон (4-CMC; клефедрон), 4-хлорфенилизобутиламин (4-CAB; AEPCA), 6-хлор-2-аминотетралин (6-CAT), 5-йодо-2-аминоиндан (5-IAI) и Org 6582 . среди прочих. [2] [3] [5] [1]

История

PCA был впервые синтезирован в 1936 году [1] и впервые был разработан для потенциального медицинского использования в 1960-х годах. [1] [40] [41] [8] [9]

Общество и культура

Китай

По состоянию на октябрь 2015 года 4-CA является контролируемым веществом в Китае . [42]

Соединенные Штаты

PCA не является контролируемым веществом в Соединенных Штатах . [2]

Ссылки

  1. ^ abcdefghi Шульгин AT (1978). «Психотомиметические препараты: взаимосвязь структуры и активности». В Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH (ред.). Стимуляторы. Бостон, Массачусетс: Springer US. стр.  243–333 . doi :10.1007/978-1-4757-0510-2_6. ISBN 978-1-4757-0512-6. Было проведено значительное клиническое применение 4-CA, и было обнаружено, что он эффективен в качестве антидепрессанта при хроническом использовании в дозах 75 мг/день (van Praag et al., 1971; van Praag and Korf, 1976). Было отмечено очень мало побочных эффектов, и препарат переносится очень хорошо. Однако признаки дегенерации ядра шва (Yunger et al., 1974) и связанной с этим нейротоксичности (Harvey and McMaster, 1976) у экспериментальных животных препятствовали дальнейшему клиническому исследованию. [...] Не было никаких сообщений о клинических исследованиях 4-CA, которые предполагали бы какое-либо психотомиметическое действие.
  2. ^ abcd Шульгин А, Мэннинг Т, Дейли ПФ (2011). Индекс Шульгина, том первый: психоделические фенэтиламины и родственные соединения . Том 1. Беркли: Transform Press. ISBN 978-0-9630096-3-0.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar, как в au av aw Fuller RW (май 1992 г.). «Влияние п-хлорамфетамина на серотониновые нейроны мозга». Нейрохим Рез . 17 (5): 449–456 . doi : 10.1007/BF00969891. ПМИД  1528354.
  4. ^ abcd Fuller RW (1986). «Биохимическая фармакология серотониновой системы». Adv Neurol . 43 : 469–480 . PMID  2936068.
  5. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac Fuller RW (июнь 1978). "Структурно-активностные связи между галогенированными амфетаминами". Ann NY Acad Sci . 305 (1): 147– 159. Bibcode :1978NYASA.305..147F. doi :10.1111/j.1749-6632.1978.tb31518.x. PMID  152079.
  6. ^ abcdef Blanckaert P, Vanquekelberghe S, Coopman V, Risseeuw MD, Van Calenbergh S, Cordonnier J (июль 2018 г.). «Идентификация и характеристика 4-хлорометамфетамина (4-CMA) в изъятом экстази — риск для общественного здоровья». Forensic Sci Int . 288 : 173– 180. doi : 10.1016/j.forsciint.2018.04.023. hdl : 1854/LU-8569680 . PMID  29753935. Психоактивные эффекты 4-CMA и 4-CA были оценены на людях при исследовании обоих соединений в качестве антидепрессантов. В использованных дозировках (80–90 мг в день, в 3 приема) не было отмечено существенных острых психоактивных эффектов; Побочные эффекты также были низкими, хотя упоминалось влияние на сон и тошнота [7].
  7. ^ Luethi D, Liechti ME (апрель 2020 г.). «Дизайнерские наркотики: механизм действия и побочные эффекты». Arch Toxicol . 94 (4): 1085–1133 . Bibcode : 2020ArTox..94.1085L. doi : 10.1007/s00204-020-02693-7. PMC 7225206 . PMID  32249347. По сравнению с амфетамином, сообщалось об увеличении серотонинергической токсичности парахлорированного производного 4-хлорамфетамина, что, вероятно, объясняется высокоэффективной серотонинергической активностью в сочетании со значительно более эффективной дофаминергической активностью (Colado et al. 1993; Fuller 1992; Johnson et al. 1990; Luethi et al. 2019b; Miller et al. 1986). Однако, в отличие от других галогенированных стимуляторов, таких как 4-фторамфетамин, 4-хлорамфетамин так и не стал популярным дизайнерским наркотиком, возможно, из-за его хорошо документированной нейротоксичности. 
  8. ^ ab van Praag HM, Schut T, Bosma E, van den Bergh R (1971). «Сравнительное исследование терапевтических эффектов производных 4-хлорированного амфетамина у пациентов с депрессией». Psychopharmacologia . 20 (1): 66–76 . doi :10.1007/BF00404060. PMID  5565748.
  9. ^ ab van Praag HM, Korf J (январь 1973). "4-Хлорамфетамины. Шансы и тенденции в разработке новых антидепрессантов". J Clin Pharmacol New Drugs . 13 (1): 3– 14. doi :10.1002/j.1552-4604.1973.tb00063.x. PMID  4566121.
  10. ^ abcd Halberstadt AL, Geyer MA (2018). «Влияние галлюциногенов на безусловное поведение». В Halberstadt AL, Vollenweider FX, Nichols DE (ред.). Поведенческая нейробиология психоделических препаратов . Текущие темы в поведенческой нейронауке. Том 36. Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. стр.  159–199 . doi : 10.1007/7854_2016_466 . ISBN 978-3-662-55878-2. PMC  5787039 . PMID  28224459. Амфетамин и метамфетамин, которые действуют в первую очередь за счет увеличения опосредованного переносчиками высвобождения дофамина и норадреналина, не вызывают подергивания головы (Corne и Pickering 1967; Silva и Calil 1975; Yamamoto и Ueki 1975; Jacobs et al. 1976; Bedard и Pycock 1977; Halberstadt и Geyer 2013). Напротив, препараты, высвобождающие 5-HT, фенфлурамин и п-хлорамфетамин (PCA), действительно вызывают устойчивую HTR (Singleton и Marsden 1981; Darmani 1998a). Считается, что фенфлурамин и PCA действуют косвенно, увеличивая опосредованное переносчиками высвобождение 5-HT, поскольку реакция может быть заблокирована ингибированием транспортера 5-HT (Balsara et al. 1986; Darmani 1998a) или истощением 5-HT (Singleton and Marsden 1981; Balsara et al. 1986). [...] Поскольку непрямые агонисты 5-HT, такие как фенфлурамин, PCA и 5-HTP, не являются галлюциногенными (Van Praag et al. 1971; Brauer et al. 1996; Turner et al. 2006), их воздействие на HTR может быть потенциально классифицировано как ложноположительные реакции.
  11. ^ abc Halberstadt AL, Chatha M, Klein AK, Wallach J, Brandt SD (май 2020 г.). «Корреляция между силой действия галлюциногенов в анализе реакции на подергивание головы у мышей и их поведенческими и субъективными эффектами у других видов». Neuropharmacology . 167 : 107933. doi :10.1016/j.neuropharm.2019.107933. PMC 9191653 . PMID  31917152. Непрямые агонисты 5-HT2A, такие как фенфлурамин, п-хлорамфетамин (PCA) и 5-гидрокситриптофан (5-HTP), вызывают подергивания головы у грызунов (Corne et al. 1963; Singleton and Marsden 1981; Darmani 1998), но не действуют как галлюциногены на людей (van Praag et al. 1971; Brauer et al. 1996; Turner et al. 2006). Однако передозировка соединений, которые увеличивают высвобождение серотонина (5-HT), может привести к синдрому 5-HT, который иногда включает галлюцинации (Birmes et al. 2003; Evans and Sebastian 2007). 
  12. ^ ab Rothman RB, Blough BE, Baumann MH (декабрь 2008 г.). «Двойные высвобождающие дофамин/серотонин вещества: потенциальные лечебные средства для лечения зависимости от стимуляторов». Exp Clin Psychopharmacol . 16 (6): 458– 474. doi :10.1037/a0014103. PMC 2683464. PMID  19086767 . 
  13. ^ Rothman RB, Baumann MH (август 2006 г.). «Баланс между высвобождением дофамина и серотонина модулирует поведенческие эффекты наркотиков амфетаминового ряда». Ann NY Acad Sci . 1074 (1): 245–260 . Bibcode : 2006NYASA1074..245R. doi : 10.1196/annals.1369.064. PMID  17105921.
  14. ^ ab Forsyth AN (22 мая 2012 г.). «Синтез и биологическая оценка жестких аналогов метамфетаминов». ScholarWorks@UNO . Получено 4 ноября 2024 г.
  15. ^ ab Blough B (июль 2008 г.). "Агенты, высвобождающие дофамин" (PDF) . В Труделл ML, Айзенвассер S (ред.). Транспортеры дофамина: химия, биология и фармакология. Хобокен [Нью-Джерси]: Wiley. стр.  305–320 . ISBN 978-0-470-11790-3. OCLC  181862653. OL  18589888W.
  16. ^ abc Марона-Левика Д., Ри Г.С., Спраг Дж.Э., Николс Д.Е. (декабрь 1995 г.). «Психостимулирующее действие п-фторамфетамина на крыс». Европейский журнал фармакологии . 287 (2): 105–113 . doi :10.1016/0014-2999(95)00478-5. ПМИД  8749023.
  17. ^ Fitzgerald LR, Gannon BM, Walther D, Landavazo A, Hiranita T, Blough BE и др. (март 2024 г.). «Взаимоотношения структуры и активности для эффектов локомоторных стимуляторов и взаимодействий транспортеров моноаминов замещенных амфетаминов и катинонов». Neuropharmacology . 245 : 109827. doi : 10.1016/j.neuropharm.2023.109827. PMC  10842458. PMID  38154512.
  18. ^ Николь Л (2022). "In vivo Structure-Activity Relationships of Substituted Amphetamines and Substituted Cathinones". ProQuest . Получено 5 декабря 2024 г. РИСУНОК 2-6: Высвобождение: Влияние указанного тестируемого препарата на высвобождение моноаминов DAT (красные круги), NET (синие квадраты) и SERT (черные треугольники) в ткани мозга крысы. [...] Значения EC50, определенные для препарата, указанного на панели. [...]
  19. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Sanders-Bush E, Steranka LR (июнь 1978). «Немедленные и долгосрочные эффекты п-хлорамфетамина на амины мозга». Ann NY Acad Sci . 305 (1): 208– 221. Bibcode :1978NYASA.305..208S. doi :10.1111/j.1749-6632.1978.tb31525.x. PMID  360935.
  20. ^ abc Sprague JE, Johnson MP, Schmidt CJ, Nichols DE (октябрь 1996 г.). «Исследования механизма нейротоксичности п-хлорамфетамина». Biochem Pharmacol . 52 (8): 1271– 1277. doi :10.1016/0006-2952(96)00482-0. PMID  8937435.
  21. ^ abc Geyer MA (1996). «Серотонинергические функции при возбуждении и двигательной активности». Behav Brain Res . 73 ( 1– 2): 31– 35. doi :10.1016/0166-4328(96)00065-4. PMID  8788473.
  22. ^ Wee S, Anderson KG, Baumann MH, Rothman RB, Blough BE, Woolverton WL (май 2005 г.). «Связь между серотонинергической активностью и усиливающими эффектами ряда аналогов амфетамина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 313 (2): 848– 854. doi :10.1124/jpet.104.080101. PMID  15677348. S2CID  12135483.
  23. ^ ab Orikasa S, Sloley BD (1988). "Влияние 5,7-дигидрокситриптамина и 6-гидроксидофамина на реакцию подергивания головы, вызванную серотонином, p-хлорамфетамином и триптамином у мышей". Психофармакология (Berl) . 95 (1): 124– 131. doi :10.1007/BF00212780. PMID  3133691. Реакция подергивания головы (HTR) у мышей была вызвана интрацеребровентрикулярной инъекцией триптамина (TRA), а также серотонина (5-HT) и p-хлорамфетамина (PCA). Предварительная обработка 5,7-дигидрокситриптамином усиливала как 5-HT-индуцированную, так и TRA-индуцированную HTR. Однако HTR, вызванная PCA, была ослаблена препаратом. С другой стороны, предварительная обработка 6-гидроксидофамином не изменила ответ 5-HT, но усилила как PCA-, так и TRA-индуцированный ответ. Эти результаты предполагают, что 5-HT может напрямую стимулировать постсинаптические рецепторы, в то время как ответ PCA может быть основан на высвобождении эндогенного 5-HT.
  24. ^ Wojtas A, Gołembiowska K (декабрь 2023 г.). «Молекулярные и медицинские аспекты психоделиков». Int J Mol Sci . 25 (1): 241. doi : 10.3390/ijms25010241 . PMC 10778977. PMID  38203411. Хотя были выявлены некоторые ложноположительные результаты, такие как фенфлурамин, п-хлорамфетамин и 5-гидрокситриптофан, тест в основном демонстрирует специфичность к агонистам рецептора 5-HT2A [15]. 
  25. ^ ab Ogren SO, Ross SB (октябрь 1977). «Замещенные производные амфетамина. II. Поведенческие эффекты у мышей, связанные с моноаминергическими нейронами». Acta Pharmacol Toxicol (Копен) . 41 (4): 353– 368. doi :10.1111/j.1600-0773.1977.tb02674.x. PMID  303437.
  26. ^ ab Vargas MV, Dunlap LE, Dong C, Carter SJ, Tombari RJ, Jami SA и др. (февраль 2023 г.). «Психоделики способствуют нейропластичности посредством активации внутриклеточных рецепторов 5-HT2A». Science . 379 (6633): 700– 706. Bibcode :2023Sci...379..700V. doi :10.1126/science.adf0435. PMC 10108900 . PMID  36795823. [...] обеим группам вводили (±)-пара-хлорамфетамин (PCA, 5 мг/кг, IP) — селективный серотонин-высвобождающий агент (43). [...] Важно, что PCA не является агонистом 5-HT2AR (рис. S10A), [...] и не вызывает HTR у мышей дикого типа (рис. S10C). [...] Помимо стимулирования структурной нейропластичности, вызванной психоделиками, внутриклеточная популяция 5-HT2AR также может способствовать галлюциногенным эффектам психоделиков. Когда мы вводили агент, высвобождающий серотонин, мышам дикого типа, мы не наблюдали HTR. Однако тот же препарат был способен вызывать HTR у мышей, экспрессирующих SERT на корковых нейронах mPFC — области мозга, которая, как известно, необходима для HTR (49). 
  27. ^ Rothman RB, Baumann MH (июль 2002 г.). «Терапевтические и побочные действия субстратов переносчика серотонина». Pharmacology & Therapeutics . 95 (1): 73– 88. doi :10.1016/s0163-7258(02)00234-6. PMID  12163129.
  28. ^ Ротман РБ, Бауманн МХ (2006). «Терапевтический потенциал субстратов транспортеров моноаминов». Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (17): 1845– 1859. doi :10.2174/156802606778249766. PMID  17017961.
  29. ^ Lovenberg W, Walker MN, Baumgarten HG (1976). "Хлорированные амфетамины: наркотики или токсины". Клиническая фармакология серотонина . Монографии по нейронаукам. Том 3. С.  109–114 . doi :10.1159/000399342. ISBN 978-3-8055-2328-8. PMID  790166. Метилированным аналогом п-хлорамфетамина является хлорфентермин (рис. 1). Это соединение продается как средство для подавления аппетита Pre-Sate®, и представлялось интересным переоценить воздействие этого соединения на серотонинергическую систему. Через день после введения 20 мг/кг крысам, по-видимому, наблюдалась небольшая потеря триптофангидроксилазы в любой из областей мозга; например, мезэнцефальный тегментум 124%, мезэнцефальный тектум 95,7% и полосатое тело 103,5% от контрольных значений. Хотя этот предварительный эксперимент предполагает, что хлорфентермин не является нейротоксичным, представляется, что ввиду сходства его структуры с п-хлорамфетамином, следует провести значительно более подробные эксперименты для оценки долгосрочных эффектов этого препарата и его потенциальной нейротоксичности.
  30. ^ Рейес-Парада М., Итурриага-Васкес П., Касселс Б.К. (2019). «Производные амфетамина как ингибиторы моноаминоксидазы». Front Pharmacol . 10 : 1590. doi : 10.3389 /fphar.2019.01590 . PMC 6989591. PMID  32038257. 
  31. ^ Liu J, Wu R, Li JX (март 2020 г.). «TAAR1 и зависимость от психостимуляторов». Cell Mol Neurobiol . 40 (2): 229– 238. doi :10.1007/s10571-020-00792-8. PMC 7845786. PMID 31974906.  Соединения , подобные амфетамину, включая амфетамин (AMPH), метамфетамин (METH), MDMA, 4-OH-амфетамин, 4-Cl-амфетамин, могут вызывать накопление цАМФ в клетках HEK-293, экспрессирующих [крысиный] TAAR1, что указывает на то, что амфетамины являются мощными агонистами TAAR1 (Bunzow et al. 2001; Miller et al. 2005). 
  32. ^ Bunzow JR, Sonders MS, Arttamangkul S, Harrison LM, Zhang G, Quigley DI и др. (декабрь 2001 г.). «Амфетамин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин, диэтиламид лизергиновой кислоты и метаболиты нейротрансмиттеров катехоламинов являются агонистами рецептора следовых аминов крысы». Mol Pharmacol . 60 (6): 1181– 1188. doi :10.1124/mol.60.6.1181. PMID  11723224.
  33. ^ abcdef Di Cara B, Maggio R, Aloisi G, Rivet JM, Lundius EG, Yoshitake T и др. (ноябрь 2011 г.). «Генетическая делеция рецепторов следового амина 1 раскрывает их роль в самоингибировании действия экстази (МДМА)». J Neurosci . 31 (47): 16928– 16940. doi :10.1523/JNEUROSCI.2502-11.2011. PMC 6623861 . PMID  22114263. 
  34. ^ Jing L, Li JX (август 2015 г.). «Связанный со следами аминов рецептор 1: перспективная цель для лечения зависимости от психостимуляторов». Eur J Pharmacol . 761 : 345–352 . doi :10.1016/j.ejphar.2015.06.019. PMC 4532615. PMID  26092759 . 
  35. ^ ab Gainetdinov RR, Hoener MC, Berry MD (июль 2018 г.). «Следовые амины и их рецепторы». Pharmacol Rev. 70 ( 3): 549– 620. doi : 10.1124/pr.117.015305 . PMID  29941461.
  36. ^ abc Zhang X, Mantas I, Alvarsson A, Yoshitake T, Shariatgorji M, Pereira M и др. (2018). «Стриатальная тирозингидроксилаза стимулируется через TAAR1 3-йодтиронамином, но не тирамином или β-фенилэтиламином». Front Pharmacol . 9 : 166. doi : 10.3389/fphar.2018.00166 . PMC 5837966. PMID  29545750. Di Cara и др . (2011) показали, что TAAR1 снижает амплитуду высвобождения дофамина, вызванного метилендиоксиметамфетамином (МДМА), как в вентральном, так и в дорсальном полосатом теле. В том же исследовании было отмечено, что агонист TAAR1 о-фенил-3-йодотирамин (о-ПИТ) притупляет вызванное парахлорамфетамином (ПХА) высвобождение дофамина в обеих структурах (Di Cara et al., 2011). 
  37. ^ Simmer LD, Buchy D, Chaboz S, Hoener MC, Liechti ME (апрель 2016 г.). «In Vitro характеристика психоактивных веществ на крысином, мышином и человеческом следовом амино-ассоциированном рецепторе 1». J Pharmacol Exp Ther . 357 (1): 134– 144. doi :10.1124/jpet.115.229765. PMID  26791601.
  38. ^ Lewin AH, Miller GM, Gilmour B (декабрь 2011 г.). «Связанный со следами аминов рецептор 1 является стереоселективным сайтом связывания для соединений класса амфетаминов». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 19 (23): 7044– 7048. doi :10.1016/j.bmc.2011.10.007. PMC 3236098 . PMID  22037049. 
  39. ^ Dunlap LE, Andrews AM, Olson DE (октябрь 2018 г.). «Темная классика в химической нейронауке: 3,4-метилендиоксиметамфетамин» (PDF) . ACS Chem Neurosci . 9 (10): 2408– 2427. doi :10.1021/acschemneuro.8b00155. PMC 6197894 . PMID  30001118. [...] неясно, играет ли TAAR1 какую-либо роль в эффектах MDMA у людей, поскольку MDMA не активирует человеческий TAAR1 в клеточных анализах, как это происходит с TAAR1 у мышей и крыс.84 
  40. ^ Холланд GF, Бак CJ, Вайсман A (сентябрь 1963 г.). «Анорексигенные агенты: ароматические замещенные 1-фенил-2-пропиламины». J Med Chem . 6 (5): 519– 524. doi :10.1021/jm00341a011. PMID  14173573.
  41. ^ Fuller RW, Hines CW, Mills J (апрель 1965 г.). «Снижение уровня серотонина в мозге хлорамфетаминами». Biochem Pharmacol . 14 (4): 483– 488. doi :10.1016/0006-2952(65)90221-2. PMID  14322972.
  42. ^ «关于印发《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》的通知» (на китайском языке). Управление по контролю за продуктами и лекарствами Китая. 27 сентября 2015 г. Архивировано из оригинала 1 октября 2015 г. Проверено 1 октября 2015 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Пара-хлорамфетамин&oldid=1272238630"