Список фенилтропанов

Фенилтропаны ( PT ) — это семейство химических соединений, изначально полученных путем структурной модификации кокаина . Главной особенностью, отличающей фенилтропаны от кокаина, является то, что у них отсутствует эфирная функциональность в 3-м положении, заканчивающемся бензолом ; и, таким образом, фенил присоединен непосредственно к тропановому скелету без дополнительного спейсера (отсюда название « фенил »-тропан), который обеспечивал бензоилокси кокаина . Первоначальной целью было искоренить кардиотоксичность , присущую местной анестезирующей «обезболивающей» способности кокаина (поскольку метилированный бензоатный эфир необходим для блокировки натриевых каналов кокаина , которые вызывают местную анестезию), при сохранении стимулирующей функции. ^[a] Эти соединения представляют множество различных направлений исследований в области терапевтического применения, особенно в лечении наркомании. Применение варьируется в зависимости от их конструкции и взаимосвязи структура-активность , начиная от лечения кокаиновой зависимости и понимания дофаминовой системы вознаграждения в человеческом мозге до лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона . (С 2008 года список и перечисление множества типов химических веществ, которые попадают в категорию этого профиля веществ, постоянно дополняются. ^[2] ) Некоторые фенилтропаны могут даже использоваться в качестве средства, помогающего бросить курить ( ср. RTI-29). Многие из соединений были впервые объяснены в опубликованных материалах Research Triangle Institute и поэтому названы с помощью серийных номеров "RTI" (в этом случае длинная форма - либо RTI-COC- n , для "аналога" 'кокаина', либо конкретно RTI-4229- n из последующих номеров, приведенных ниже в этой статье) ^[b] Аналогично, ряд других названы в честь фармацевтических компаний Sterling-Winthrop (серийные номера "WIN") и Wake Forest University (серийные номера "WF"). Ниже перечислены многие из класса фенилтропанов, которые были созданы и изучены.

3D-визуализация тропарила , который представляет собой привилегированную структуру среди соединений класса фенилтропанов.

2-Карбоксиметиловые эфиры (фенилметиловыеэкгонины)

Эпибатропан ^{[3], содержащий}гетероатом азота в образовании бензольного кольца.

Таманьян: ^[4] СИОЗС, SERT = 17( пМ ) = в 10 раз сильнее пароксетина для 5HT.

(4′-) *пара* - *цис* -пропенил-фенил-метилэкгонин. Редкое соединение SDRI с незначительной аффинностью к NET (значение смещения >2800,0 нМ для лиганда NET), которое сохраняет значительную аффинность к DAT и SERT (15,0 нМ и 7,1 нМ).

Подобно кокаину, фенилтропаны считаются «типичными» или «классическими» (т. е. «подобными кокаину») лигандами насоса обратного захвата DAT, поскольку они стабилизируют «открытую наружу» конформацию на транспортере дофамина; несмотря на чрезвычайное сходство с фенилтропанами, бензтропин и другие таким образом не считаются «подобными кокаину», а вместо этого считаются атипичными ингибиторами, поскольку они стабилизируют то, что считается более обращенным внутрь (закрытым наружу) конформационным состоянием. ^[5]

Учитывая различия между ПТ и кокаином: разница в длине бензоилокси и фенильной связи, контрастирующая между кокаином и фенилтропанами, приводит к более короткому расстоянию между центроидом ароматического бензола и мостиковым азотом тропана в последних ПТ. Это расстояние находится в масштабе 5,6 Å для фенилтропанов и 7,7 Å для кокаина или аналогов с нетронутым бензоилокси. ^[c] Способ, которым это устанавливает фенилтропаны в связывающий карман в МАТ, постулируется как одно из возможных объяснений для учета повышенного профиля поведенческой стимуляции ПТ по сравнению с кокаином. ^[d]

Пробелы внутри таблиц для пропущенных данных обозначаются как « нет данных », « ? », « - » или « — » взаимозаменяемо.

2β-карбметокси-3β-(4′-замещенные фенил)тропаны ( значения IC ₅₀
) моногалогенгалоген-фенилтропаны (11a—11e) алкил- и алкенил-фенилтропаны (11r—11x) алкинил-фенилтропаны (11y и 11z)
Краткое название , т.е. тривиальное название ИЮПАК (несистематическое) ( № Сингха )	R ( пара -замещение) бензола	DA [ ³ H] WIN 35428 IC ₅₀ нМ ( K _i нМ)	5HT [ ³ H]пароксетин IC ₅₀ нМ ( K _i нМ)	NE [ ³ H]низоксетин IC ₅₀ нМ ( K _i нМ)	селективность 5-HTT/DAT	селективность NET/DAT
кокаин (бензоилокситропан)	ЧАС	102 ± 12 241 ± 18 ^ɑ	1045 ± 89 112 ± 2 ^б	3298 ± 293 160 ± 15 ^с	10.2 0.5 ^дн.	32,3 0,7 ^е
( пара -водород)фенилтропан WIN 35,065-2 (β-CPT ^[e] ) Тропарил 11a	ЧАС	23 ± 5,0 49,8 ± 2,2 ^ɑ	1962 ± 61 173 ± 13 ^б	920 ± 73 37,2 ± 5,2 ^с	85,3 3,5 ^дн.	40,0 0,7 ^е
пара -фторфенилтропан WIN 35,428 (β-CFT ^[f] ) 11b	Ф	14 (15,7 ± 1,4) 22,9 ± 0,4 ^ɑ	156 (810 ± 59) 100 ± 13 ^б	85 (835 ± 45) 38,6 ± 9,9 ^с	51,6 4,4 ^дн.	53,2 1,7 ^е
пара -нитрофенилтропан 11k	НЕТ ₂	10,1 ± 0,10	?	?	?	?
пара- аминофенилтропан RTI-29 ^[6] 11j	NH2	9,8 24,8 ± 1,3 ^г	5110	151	521.4	15.4
пара -хлорфенилтропан RTI-31 11c	Кл	1,12 ± 0,06 3,68 ± 0,09 ^ɑ	44,5 ± 1,3 5,00 ± 0,05 ^б	37 ± 2,1 5,86 ± 0,67 ^с	39,7 1,3 ^дн.	33,0 1,7 ^е
пара- метилфенилтропан RTI-32 Толпан 11f	Мне	1,71 ± 0,30 7,02 ± 0,30 ^ɑ	240 ± 27 19,38 ± 0,65 ^б	60 ± 0,53 ^е 8,42 ± 1,53 ^с	140 2,8 ^дн.	35,1 1,2 ^е
пара -бромфенилтропан RTI-51 Бромопан 11d	Бр	1,81 (1,69) ± 0,30	10,6 ± 0,24	37,4 ± 5,2	5.8	20.7
пара- иодофенилтропан RTI-55 (β-CIT) Иометопан 11e	я	1,26 ± 0,04 1,96 ± 0,09 ^ɑ	4,21 ± 0,3 1,74 ± 0,23 ^б	36 ± 2,7 7,51 ± 0,82 ^с	3,3 0,9 ^дн.	28,6 3,8 ^е
пара -гидроксифенилтропан 11h	ОЙ	12,1 ± 0,86	—	—	—	—
пара -метоксифенилтропан 11i	ОСН ₃	8,14 ± 1,3	—	—	—	—
пара -азидофенилтропан 11л	Н ₃	2,12 ± 0,13	—	—	—	—
пара -трифторметилфенилтропан 11м	CF3	13,1 ± 2,2	—	—	—	—
пара- ацетиламинофенилтропан 11n	NHCOCH3	64,2 ± 2,6	—	—	—	—
пара -пропиониламинофенилтропан 11o	NHCOC2H5	121 ± 2,7	—	—	—	—
пара -этоксикарбониламинофенилтропан 11p	NHCO2C3H5	316 ± 48	—	—	—	—
пара -триметилстаннилфенилтропан 11q	Sn( _CH3 ) ₃	144 ± 37	—	—	—	—
пара -этилфенилтропан РТИ-83 11г	Эт	55 ± 2,1	28,4 ± 3,8 (2,58 ± 3,5)	4030 (3910) ± 381 (2360 ± 230)	0,5	73.3
пара - н -пропилфенилтропан РТИ-282 ⁱ 11r	н - _С3Н7	68,5 ± 7,1	70,4 ± 4,1	3920 ± 130	1.0	57.2
пара -изопропилфенилтропан 11s	СН( _СН3 ) ₂	597 ± 52	191 ± 9,5	75000 ± 5820	0.3	126
пара -винилфенилтропан РТИ-359 11т	СН-СН ₂	1,24 ± 0,2	9,5 ± 0,8	78 ± 4,1	7.7	62.9
пара- метилэтенилфенилтропан RTI-283 ^j 11u	С(= _СН2 ) _СН3	14,4 ± 0,3	3,13 ± 0,16	1330 ± 333	0.2	92.4
пара - транс -пропенилфенилтропан RTI-296 ⁱ 11v	транс -CH=CHCH ₃	5,29 ± 0,53	11,4 ± 0,28	1590 ± 93	2.1	300
пара -аллилфенилтропан 11x	СН ₂ СН=СН ₂	32,8 ± 3,1	28,4 ± 2,4	2480 ± 229	0.9	75,6
пара -этинилфенилтропан РТИ-360 11л	С≡СН	1,2 ± 0,1	4,4 ± 0,4	83,2 ± 2,8	3.7	69.3
пара -пропинилфенилтропан RTI-281 ⁱ 11z	С≡ССН ₃	2,37 ± 0,2	15,7 ± 1,5	820 ± 46	6.6	346
пара - цис - пропенилфенилтропан RTI-304 11w	цис -СН=СНСН ₃	15 ± 1,2	7,1 ± 0,71	2800 ^к ± 300	0,5	186,6 ^тыс.
пара- ( Z )-фенилэтенилфенилтропан	цис-CH=CHPh	11,7 ± 1,12	—	—	—	—
пара -бензилфенилтропан	-СН ₂ -Ф	526 ± 65	7240 ± 390 (658 ± 35)	6670 ± 377 (606 ± 277)	13.7	12.6
пара- фенилэтенилфенилтропан	CH ₂ ║ -C-Ph	474 ± 133	2710 ± 800 (246 ± 73)	7060 ± 1760 (4260 ± 1060)	5.7	14.8
пара- фенилэтилфенилтропан ^l	-(СН ₂ ) ₂ -Ф	5,14 ± 0,63	234 ± 26 (21,3 ± 2,4)	10,8 ± 0,3 (6,50 ± 0,20)	45,5	2.1
пара- ( E )-фенилэтенилфенилтропан ^l RTI-436	транс –CH=CHPh	3,09 ± 0,75	335 ± 150 (30,5 ± 13,6)	1960 ± 383 (1180 ± 231)	108.4	634.3
пара -фенилпропилфенилтропан ^l	-(СН ₂ ) ₃ -Ф	351 ± 52	1243 ± 381 (113 ± 35)	14 200 ± 1 800 (8 500 ± 1 100)	3.5	40.4
пара -фенилпропенилфенилтропан ^l	-СН=СН-СН ₂ -Ф	15,8 ± 1,31	781 ± 258 (71 ± 24)	1250 ± 100 (759 ± 60)	49.4	79.1
пара -фенилбутилфенилтропан ^l	-(СН ₂ ) ₄ -Ф	228 ± 21	4824 ± 170 (439 ± 16)	2310 ± 293 (1390 ± 177)	21.1	10.1
пара -фенилэтинилфенилтропан ^l RTI-298 ^[7]	–≡–Ф	3,7 ± 0,16	46,8 ± 5,8 (4,3 ± 0,53)	347 ± 25 (209 ± 15)	12.6	93,7
пара- фенилпропинилфенилтропан ^l^[8]	–C≡C-CH ₂ Ph	1,82 ± 0,42	13,1 ± 1,7 (1,19 ± 0,42)	27,4 ± 2,6 (16,5 ± 1,6)	7.1	15
пара- фенилбутинилфенилтропан ^l RTI-430	–C≡C ( _CH2 ) _2Ph	6,28 ± 1,25	2180 ± 345 (198 ± 31)	1470 ± 109 (885 ± 66)	347.1	234
пара- фенилпентинилфенилтропан ^l	–C≡C-(CH2 ₎ 3 _- Ph	300 ± 37	1340 ± 232 (122 ± 21)	4450 ± 637 (2680 ± 384)	4.46	14.8
пара -триметилсилилэтинилфенилтропан ^[3]	—	—	—	—	—	—
пара -гидроксипропинилфенилтропан ^[3]	—	—	—	—	—	—
пара -гидроксигексинилфенилтропан ^l	–C≡C- ( _CH2 ) _4OH	57 ± 4	828 ± 29 (75 ± 2,6)	9500 ± 812 (5720 ± 489)	14.5	166.6
пара- (тиофен-3-ил)фенилтропан Таманьян ^[4]	п - тиофен	12	0,017	189	0,001416	15.7
пара -бифенилтропан 11аа	Ф	10,3 ± 2,6 ^f 29,4 ± 3,8 ^ɑ 15,6 ± 0,6	95,8 ± 36 (8,7 ± 3,3)	1480 ± 269 (892 ± 162)	6.1	94,8
3β-2-нафтилтропан RTI-318 11bb	3β-2- нафтил	0,51 ± 0,03 3,32 ± 0,08 ^3,53 ± 0,09 ^ɑ	0,80 ± 0,06 (0,07 ± 0,1)	21,1 ± 1,0 (12,7 ± 0,60)	1.5	41.3
пара -биметоксифенилтропан 15	ОСН ₂ ОСН ₃^ч	—	—	—	—	—

Значение смещения поглощения ^ɑ [ ^{3 H]DA}K _i .
^б [ ³ H]5-HT смещение поглощения значение K _{i .}
^c [ ³ H]NE поглощение смещения K _i значение.

^d Соотношение поглощения [³ H]5-HT к поглощению [³ H]DA.
^e Соотношение поглощения [³ H]NE к поглощению [³ H]DA.
^f IC ₅₀ для замещения [ ³ H]кокаина.
^g Значения из альтернативного набора данных, отличающиеся от используемых в остальной части таблицы.
^h Первоисточник (Схема 4, страница 931, 7-я статьи) ^[1] название, данное соединению (внизу первого ¶), расходится с формулой в схеме на той же странице: т.е. «метоксиметил» вместо «метоксиметокси»

ⁱ Протонируется как (-)—тартратная соль (изомер)
^j Протонируется в виде виннокислой соли
^k С. Сингх указал значение 28 000 нМ для SERT или отношение DAT/SERT 1 867. Однако в своей статье Сингх сослался на J. Med. Chem. 1996, 39, 4030, таблицу 1 ^[9], в которой указано значение в десять раз ниже, что согласуется с многочисленными опубликованными патентами RTI, в которых указано значение в десять раз ниже.
^l В то время как многие объемные присоединения к ареновому звену фенилтропанов затрудняют и ухудшают сродство, было замечено, что пара -замещенные аналоги жесткой тройной связи, заканчивающиеся вторым фенилом (вне исходного положения фенила C3), обладают высокой связывающей способностью, что предположительно свидетельствует о существовании другого связывающего домена, который простирается за пределы обычной конечной точки, где бензол присоединяется к акцептору где-то по длине диапазона, занимаемого DAT, что соответствует расширению на 180° наружу от пара- области арила этих типов лигандов. ^[8]

(4′-Монозамещенные 2,3-тиофенфенил)-тропаны

Таманьян (тиофен) аналоги *пара* -фенилтропанов. ^[4]
Буквенно-цифровой код (имя)	пара -замещение	Н8	СЕРТ	ДАТ	СЕТЬ	Селективность SERT по сравнению с DAT	Селективность SERT по сравнению с NET
1 (кокаин)	(-)-Кокаин	Гл ₃	1050	89	3320	0,08	3.2
2 (β-CIT), (Иометопан)	Иодо	Гл ₃	0,46 ± 0,06	0,96 ± 0,15	2,80 ± 0,40	2.1	6.1
( R , S -Циталопрам)	—	—	1.60	16,540	6,190	10,338	3,869
4а	2-Тиофен	Гл ₃	0,15 ± 0,015	52 ± 12,8	158 ± 12	346	1,053
4б (Таманьян)	3-Тиофен	Гл ₃	0,017 ± 0,004	12,1 ± 3	189 ± 82	710	11,118
4с	2-(5-Br)-Тиофен	Гл ₃	0,38 ± 0,008	6,43 ± 0,9	324 ± 19	17	853
4д	2-(5-Cl)-Тиофен	Гл ₃	0,64 ± 0,04	4,42 ± 1,64	311 ± 25	6.9	486
4е	2-(5-I)-Тиофен	Гл ₃	4,56 ± 0,84	22,1 ± 3,2	1,137 ± 123	4.9	249
4ф	2-(5-NH ₂ )-Тиофен	Гл ₃	64,7 ± 3,7	>10,000	>30,000	>155	>464
4г	2-(4,5-NO2 ₎ -Тиофен	Гл ₃	5000	>30,000	>10,000	>6.0	>2.0
4ч	3-(4-Бр)-Тиофен	Гл ₃	4,02 ± 0,34	183 ± 69	>10,000	46	>2,488
5а	2-Тиофен	ЧАС	0,11 ± 0,006	12,2 ± 0,9	75,3 ± 9,6	111	685
5б	3-Тиофен	ЧАС	0,23 ± 0,02	6,4 ± 0,27	39 ± 0,8	28	170

(3′,4′-Дизамещенные фенил)-тропаны

Соединение (+ имя С. Сингха)	X (4′- пара )	Y (3′- мета )	2 Позиция	конфигурация	8	ДА	5-НТ	СВ
РТИ-318 11бб	β-нафтил		СО ₂ Ме	β,β	НМэ	0,5	0,81	20
Дихлоропан (RTI-111 ^ɑ ) ^[10] 17c	Кл	Кл	СО ₂ Ме	β,β	НМэ	0,79	3.13	18.0
РТИ-88 [перепроверить] 17e	NH2	я	СО ₂ Ме	β,β	НМэ	1.35	1329 ^г.	320 ^с
РТИ-97 17д	NH2	Бр	СО ₂ Ме	β,β	НМэ	3.91	181	282
РТИ-112 ^б 17б	Кл	Мне	СО ₂ Ме	β,β	НМэ	0,82	10.5	36.2
РТИ-96 17а	Ф	Мне	СО ₂ Ме	β,β	НМэ	2.95	76	520
РТИ-295	Эт	я	СО ₂ Ме	β,β	НМэ	21.3	2.96	1349
РТИ-353 (ЭИНТ)	Эт	я	СО ₂ Ме	β,β	Нью-Гэмпшир	331	0,69	148
РТИ-279	Мне	я	СО ₂ Ме	β,β	Нью-Гэмпшир	5.98	1.06	74.3
РТИ-280	Мне	я	СО ₂ Ме	β,β	НМэ	3.12	6.81	484
Мельцер ^[11]	катехол		СО ₂ Ме	β,β	НМэ	>100	?	?
Мельцер ^[11]	ОАс	ОАс	СО ₂ Ме	β,β	НМэ	?	?	?

^ɑ как ·HCl (соль)
^б как ·HCl·2H2O ₍ соль)
^c Сингх дает обратное значение по отношению к 1,329 для NET и 320 для 5-HT

*Пара* - *мета* - замещенные 2β-карбометокси-3α-(4′-замещенные фенил)тропаны ^[1]
Короткое имя (С. Сингх)	Р ²	Р ¹	ДА	5HT	СВ	Селективность 5-HTT/DAT	Селективность NET/DAT
мета -фторфенилтропан 16а	Ф	ЧАС	23 ± 7,8	-	-	-	-
мета -хлорфенилтропан 16b	Кл	ЧАС	10,6 ± 1,8	-	-	-	-
мета -бромфенилтропан 16с	Бр	ЧАС	7,93 ± 0,08 ^ɑ	-	-	-	-
мета -иодофенилтропан 16d	я	ЧАС	26,1 ± 1,7	-	-	-	-
мета- трибутилстаннилфенилтропан 16e	СнБу ₃	ЧАС	1100 ± 170	-	-	-	-
мета -этинилфенилтропан ^[3]	С≡СН	ЧАС	-	-	-	-	-
мета -метил- пара -фторфенилтропан RTI-96 17a	Гл ₃	Ф	2,95 ± 0,58	-	-	-	-
мета -метил- пара -хлорфенилтропан RTI-112 ^c 17b	Гл ₃	Кл	0,81 ± 0,05	10,5 ± 0,05	36,2 ± 1,0	13.0	44,7
мета - пара -дихлорфенилтропан RTI-111 ^b^[10] Дихлоропан 17c	Кл	Кл	0,79 ± 0,08 ^б	3,13 ± 0,36 ^б	18,0 ± 0,8 17,96 ± 0,85 ^{' б' г}	4.0 ^б	22,8 ^б
мета -бром- пара- аминофенилтропан RTI-97 17d	Бр	NH2	3,91 ± 0,59	181	282	46.2	72.1
мета -иодо- пара- аминофенилтропан RTI-88 17e	я	NH2	1,35 ± 0,11	120 ± 4	1329 ± 124	88.9	984
мета -йод- пара -азидофенилтропан 17f	я	Н ₃	4,93 ± 0,32	-	-	-	-

^ɑ IC₅₀ определено в хвостатом яванском макаке -путамене
^б как ·HCl (соль)
^c как ·HCl·2H2O₍ соль)
^г СВ_С

3β-(4-алкилтио, -метилсульфинил и -метилсульфонилфенил)тропаны ^[12]
Сложный	Р	Х	_н	Ингибирование [ ³ H]WIN 35,428 @ DAT IC ₅₀ (нМ)	Ингибирование [ ³ H]пароксетина @ 5-HTT K _i (нМ)	Ингибирование [ ³ H]Низоксетина @ NET K _i (нМ)	NET/DAT (коэффициент поглощения)	NET/5-HTT (коэффициент поглощения)
Кокаин	Дез-тио/сульфинил/сульфонил H	ЧАС	Десметил 0	89.1	95	1990	22	21
пара -метоксифенилтропан Сингх: 11i	Дез-тио/сульфинил/сульфонил OCH ₃	ЧАС	0	6,5 ± 1,3	4,3 ± 0,5	1110 ± 64	171	258
7а	Гл ₃	ЧАС	0	9 ± 3	0,7 ± 0,2	220 ± 10	24	314
7б	С2Н5	ЧАС	0	232 ± 34	4,5 ± 0,5	1170 ± 300	5	260
7с	СН( _СН3 ) ₂	ЧАС	0	16 ± 2	23 ± 2	129 ± 2	8	7
7д	CF3	ЧАС	0	200 ± 70	8 ± 2	1900 ± 300	10	238
7е	Гл ₃	Бр	0	10,1 ± 1	0,6 ± 0,2	121 ± 12	12	202
7ф	Гл ₃	Бр	1	76 ± 18	3,2 ± 0,4	690 ± 80	9	216
7г	Гл ₃	ЧАС	1	91 ± 16	4,3 ± 0,6	515 ± 60	6	120
7ч	Гл ₃	ЧАС	2	>10,000	208 ± 45	>10,000	1	48

(2′,4′-Дизамещенные фенил)-тропаны

*Орто* - *пара* -замещенные (2′,4′-дизамещенные фенилтропаны)
Сложная структура	Тривиальное название IUPAC (несистематическое)	R ² орто	Р ¹ параграф	ДА	5HT	СВ	Селективность 5-HTT/DAT	Селективность NET/DAT
	орто , пара -динитрофенилтропан ^[13]	НЕТ ₂	НЕТ ₂	-	-	-	-	-

(3′,4′,5′-Трехзамещенныйпара-метоксифенил)-тропаны

*Пара* - *мета* (3′)- *мета* (5′)-(ди-мета)-замещенные 2β-карбометокси-(3′,4′,5′-замещенные фенил)тропаны ^[14]
*Пара* -метокси/(этокси) *-мета-* замещенные фенилтропаны
Краткое название (Все соединения исследованы как соли HCl)	R ² 3′-( мета )	R ³ 5′-(ди- мета )	О Р ¹ 4′-( пара )	DAT IC ₅₀ [ ³ H](соединение №)12	5-HTT K _i [ ³ H]Пароксетин	NET K _i [ ³ H]Низоксетин	Селективность NET/DAT Соотношение K _i /IC ₅₀	Селективность NET/5-HTT Соотношение K _i / K _i
Кокаин	-	-	-	89.1	95	1990	22	21
6 РТИ-112	-	-	-	0,82 ± 0,05	0,95 ± 0,04	21,8 ± 0,6	27	23
7а 11и	ЧАС	ЧАС	Гл ₃	6,5 ± 1,3	4,3 ± 0,5	1110 ± 64	171	258
7б	ЧАС	ЧАС	С2Н5	92 ± 8	1,7 ± 0,4	1690 ± 50	18	994
7с	Ф	ЧАС	Гл ₃	16 ± 1	4,8 ± 0,5	270 ± 50	17	56
7д	Бр	ЧАС	Гл ₃	47 ± 15	3,1 ± 0,1	160 ± 20	3	52
7ф	Бр	Бр	Гл ₃	92 ± 22	2,9 ± 0,1	4100 ± 400 ^ɑ	45	1413
7е	я	ЧАС	Гл ₃	170 ± 60	3,5 ± 0,4	180 ± 20	1	51
7г	я	я	Гл ₃	1300 ± 200	7,5 ± 0,8	180 ± 20	4	667

^ɑN=2

(2′,4′,5′-Тризамещенные фенил)-тропаны

*Орто* - *пара* (4′)- *мета* (5′)-тризамещенные 2β-карбометокси-(2′,4′,5′-замещенные фенил)тропаны ^[3]
Структура	Краткое имя	R ¹ 2′-( орто )	R ² 4′-( пара )	R ³ 5′-( мета )	ДАТ	5-HTT	СЕТЬ	Селективность Соотношение NET/DAT	Селективность Соотношение NET/5-HTT
	пара -этил -орто, мета -дииодфенилтропан ^[3]	иодо	этил	иодо	-	-	-	-	-

2-Карбметокси модифицированный (замененный/замещенный)

Общие 2-карбметокси модификации

2β-заменып-метокси-фенилтропаны

*Аналоги эфира пара* -OCH ₃ -(3β-(4-метоксифенил)тропан-2β-карбоновой кислоты ^[15]
Краткое название (Все соединения исследованы как соли HCl)	CO ₂R (2β-замещенный) (соединение 9 имеет 2β= R )	DAT IC ₅₀ [ ³ H](соединение №)12	5-HTT K _i [ ³ H]Пароксетин	NET K _i [ ³ H]Низоксетин	Селективность NET/DAT Соотношение K _i /IC ₅₀	Селективность NET/5-HTT Соотношение K _i / K _i
7а 11и	Гл ₃	6,5 ± 1,3	4,3 ± 0,5	1110 ± 64	171	258
8а	(СН ₃ ) ₂ СН	14 ± 3	135 ± 35	2010 ± 200	144	15
8б	циклопропан	6,0 ± 2	29 ± 3	1230 ± 140	205	42
8с	циклобутан	13 ± 3	100 ± 8	>3000	231	30
8д	O ₂ N...1,4-ксилол...(CH ₂ ) ₂	42 ± 8	2,9 ± 0,2	330 ± 20	8	114
8е	H ₂ N...1,4-ксилол...(CH ₂ ) ₂	7,0 ± 2	8,3 ± 0,4	2200 ± 300 ^ɑ	314	265
8ф	CH ₃ CONH...1,4-ксилол...(CH ₂ ) ₂	6,0 ± 1	5,5 ± 0,5	1460 ± 30	243	265
8г	H ₂ N...2-бром-1,4-диметилбензол...(CH ₂ ) ₂	3,3 ± 1,4	4,1 ± 0,6	1850 ± 90	561	451
8ч	H ₂ N...1,3-дибром-2,5-диметилбензол...(CH ₂ ) ₂	15 ± 6	2,0 ± 0,4	2710 ± 250 ^ɑ	181	1360
8и	H ₂ N...2-йод-1,4-диметилбензол...(CH ₂ ) ₂	2,5 ± 0,7	3,5 ± 1	2040 ± 300 ^ɑ	816	583
8j	H ₂ N...1,3-дииод-2,5-диметилбензол...(CH ₂ ) ₂	102 ± 15	1,0 ± 0,1	2600 ± 200 ^ɑ	25	2600
9	3-(4-метилфенил)-1,2-оксазол	18 ± 6	860 ± 170	>3000	167	3

^ɑN=2

2β-карбокси-боковая цепь (п-хлор/йод/метил) фенилтропаны

Многозамещенные структуры 2β-эстер-3β-фенилтропанов ^[1]
Короткое имя (С. Сингх)	Р	Х	IC ₅₀ (нМ) DAT [ ³ H]WIN 35428	IC ₅₀ (нМ) 5-HTT [ ³ H]пароксетин	IC ₅₀ (нМ) NET [ ³ H]низоксетин	Селективность 5-HTT/DAT	Селективность NET/DAT
23а	СН( _СН3 ) ₂	ЧАС	85,1 ± 2,5	23121 ± 3976	32047 ± 1491	272	376
23б	С ₆ Н ₅	ЧАС	76,7 ± 3,6	106149 ± 7256	19262 ± 593	1384	251
24а	СН( _СН3 ) ₂	Кл	1,4 ± 0,13 6,04 ± 0,31 ^ɑ	1400 ± 7 128 ± 15 ^б	778 ± 21 250 ± 0,9 ^с	1000 21,2 ^дн.	556 41,4 ^е
24б	циклопропил	Кл	0,96 ± 0,10	168 ± 1,8	235 ± 8,39	175	245
24с	С ₆ Н ₅	Кл	1,99 ± 0,05 5,25 ± 0,76 ^ɑ	2340 ± 27 390 ± 34 ^б	2960 ± 220 242 ± 30 ^с	1176 74,3 ^дн.	1,3 41,6 ^е
24дн.	С ₆ Н ₄ -4-И	Кл	32,6 ± 3,9	1227 ± 176	967,6 ± 26,3	37.6	29.7
24е	С6Н4-3 - _СН3	Кл	9,37 ± 0,52	2153 ± 143	2744 ± 140	230	293
24ф	С6Н4-4 - _СН3	Кл	27,4 ± 1,5	1203 ± 42	1277 ± 118	43.9	46.6
24г	С6Н4-2 - _СН3	Кл	3,91 ± 0,23	3772 ± 384	4783 ± 387	965	1223
24ч	С6Н4-4 _- Cl	Кл	55 ± 2,3	16914 ± 1056	4883 ± 288	307	88.8
24i	С6Н4-4 - _ОСН3	Кл	71 ± 5,6	19689 ± 1843	1522 ± 94	277	21.4
24ж	( _CH2 ) _2C6H4-4 - _NO2	Кл	2,71 ± 0,13	-	-	-	-
24к	( _CH ) _2C6H4-4 - _NH2	Кл	2,16 ± 0,25	-	-	-	-
24л	( _CH2 ) _2C6H3-3 - I _-₄_- NH2	Кл	2,51 ± 0,25	-	-	-	-
24м	( _СН2 ) _2С6Н3-3_- И _-₄ - Н3	Кл	14,5 ± 0,94	-	-	-	-
24н	( _СН2 ) _2С6Н4-4 - _Н3	Кл	6,17 ± 0,57	-	-	-	-
24о	( _CH2 ) _2C6H4-4 - NCS	Кл	5,3 ± 0,6	-	-	-	-
24п	( _CH2 ) _2C6H4-4 - _NHCOCH2Br	Кл	1,73 ± 0,06	-	-	-	-
25а	СН( _СН3 ) ₂	я	0,43 ± 0,05 2,79 ± 0,13 ^ɑ	66,8 ± 6,53 12,5 ± 1,0 ^б	285 ± 7,6 41,2 ± 3,0 ^с	155 4,5 ^дн.	663 14,8 ^е
25б	циклопропил	я	0,61 ± 0,08	15,5 ± 0,72	102 ± 11	25.4	167
25с	С ₆ Н ₅	я	1,51 ± 0,34 6,85 ± 0,93 ^ɑ	184 ± 22 51,6 ± 6,2 ^б	3791 ± 149 32,7 ± 4,4 ^с	122 7,5 ^дн.	2510 4.8 ^е
26а	СН( _СН3 ) ₂	Гл ₃	6,45 ± 0,85 15,3 ± 2,08 ^ɑ	6090 ± 488 917 ± 54 ^б	1926 ± 38 73,4 ± 11,6 ^в	944 59,9 ^дн.	299 4,8 ^е
26б	_СН ( _С2Н5₎ 2	Гл ₃	19,1 ± 1	4499 ± 557	3444 ± 44	235	180
26с	циклопропил	Гл ₃	17,8 ± 0,76	485 ± 21	2628 ± 252	27.2	148
26д	циклобутил	Гл ₃	3,74 ± 0,52	2019 ± 133	4738 ± 322	540	1267
26е	циклопентил	Гл ₃	1,68 ± 0,14	1066 ± 109	644 ± 28	634	383
26ф	С ₆ Н ₅	Гл ₃	3,27 ± 0,06 9,13 ± 0,79 ^ɑ	24500 ± 1526 1537 ± 101 ^б	5830 ± 370 277 ± 23 ^с	7492 168 ^д	1783 30,3 ^е
26г	С6Н4-3 - _СН3	Гл ₃	8,19 ± 0,90	5237 ± 453	2136 ± 208	639	261
26ч	С6Н4-4 - _СН3	Гл ₃	81,2 ± 16	15954 ± 614	4096 ± 121	196	50.4
26и	С6Н4-2 - _СН3	Гл ₃	23,2 ± 0,97	11040 ± 504	25695 ± 1394	476	1107
26ж	С6Н4-4 _- Cl	Гл ₃	117 ± 7,9	42761 ± 2399	9519 ± 864	365	81.3
26 тыс.	С6Н4-4 - _ОСН3	Гл ₃	95,6 ± 8,8	82316 ± 7852	3151 ± 282	861	33.0

^ɑ Значение Ki для смещения поглощения [ ³ H]DA.
^б Значение Ki для смещения поглощения [ ³ H]5-HT.
^c Значение Ki для смещения поглощения [³ H]NE.
^d Соотношение поглощения [³ H]5-HT к поглощению [³ H]DA.
^e Соотношение поглощения [³ H]NE к поглощению [³ H]DA.

Карбоксиарил

Сложный	Х	2 Позиция	конфигурация	8	ДА	5-НТ	СВ
РТИ-122	я	-CO2 _Ф	β,β	НМэ	1.50	184	3,791
РТИ-113	Кл	-CO2 _Ф	β,β	НМэ	1.98	2,336	2,955
РТИ-277	НЕТ ₂	-CO2 _Ф	β,β	НМэ	5.94	2,910	5,695
РТИ-120 [перепроверить]	Мне	-CO2 _Ф	β,β	НМэ	3.26	24,471	5,833
РТИ-116	Кл	-CO ₂ ( п -C ₆ H ₄ I)	β,β	НМэ	33	1,227	968
РТИ-203	Кл	CO2 ( м - _C6H4Me )	β,β	НМэ	9.37	2153	2744
РТИ-204	Кл	-CO2 ( o - _C6H4Me )	β,β	НМэ	3.91	3,772	4,783
РТИ-205	Мне	-CO ₂ ( м -C ₆ H ₄ Me)	β,β	НМэ	8.19	5,237	2,137
РТИ-206	Кл	-CO ₂ ( п -C ₆ H ₄ Me)	β,β	НМэ	27.4	1,203	1,278

2-Фенил-3-Фенилтропаны

Связывающая способность 2-фенил-3-фенилтропана и ингибирование поглощения DA и 5-HT ^[1]
Короткое имя (С. Сингх)	Стереохимия	X ( пара )	DAT [ ³ H]WIN 35428 IC ₅₀ (нМ)	DAT [ ³ H] Мазиндол K _i (нМ)	5-HTT [ ³ H]Пароксетин IC ₅₀ (нМ)	[ ³ H]DA поглощение K _i (нМ)	[ ³ H]5-HT поглощение K _i (нМ)	Селективность [ ³ H]5-HT/[ ³ H]DA
Кокаин	(2β,3β)	(ЧАС)	89 ± 4,8	281	1050 ± 89	423	155	0,4
67а	2β,3β	ЧАС	12,6 ± 1,8	14.9	21000 ± 3320	28.9	1100	38.1
67б	2β,3α	ЧАС	-	13.8	-	11.7	753	64.3
67с	2α,3α	ЧАС	690 ± 37	-	41300 ± 5300	-	-	-
68	2β,3α	Ф	-	6.00	-	4.58	122	26.6
69а	2β,3β	Гл ₃	1,96 ± 0,08	2.58	11000 ± 83	2.87	73,8	25.7
69б	2β,3α	Гл ₃	-	2.87	-	4.16	287	69.0
69с	2α,3α	Гл ₃	429 ± 59	-	15800 ± 3740	-	-	-

Карбоксиалкил

Код	Х	2 Позиция	конфигурация	8	ДА	5-НТ	СВ
РТИ-77	Кл	CH ₂ C ₂ (3-йод- п -анилино)	β,β	НМэ	2.51	—	2247
РТИ-121 ИПСИТ	я	-CO ₂ Pr ⁱ	β,β	НМэ	0,43	66.8	285
РТИ-153	я	-CO ₂ Pr ⁱ	β,β	Нью-Гэмпшир	1.06	3.59	132
РТИ-191	я	-CO ₂ Pr ^цикл	β,β	НМэ	0,61	15.5	102
РТИ-114	Кл	-CO ₂ Pr ⁱ	β,β	НМэ	1.40	1,404	778
РТИ-278	НЕТ ₂	-CO ₂ Pr ⁱ	β,β	НМэ	8.14	2,147	4,095
РТИ-190	Кл	-CO ₂ Pr ^цикл	β,β	НМэ	0,96	168	235
РТИ-193	Мне	-CO ₂ Pr ^цикл	β,β	НМэ	1.68	1,066	644
РТИ-117	Мне	-CO ₂ Pr ⁱ	β,β	НМэ	6.45	6,090	1,926
РТИ-150	Мне	-CO ₂ Bu ^цикл	β,β	НМэ	3.74	2,020	4,738
РТИ-127	Мне	-CO2C ( _H ) _Et2	β,β	НМэ	19	4500	3444
РТИ-338	этил	-CO2C2Ph	β,β	НМэ	1104	7.41	3366

Использование циклопропилового эфира, по-видимому, обеспечивает лучшее удержание МАТ , чем выбор изопропилового эфира.

Использование ^cyc Bu привело к большей селективности DAT , чем гомолог ^cyc Pr .

2-Алкиловые эфиры и простые эфиры

Эфиры (2-алкил)

2β-Алкилэфирные фенилтропаны ^[1]
Короткое имя (С. Сингх)	2β=Р	К _i (нМ) ДАТ [ ³ H]WIN 35428	IC ₅₀ (нМ) [ ³ H]DA поглощение	Селективность поглощения/связывания
59а	СН = _{СНСО2СН3}	22 ± 2	123 ± 65	5.6
59б	СН ₂ СН ₂ СО ₂ СН ₃	23 ± 2	166 ± 68	7.2
59с	( _СН2 ) _2СН = _{СНСО2СН3}	20 ± 2	203 ± 77	10.1
59д	( _СН22 ) _4СО2СН3	30 ± 2	130 ± 7	4.3
59е	СН = _{СНСН2ОН}	26 ± 3	159 ± 43	6.1
59ф	СН ₂ СН ₂ СН ₂ ОН	11 ± 1	64 ± 32	5.8
59г	СН ₂ СН ₂ СОС ₆ Н ₅	28 ± 2	47 ± 15	1.7

Эфиры (2-алкил)

См. гомологи N-десметилпароксетина

2-Алкилэфир фенилтропаны ^[1]
Короткое имя (С. Сингх)	Стереохимия	DAT [ ³ H]WIN 35428 IC ₅₀ (нМ)	5-HTT [ ³ H]Пароксетин IC ₅₀ (нМ)	NET [ ³ H]Низоксетин IC ₅₀ (нМ)	Селективность 5-HTT/DAT	Селективность NET/DAT
Пароксетин		623 ± 25	0,28 ± 0,02	535 ± 15	0,0004	0.8
Р -60а	2β,3β	308 ± 20	294 ± 18	5300 ± 450	0.9	17.2
Р -60б	2α,3β	172 ± 8,8	52,9 ± 3,6	26600 ± 1200	0.3	155
Р -60с	2β,3α	3,01 ± 0,2	42,2 ± 16	123 ± 9,5	14.1	40.9
С -60д	2β,3β	1050 ± 45	88,1 ± 2,8	27600 ± 1100	0,08	26.3
С -60е	2α,3β	1500 ± 74	447 ± 47	2916 ± 1950	0.3	1.9
С -60ф	2β,3α	298 ± 17	178 ± 13	12400 ± 720	0,6	41.6

Карбоксамиды

Патент США 5,736,123

Код ( С. Сингх # )	Х	2 Позиция	конфигурация	8	DA [ ³ H]WIN 35428 (IC ₅₀ нМ)	NE [ ³ H]низоксетин	5-HT [ ³ H]пароксетин (IC ₅₀ нМ)	Селективность 5-HTT/DAT	Селективность NET/DAT
РТИ-106 27б	Кл	КОН(Х)Мне	β,β	НМэ	12,4 ± 1,17	1584 ± 62	1313 ± 46	106	128
РТИ-118 27а	Кл	КОНХ ₂	β,β	НМэ	11,5 ± 1,6	4270 ± 359	1621 ± 110	141	371
РТИ-222 29д	Мне	морфолинил	β,β	НМэ	11,7 ± 0,87	23601 ± 1156	>100К	>8547	2017
РТИ-129 27е	Кл	КОНМЕ ₂	β,β	НМэ	1,38 ± 0,1	942 ± 48	1079 ± 102	792	683
РТИ-146 27д	Кл	КОННСН2ОН	β,β	НМэ	2,05 ± 0,23	144 ± 3	97,8 ± 10	47.7	70.2
РТИ-147 27и	Кл	КОН(СН ₂ ) ₄	β,β	НМэ	1,38 ± 0,03	3950 ± 72	12400 ± 1207	8985	2862
РТИ-156	Кл	КОН(СН ₂ ) ₅	β,β	НМэ	6.61	5832	3468
РТИ-170	Кл	КОН(Н)СН ₂ С≡СН	β,β	НМэ	16.5	1839	4827
РТИ-172	Кл	КОН(Н)NH ₂	β,β	НМэ	44.1	3914	3815
РТИ-174	Кл	КОНХКОМе	β,β	НМэ	158	>43К	>125К
РТИ-182	Кл	КОННХ ₂ КОФ	β,β	НМэ	7.79	1722	827
РТИ-183 ✲ 27 г	Кл	КОН(ОМе)Ме	β,β	НМэ	0,85 ± 0,06	549 ± 18,5	724 ± 94	852	646
РТИ-186 29с	Мне	КОН(ОМе)Ме	β,β	НМэ	2,55 ± 0,43	422 ± 26	3402 ± 353	1334	165
РТИ-198 27ч	Кл	КОН(СН ₂ ) ₃	β,β	НМэ	6,57 ± 0,67	990 ± 4,8	814 ± 57	124	151
РТИ-196 27с	Кл	КОНХОМЕ	β,β	НМэ	10,7 ± 1,25	9907 ± 632	43700 ± 1960	4084	926
РТИ-201	Кл	КОНХНХКОФ	β,β	НМэ	91,8	>20К	>48К
РТИ-208 27ж	Кл	КОНО( _СН2 ) ₃	β,β	НМэ	1,47 ± 0,13	1083 ± 76	2470 ± 56	1680	737
РТИ-214 27л	Кл	КОН(-СН ₂ СН ₂ -) ₂ О	β,β	НМэ	2,90 ± 0,3	8545 ± 206	88769 ± 1855	30610	2946
РТИ-215 27ф	Кл	КОНЕТ ₂	β,β	НМэ	5,48 ± 0,19	5532 ± 299	9433 ± 770	1721	1009
РТИ-217	Кл	CONH ( м - _C6H4OH₎	β,β	НМэ	4.78	>30К	>16К
РТИ-218 ✲	Кл	КОН(Я)ОМе	β,β	НМэ	1.19	520	1911
РТИ-226 27 м	Кл	КОНМеФ	β,β	НМэ	45,5 ± 3	2202 ± 495	23610 ± 2128	519	48.4
РТИ-227	я	КОНО( _СН2 ) ₃	β,β	НМэ	0,75	446	230
РТИ-229 ^[16] 28а	я	КОН(СН ₂ ) ₄	β,β	НМэ	0,37 ± 0,04	991 ± 21	1728 ± 39	4670	2678
27 тыс.					6,95 ± 1,21	1752 ± 202	3470 ± 226	499	252
28б					1,08 ± 0,15	103 ± 6,2	73,9 ± 8,1	68.4	95,4
28с					0,75 ± 0,02	357 ± 42	130 ± 15,8	173	476
29а					41,8 ± 2,45	4398 ± 271	6371 ± 374	152	105
29б					24,7 ± 1,93	6222 ± 729	33928 ± 2192	1374	252

✲RTI-183 и RTI-218 предполагают возможную ошибку копирования, поскольку разница в «CON(OMe)Me» и «CON(Me)OMe» между метилом и метокси описывается как одно и то же.

2β-Карбоксамид-3β-фенилтропаны ^[1]
Короткое имя (С. Сингх)	Р	Х	IC ₅₀ (нМ) DAT [ ³ H]WIN 35428	IC ₅₀ (нМ) 5-HTT [ ³ H]Пароксетин	IC ₅₀ (нМ) NET [ ³ H]Низоксетин	Селективность 5-HTT/DAT	Селективность NET/DAT

29а	NH2	Гл ₃	41,8 ± 2,45	6371 ± 374	4398 ± 271	152	105
29б	_Н ( _СН2СН3₎ 2	Гл ₃	24,7 ± 1,93	33928 ± 2192	6222 ± 729	1374	252
29с РТИ-186	Н( _ОСН3 ) _СН3	Гл ₃	2,55 ± 0,43	3402 ± 353	422 ± 26	1334	165
29д РТИ-222	4-морфолин	Гл ₃	11,7 ± 0,87	>100000	23601 ± 1156	>8547	2017

Димеры фенилтропанов, связанные с карбоксамидом

Димеры фенилтропанов, соединенные в их двойной форме с использованием локанта C2, измененного в сторону структурной конфигурации карбоксамида (в отличие от обычного присущего экгонину карбметокси), согласно патенту Фрэнка Айви Кэрролла, включающему такие химические соединения, возможно, запатентованы таким образом из-за того, что они активно задерживаются в качестве пролекарств in vivo . ^[3]

Гетероциклы

Эти гетероциклы иногда называют « биоизостерическими эквивалентами» более простых эфиров, из которых они получены. Потенциальным недостатком оставления ββ-эфира непрореагировавшим является то, что в дополнение к тому, что он гидролизуется, он также может эпимеризоваться ^[17] в энергетически более выгодную транс-конфигурацию. Это может произойти и с кокаином.

Атомные позиции A—C
(модель соединения 34 )

Несколько оксадиазолов содержат одинаковое количество и типы гетероатомов, в то время как их соответствующие связывающие способности демонстрируют разницу в 8×-15×. Это открытие не может быть объяснено их сродством, возникающим из-за водородных связей.

Для исследования возможности электростатических взаимодействий были использованы молекулярные электростатические потенциалы (МЭП) с модельным соединением 34 (замена фенилтропанового фрагмента метильной группой). Сосредоточившись на близости атомов @ позиций A—C, минимумы электростатического потенциала вблизи позиции атома A (Δ V _min (A)), рассчитанные с помощью полуэмпирических ( AM1 ) квантово-механических вычислений (наложение гетероциклических и фенильных колец для установления наименьших стерических и конформационных расхождений), обнаружили корреляцию между сродством @ DAT и Δ V _min (A): где значения для последнего для 32c = 0, 32g = -4, 32h = -50 и 32i = -63 ккал/моль.

В отличие от этой тенденции, понятно, что все более отрицательная Δ V _min коррелирует с увеличением прочности водородных связей, что является противоположной тенденцией для вышеизложенного; это указывает на то, что 2β-заместители (по крайней мере для гетероциклического класса) доминируют за счет электростатических факторов для связывания вместо предполагаемой модели водородных связей для этого заместителя кокаиноподобного связывающего лиганда. ^[g]

3-Замещенный-изоксазол-5-ил

N-метилфенилтропаны с 1 R β,β стереохимией.
Код (SS #)	Х	Р	ДА	СВ	5HT
РТИ-165	Кл	3-метилизоксазол-5-ил	0,59	181	572
РТИ-171	Мне	3-метилизоксазол-5-ил	0,93	254	3818
РТИ-180	я	3-метилизоксазол-5-ил	0,73	67.9	36.4
RTI-177 β-CPPIT 32г	Кл	3-фенилизоксазол-5-ил	1,28 ± 0,18	504 ± 29	2420 ± 136
РТИ-176	Мне	3-фенилизоксазол-5-ил	1.58	398	5110
РТИ-181	я	3-фенилизоксазол-5-ил	2.57	868	100
РТИ-184	ЧАС	метил	43.3	—	6208
РТИ-185	ЧАС	Ф	285	—	>12К
РТИ-334	Кл	3-этилизоксазол-5-ил	0,50	120	3086
РТИ-335	Кл	изопропиловый	1.19	954	2318
РТИ-336	Кл	3-(4-метилфенил)изоксазол-5-ил	4.09	1714	5741
РТИ-337	Кл	3-трет-бутил-изоксазол-5-ил	7.31	6321	37К
РТИ-345	Кл	п -хлорфенил	6.42	5290	>76К
РТИ-346	Кл	п -анизил	1.57	762	5880
РТИ-347	Кл	п -фторфенил	1.86	918	7257
РТИ-354	Мне	3-этилизоксазол-5-ил	1.62	299	6400
РТИ-366	Мне	R = изопропил	4.5	2523 (1550)	42,900 (3900)
РТИ-371	Мне	п -хлорфенил	8.74	>100 тыс. (60 200)	>100К (9090)
РТИ-386	Мне	п -анизил	3.93	756 (450)	4027 (380)
РТИ-387	Мне	п -фторфенил	6.45	917 (546)	>100К (9400)

3-Замещенный-1,2,4-оксадиазол

Гетероциклические (N-метил)фенилтропаны со стереохимией 1 R.
Код ( № Сингха )	Х	Р	DAT (IC ₅₀ нМ ) смещение [H ³ ]WIN 35428	NET (IC ₅₀ нМ ) [H ³ ]низоксетин	5-HTT (IC ₅₀ нМ ) [H ³ ]пароксетин	Селективность 5-HTT/DAT	Селективность NET/DAT
ααRTI-87	ЧАС	3-метил-1,2,4-оксадиазол	204	36К	30К
βαRTI-119	ЧАС	3-метил-1,2,4-оксадиазол	167	7К	41К
αβRTI-124	ЧАС	3-метил-1,2,4-оксадиазол	1028	71К	33К
РТИ-125 (32а)	Кл	3-метил-1,2,4-оксадиазол	4,05 ± 0,57	363 ± 36	2584 ± 800	637	89,6
ββ РТИ-126 ^[18] (31)	ЧАС	3-метил-1,2,4-оксадиазол	100 ± 6	7876 ± 551	3824 ± 420	38.3	788
РТИ-130 (32с)	Кл	3-фенил-1,2,4-оксадиазол	1,62 ± 0,02	245 ± 13	195 ± 5	120	151
РТИ-141 (32д)	Кл	3-( п -анизил)-1,2,4-оксадиазол	1,81 ± 0,19	835 ± 8	337 ± 40	186	461
РТИ-143 (32е)	Кл	3-( п -хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол	4,06 ± 0,22	40270 ± 180 (4069)	404 ± 56	99,5	9919
РТИ-144 (32ф)	Кл	3-( п -бромфенил)-1,2,4-оксадиазол	3,44 ± 0,36	1825 ± 170	106 ± 10	30.8	532
βRTI-151 (33)	Мне	3-фенил-1,2,4-оксадиазол	2,33 ± 0,26	60 ± 2	1074 ± 130	459	25.7
αРТИ-152	Мне	3-фенил-1,2,4-оксадиазол	494	—	1995
РТИ-154 (32б)	Кл	3-изопропил-1,2,4-оксадиазол	6,00 ± 0,55	135 ± 13	3460 ± 250	577	22.5
РТИ-155	Кл	3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол	3.41	177	4362

N-метилфенилтропаны с 1 R β,β стереохимией.
Код	Х	2 Группа	DAT (IC ₅₀ нМ ) смещение [H ³ ]WIN 35428	NET (IC ₅₀ нМ ) замещение [H ³ ]низоксетина	5-HTT (IC ₅₀ нМ ) замещение [H ³ ]пароксетина	Селективность 5-HTT/DAT	Селективность NET/DAT
РТИ-157	Мне	тетразол	1557	>37К	>43К
РТИ-163	Кл	тетразол	911	—	5456
РТИ-178	Мне	5-фенил-оксазол-2-ил	35.4	677	1699
РТИ-188	Кл	5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил	12.6	930	3304
РТИ-189 ( 32i )	Кл	5-фенил-оксазол-2-ил	19,7 ± 1,98	496 ± 42	1120 ± 107	56.8	25.5
РТИ-194	Мне	5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил	4.45	253	4885
РТИ-195	Мне	5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил	47,5	1310	>22,000
РТИ-199	Мне	5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил	35.9	>24,000	>51,000
РТИ-200	Кл	5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил	15.3	4142	>18000
РТИ-202	Кл	бензотиазол-2-ил	1.37	403	1119
РТИ-219	Кл	5-фенилтиазол-2-ил	5.71	8516	10,342
РТИ-262	Кл		188,2 ± 5,01	595,25 ± 5738	5207 ± 488	316	28
РТИ-370	Мне	3-( п -крезил)изоксазол-5-ил	8.74	6980	>100К
РТИ-371	Кл	3-( п -хлорфенил)изоксазол-5-ил	13	>100К	>100К
РТИ-436	Мне	-CH=CHPh ^[20]	3.09	1960 (1181)	335 (31)
РТИ-470	Кл	o -Cl-бензотиазол-2-ил	0,094	1590 (994)	1080 (98)
РТИ-451	Мне	бензотиазол-2-ил	1.53	476 (287)	7120 (647)
32г			1,28 ± 0,18	504 ± 29	2420 ± 136	1891	394
32ч			12,6 ± 10,3	929 ± 88	330 ± 196	262	73,7

NB Однако существуют и альтернативные способы создания тетразольного кольца; см. схемы синтеза сартановых препаратов. Bu ₃ SnN ₃ — более мягкий выбор реагента, чем азид водорода ( см. ирбесартан ) .

Ацил (С2-пропаноил)

Индолил ^[21]
*см.* ряд фенилтропанов Таманьяна для примеров с метиленовой единицей-спейсером, расщепляющей индол.

# ( # )	Х	И	2 Позиция	конфигурация	8	ДА	5-НТ	СВ
WF-23 ( 39н )	β-нафтил		С(О)Эт	β,β	НМэ	0,115	0,394	Нет данных
WF-31 ПИТ	-Пр ^я	ЧАС	COET	β,β	НМэ	615	54,5	Нет данных
WF-11 ^✲ ПТТ ( 39e )	Мне	ЧАС	-COEt	β,β	НМэ	8.2	131	Нет данных
WF-25 ( 39а )	ЧАС	ЧАС	-COEt	β,β	НМэ	48.3	1005	Нет данных
ВФ-33	6-МеоБН		С(О)Эт	α,β	НМэ	0,13	2.24	Нет данных
^✲ Было показано, что соединение WF-11 при постоянном воздействии вызывает биологическую реакцию, противоположную кокаину, а именно снижение экспрессии гена тирозингидроксилазы (вместо повышения, как это наблюдалось в случае хронического приема кокаина)

Структуры 2β-ацил-3β-фенилтропана ^[h]
Буквенно-цифровое обозначение С. Сингха (имя)	Р ₁	Р ₂	ДАТ [ ¹²⁵ I]RTI-55 IC ₅₀ ( нМ )	5-HTT [ ³ H]Пароксетин K _i ( нМ )	Избирательность 5-HTT/ДАТ
кокаин			173 ± 19	—	—
Тропарил 11а (WIN 35065-2)			98,8 ± 12,2	—	—
ВФ-25 39а	С2Н5	С ₆ Н ₅	48,3 ± 2,8	1005 ± 112	20.8
39б	Гл ₃	С ₆ Н ₅	114 ± 22	1364 ± 616	12.0
39с	С2Н5	С ₆ Н ₄ -4-Ф	15,3 ± 2,8	630 ± 67	41.2
39д	Гл ₃	С ₆ Н ₄ -4-Ф	70,8 ± 13	857 ± 187	12.1
ВФ-11 39е	С2Н5	С6Н4-4 - _СН3	8,2 ± 1,6	131 ± 1	16.0
(+)-39е	С2Н5	С6Н4-4 - _СН3	4,21 ± 0,05	74 ± 12	17.6
(-)-39е	С2Н5	С6Н4-4 - _СН3	1337 ± 122	>10000	—
39ф	Гл ₃	С6Н4-4 - _СН3	9,8 ± 0,5	122 ± 22	12.4
39г	Гл ₃	С6Н4-4 - _С2Н5	152 ± 24	78,2 ± 22	0,5
39ч	С2Н5	С6Н4-4 - _СН ( _СН3 ) ₂	436 ± 41	35,8 ± 4,4	0,08
39и	С2Н5	С6Н4-4 - _С ( _СН3 ) ₃	2120 ± 630	1771 ± 474	0.8
39ж	С2Н5	С6Н4-4 - _С6Н5	2,29 ± 1,08	4,31 ± 0,01	1.9
39 тыс.	С2Н5	С6Н4-2 - _СН3	1287 ± 322	710000	>7.8
39л	С2Н5	1-нафтил	5,43 ± 1,27	20,9 ± 2,9	3.8
39м	Гл ₃	1-нафтил	10,1 ± 2,2	25,6 ± 5,1	2.5
ВФ-23 39н	С2Н5	2-нафтил	0,115 ± 0,021	0,394 ± 0,074	3.5
39о	Гл ₃	2-нафтил	0,28 ± 0,11	1,06 ± 0,36	3.8
39п	С2Н5	С6Н4-4 _-_СН ( _С2Н5 ) 2	270 ± 38	540 ± 51	2.0
39q	С2Н5	С6Н4-4 - _С6Н11	320 ± 55	97 ± 12	0.30
39р	С2Н5	С6Н4-4 _- СН = _СН2	0,90 ± 0,34	3,2 ± 1,3	3.5
39-е	С2Н5	С6Н4-4 _-_С₍ = _СН2 ) СН3	7,2 ± 2,1	0,82 ± 0,38	0.1

2β-Ацил-3β-нафтил замещенный

2β-Ацил-3β-(замещенный нафтил)-8-азабицикло[3.2.1]октаны ^[22]
Краткое назначение (цифровой код, Davies UB ) С. Сингх	Р	DAT [ ¹²⁵ H]RTI-55 ^ɑ IC ₅₀ нМ	SERT [ ³ H]пароксетин ^b K _i nM	NET [ ³ H]низоксетин ^c K _i nM	Соотношение эффективности SERT/DAT	Соотношение эффективности SERT/NET
ВФ-11 (6)	4′-Ме	8,2 ± 1,6	131 ± 10	65 ± 9,2	0,06	0,5
ВФ-31 (7)	4′- ^я Пр	436 ± 41	36 ± 4	>10,000	12	>250
ВФ-23 (8)	2-нафталин	0,12 ± 0,02	0,39 ± 0,07	2,9 ± 0,5	0.3	7
2β-ацил-3β-1-нафталин (9а)	4′-Н	5,3 ± 1,3	21 ± 2,9	49 ± 10	0.3	18
(9б)	4′-Ме	25,1 ± 0,5	8,99 ± 1,70	163 ± 36	3	18
(9с)	4′-Эт	75,1 ± 11,9	175 ± 25	4769 ± 688	0,7	27
(9д)	4′- ^я Пр	225 ± 36	136 ± 64	>10,000	2	>73,5
(10а)	6′-Эт	0,15 ± 0,04	0,38 ± 0,19	27,7 ± 9,6	0,4	74
(10б)	6′- ^я Пр	0,39 ± 0,04	1,97 ± 0,33	нет данных	0.2	—
(10c ^е )	6′-ОМе	0,13 ± 0,04	2,24 ± 0,34	нет данных	0,05	—
(10д)	5′-Эт, 6′-ОМе	30,8 ± 6,6	7,55 ± 1,57	3362 ± 148	4.1	445
(10е)	5′-C(Me)=CH2 _, 6′-OMe	45,0 ± 3,7	88,0 ± 13,3	2334 ± 378	0,5	26.5
(10ф)	6′-I	0,35 ± 0,07	0,37 ± 0,02	нет данных	1.0	—
(10г)	7′-I	0,45 ± 0,05	0,47 ± 0,02	нет данных	0,5 ^дн.	—
(10ч)	5′-NO ₂ , 6′-OMe	148 ± 50	15 ± 1,6	нет данных	10	—
(10и)	5′-I, 6′-OMe	1,31 ± 0,33	2,27 ± 0,31	781 ± 181	0,6	344
(10ж)	5′-COMe, 6′-OMe	12,6 ± 3,8	15,8 ± 1,65	498 ± 24	0.8	32
(11а)	2β-COCH ₃ , 1-нафтил	10 ± 2,2	26 ± 5,1	165 ± 40	0,4	6.3
(11б)	2α-COCH ₃ , 1-нафтил	97 ± 21	217 ± 55	нет данных	0,45	—
(11с)	2α-COCH ₂ CH ₃ , 2-нафтил	2,51 ± 0,82	16,4 ± 2,0	68,0 ± 10,8	0,15	4.1
(11д)	2β-COCH ₃ , 2-нафтил	1,27 ± 0,15	1,06 ± 0,36	4,9 ± 1,2	1.2	4.6
(11д)	2β-COCH(CH ₃ ) ₂ , 2-нафтил	0,25 ± 0,08	2,08 ± 0,80	37,6 ± 10,5	0,12	18.1
(11ф) 79а	2β-COCH ₂ CH ₃ , 2-нафтил, N 8-деметил	0,03 ± 0,01	0,23 ± 0,07	2,05 ± 0,9	0,13	8.9

^ɑ неспецифическое связывание определялось в присутствии 1,0 мкМ WF-23
(источник приравнивает WF-23 к аналогу 3a, но в таблице указано # как аналог 8)
^б) неспецифическое связывание определялось в присутствии 10,0 мкМ флуоксетина

^c неспецифическое связывание определялось в присутствии 1,0 мкМ дезипрамина
^{отношение d} показано уменьшенным вдвое; возможная ошибка копирования из-за близости к 1:1 других указанных значений
^{Источники} расходятся во мнениях относительно того, имеет ли ацил в положении C2 альфа- или бета-конфигурацию.

Восстановление эфира

Примечание: п -фторфенил слабее остальных. RTI-145 — это не перокси , а метилкарбонат .

Код	Х	2 Позиция	конфигурация	8	ДА	5-НТ	СВ
РТИ-100	Ф	-СН2ОН	β,β	НМэ	47	4741	нет данных
РТИ-101	я	-СН2ОН	β,β	НМэ	2.2	26	нет данных
РТИ-99	Бр	-СН2ОН	β,β	НМэ	1.49	51	нет данных
РТИ-93	Кл	-СН2ОН	β,β	НМэ	1.53	204	43,8
РТИ-105	Кл	-CH2OAc	β,β	НМэ	1.60	143	127
РТИ-123	Кл	-CH ₂ ОБЗ	β,β	НМэ	1.78	3.53	393
РТИ-145	Кл	-CH ₂ OCO ₂ Me	β,β	НМэ	9.60	2.93	1.48

2-Алкан/Алкен

2-Алкан/Алкен-3-фенилтропаны
Сингх #	Р	Х	DAT мазиндол смещение	Поглощение DA	Поглощение 5-HT	Селективность поглощения DA/связывания DAT
11а ВИН 35062-2			89.4	53,7	186	0,6
11с			0,83 ± 00,7	28,5 ± 0,9	—	34.3
11ф			5.76	6.92	23.2	1.2
41а	(СН ₂ ) ₂ СН ₃	ЧАС	12.2	6.89	86.8	0,6
41б	( _СН2 ) _3С6Н5	ЧАС	16 ± 2 ^года	43 ± 13 ^б	—	2.7
42	(СН ₂ ) ₂ СН ₃	Ф	5.28	1.99	21.7	0,4
43а	СН=СН ₂	Кл	0,59 ± 0,15	2,47 ± 0,5	—	4.2
43б	Э-СН=СНCl	Кл	0,42 ± 0,04	1,13 ± 0,27	—	2.7
43с	Z-CH=CHCl	Кл	0,22 ± 0,02	0,88 ± 0,05	—	4.0
43д	E -CH ₌_CHC6H5	Кл	0,31 ± 0,04	0,66 ± 0,01	—	2.1
43е	Z - _CH = _CHC6H5	Кл	0,14 ± 0,07	0,31 ± 0,09	—	2.2
43ф	СН ₂ СН ₃	Кл	2,17 ± 0,20	2,35 ± 0,52	—	1.1
43 г	(СН ₂ ) ₂ СН ₃	Кл	0,94 ± 0,08	1,08 ± 0,05	—	1.1
43ч	(СН ₂ ) ₃ СН ₃	Кл	1,21 ± 0,18	0,84 ± 0,05	—	0,7
43и	(СН ₂ ) ₅ СН ₃	Кл	156 ± 15	271 ± 3	—	1.7
43ж	( _СН2 ) _2С6Н5	Кл	1,43 ± 0,03	1,54 ± 0,08	—	1.0
44а	(СН ₂ ) ₂ СН ₃	Гл ₃	1.57	1.10	10.3	0,7
44б	(СН ₂ ) ₃ СН ₃	Гл ₃	1.82	1.31	15.1	0,7
45	(СН ₂ ) ₂ СН ₃	ЧАС	74,9	30.2	389	0,4
46	(СН ₂ ) ₂ СН ₃	Ф	21.1	12.1	99,6	0,6
47а	(СН ₂ ) ₂ СН ₃	Гл ₃	8.91	11.8	50.1	1.3
47б	(СН ₂ ) ₃ СН ₃	Гл ₃	11.4	10.1	51.0	0.9

^a Значение K _i для смещения WIN 35428.
^b Значение IC₅₀ .

Соединение 48

Необратимая ковалентная (ср.ионные) лиганды C2

Необратимый ( фенилизотиоцианат ) связывающий лиганд ( Murthy, V.; Martin, TJ; Kim, S.; Davies, HML; Childers, SR (2008). «In vivo характеристика нового аналога тропана фенилизотиоцианата в переносчиках моноаминов в мозге крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 326 (2): 587– 595. doi : 10.1124/jpet.108.138842. PMID 18492949. S2CID 5996473.) ^[23] RTI-76 : ^[24] 4′-изотиоцианатофенил (1R,2S,3S,5S)-3-(4-хлорфенил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксилат . Также известен как: 3β-(п-хлорфенил)тропан-2β-карбоновой кислоты п-изотиоцианатофенилметиловый эфир .

C2 Ацил, N8 фенилизотиоцианат

HD-205 (Мерти и др., 2007) ^[25]

Обратите внимание на контраст между расположением участков ковалентного связывания фенилизотиоцианата по сравнению с p-Isococ , нефенилтропановым аналогом кокаина.

Фенилтропаны на основе бензтропина (гетерозамещенные в положении C2)

2-(Диарилметоксиметил)-3β-арилтропаны и 2β-[3-(Диарилметокси)пропил]-3β-арилтропаны. ^[26]^[27]
Сложный	Р	Х	И	[ ³ H]WIN 35,428 @ DAT K _i (нМ)	[³H]Citalopram @ SERT K_i (nM)	[³H]Nisoxetine @ NET K_i (nM)	[³H]Pirenzepine @ M₁ K_i (nM)

9a	CH₃	H	H	34 ± 2	121 ± 19	684 ± 100	10,600 ± 1,100
9b	F	H	H	49 ± 12	—	—	—
9c	Cl	H	H	52 ± 2.1	147 ± 8	1,190 ± 72	11,000 ± 1,290
9d	CH₃	Cl	H	80 ± 9	443 ± 60	4,400 ± 238	31,600 ± 4,300
9e	F	Cl	H	112 ± 11	—	—	—
9f	Cl	Cl	H	76 ± 7	462 ± 36	2,056 ± 236	39,900 ± 5,050
9g	CH₃	F	F	62 ± 7	233 ± 24	1,830 ± 177	15,500 ± 1,400
9h	F	F	F	63 ± 13	—	—	—
9i	Cl	F	F	99 ± 18	245 ± 16	2,890 ± 222	16,300 ± 1,300

10a	CH₃	H	H	455 ± 36	530 ± 72	2,609 ± 195	12,600 ± 1,790
10c	Cl	H	H	478 ± 72	408 ± 16	3,998 ± 256	11,500 ± 1,720
10d	CH₃	Cl	H	937 ± 84	1,001 ± 109	22,500 ± 2,821	18,200 ± 2,600
10f	Cl	Cl	H	553 ± 106	1,293 ± 40	5,600 ± 183	9,600 ± 600
10g	CH₃	F	F	690 ± 76	786 ± 67	16,000 ± 637	9,700 ± 900
10i	Cl	F	F	250 ± 40	724 ± 100	52,300 ± 13,600	9,930 ± 1,090

12a	H	H	H	139 ± 15	61 ± 9	207 ± 30	7,970 ± 631
12b	H	Cl	H	261 ± 19	45 ± 3	—	24,600 ± 2,930
12c	H	F	F	60 ± 7	—	—	—

F&B series (Biotin side-chains etc.)

One patent claims a series of compounds with biotin-related sidechains are pesticides.^[18]

Images of the biotin C2 side-chained phenyltropanes, click to

Code	para-X	C2-Tropane Position	config	DA	NE	5-HT
—	H	F1	β,β	—	—	—
RTI-224	Me	F1^c	β,β	4.49	—	155.6
RTI-233	Me	F2	β,β	4.38	516	73.6
RTI-235	Me	F3^d	β,β	1.75	402	72.4
—	—	F3	β,β	—	—	—
RTI-236	Me	B1^d	β,β	1.63	86.8	138
RTI-237	Me	B2^d	β,β	7.27	258	363
RTI-244	Me	B3^d	β,β	15.6	1809	33.7
RTI-245	Cl	F4^c	β,β	77.3	—	—
RTI-246	Me	F4^c	β,β	50.3	3000	—
—	—	F5	β,β	—	—	—
RTI-248	Cl	F6^c	β,β	9.73	4674	6.96
RTI-249	Cl	F1^c	β,β	8.32	5023	81.6
RTI-266	Me	F2	β,β	4.80	836	842
RTI-267	Me	F7 wrong	β,β	2.52	324	455
RTI-268	Me	F7 right	β,β	3.89	1014	382
RTI-269	Me	F8	β,β	5.55	788	986

Miscellany (i.e. Misc./Miscellaneous) C2-substituents

Code	X	2 Position	config	8	DA	5-HT	NE
RTI-102	I	CO₂H	β,β	NMe	474	1928	43,400
RTI-103	Br	CO₂H	β,β	NMe	278	3070	17,400
RTI-104	F	CO₂H	β,β	NMe	2744	>100K	>100K
RTI-108	Cl	-CH₂Cl	β,β	NMe	2.64	98	129.8
RTI-241	Me	-CH₂CO₂Me	β,β	NMe	1.02	619	124
RTI-139	Cl	-CH₃	β,β	NMe	1.67	85	57
RTI-161	Cl	-C≡N	β,β	NMe	13.1	1887	2516
RTI-230	Cl	H₃C–C=CH₂	β,β	NMe	1.28	57	141
RTI-240	Cl	-CHMe₂	β,β	NMe	1.38	38.4	84.5
RTI-145	Cl	-CH₂OCO₂Me	β,β	NMe	9.60	2,932	1,478
RTI-158	Me	-C≡N	β,β	NMe	57	5095	1624
RTI-131	Me	-CH₂NH₂	β,β	NMe	10.5	855	120
RTI-164	Me	-CH₂NHMe	β,β	NMe	13.6	2246	280
RTI-132	Me	-CH₂NMe₂	β,β	NMe	3.48	206	137
RTI-239	Me	-CHMe₂	β,β	NMe	0.61	114	35.6
RTI-338	Et	-CO₂CH₂Ph	β,β	NMe	1104	7.41	3366
RTI-348	H	-Ph	β,β	NMe	28.2	>34,000	2670

C2-truncated/descarboxyl (non-ecgonine w/o 2-position-replacement tropanes)

Aryl-Tropenes

WO 2004113297, Peters, Dan; Olsen, Gunnar M. & Nielsen, Elsebet Oestergaard et al., "Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors", published 2004-12-29, assigned to NeuroSearch AS

Test compound	DA-uptake IC₅₀(μM)	NA-uptake IC₅₀(μM)	5-HT-uptake IC₅₀(μM)
(+)-3-(4-Chlorophenyl)-8-H-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-ene	0.26	0.028	0.010
(+)-3-Napthalen-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene	0.058	0.013	0.00034
(–)-8-Methyl-3-(naphthalen-2-yl)-8-azabicylo[3.2.1]oct-2-ene	0.034	0.018	0.00023

8-AZABICYCLO[3.2.1]OCT-2-ENE DERIVATIVES
Test Compound	DA uptake IC₅₀(μM)	NE uptake IC₅₀(μM)	5-HT uptake IC₅₀(μM)
(±)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene	0.079	0.026	0.0047

U.S. patent 2,001,047,028

Test Compound	DA uptake IC₅₀(μM)	NE uptake IC₅₀(μM)	5-HT uptake IC₅₀(μM)
(±)-3-(4-cyanophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene	18	4.9	0.047
(±)-3-(4-nitrophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene	1.5	0.5	0.016
(±)-3-(4-trifluoromethoxyphenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene	22.00	8.00	0.0036

Enantioselective nonstandard configurations (non-2β-,3β-)

β,α Stereochemistry

Compound (RTI #) (S. Singh's #)	X	2 Group	config	8	DAT IC₅₀ (nM) [³H]WIN 35428	5-HTT IC₅₀ (nM) [³H]paroxetine	NET IC₅₀ (nM) [³H]nisoxetine	selectivity 5-HTT/DAT	selectivity NET/DAT
RTI-140 20a	H	CO₂Me	β,α	NMe	101 ± 16	5,701 ± 721	2,076 ± 285	56.4	20.6
RTI-352^ɑ 20d	I	CO₂Me	β,α	NMe	2.86 ± 0.16	64.9 ± 1.97	52.4 ± 4.9	22.8	18.4
RTI-549	Br	CO₂Me	β,α	NMe	—	—	—	—	—
RTI-319^b	3α-2-naphthyl	CO₂Me	β,α	NMe	1.1 ± 0.09	11.4 ± 1.3	70.2 ± 6.28	—	—
RTI-286^c 20b	F	CO₂Me	β,α	NMe	21 ± 0.57	5062 ± 485	1231 ± 91	241	58.6
RTI-274^d	F	CH₂O(3′,4′-MD-phenyl)	β,α	NH	3.96	5.62	14.4	—	—
RTI-287	Et	CO₂Me	β,α	NMe	327	1687	17,819	—	—
20c	Cl	CO₂Me	β,α	NMe	2.4 ± 0.2	998 ± 120	60.1 ± 2.4	416	25.0
20e	Me	CO₂Me	β,α	NMe	10.2 ± 0.08	4250 ± 422	275 ± 24	417	27.0
	Bn	CO₂Me	β,α	NMe	—	—	—	—	—

^ɑU.S. patent 6,358,492^bU.S. patent 7,011,813^cU.S. patent 7,011,813^dU.S. patent 7,291,737

α,β Stereochemistry

CA 2112084

Compound	DA (μM)	M.E.D. (mg/kg)	Dose (mg/kg)	Activity	Activity
(2R,3S)-2-(4-chlorophenoxymethyl)-8-methyl-3-(3-chlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane	0.39	<1	50	0	0
(2R,3S)-2-(carboxymethyl)-8-methyl-3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane	0.1	1	25	0	0
(2R,3S)-2-(carboxymethyl)-8-methyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane	0.016	0.25	50	+	+++

di-chloro; para- & meta- in tandem (α,β configured phenyltropanes)

U.S. patent 2,001,047,028

Compound	X	2 Group	config	8	DA	5-HT	NE
Brasofensine	Cl₂	methyl aldoxime	α,β	NMe	—	—	—
Tesofensine	Cl₂	ethoxymethyl	α,β	NMe	65	11	1.7
NS-2359 (GSK-372,475)	Cl₂	Methoxymethyl	α,β	NH	—	—	—

fumaric acid salts (of α,β configured phenyltropanes)

WO 2004072075, Peters, Dan; Nielsen, Elsebet Oestergaard & Olsen, Gunnar M. et al., "Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors", published 2004-08-26, assigned to NeuroSearch AS

Test Compound	DA uptake IC₅₀(μM)	NE uptake IC₅₀(μM)	5-HT uptake IC₅₀(μM)
(2R,3S)-2-(2,3-dichlorophenoxymethyl)-8-methyl-3-(3-chlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane fumaric acid salt	0.062	0.035	0.00072
(2R,3S)-2-(Naphthaleneoxymethane)-8-methyl-3-(3-chlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane fumaric acid salt	0.062	0.15	0.0063
(2R,3S)-2-(2,3-dichlorophenoxymethyl)-8-H-3-(3-chlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane fumaric acid salt	0.10	0.048	0.0062
(2R,3S)-2-(Naphthlyloxymethane)-8-H-3-(3-chlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane fumaric acid salt	0.088	0.051	0.013

Arene equivalent alterations

η⁶-3β-(transition metal complexed phenyl)tropanes

Unlike metal complexed PTs created with the intention of making useful radioligands, 21a & 21b were produced seeing as their η⁶-coordinated moiety dramatically altered the electronic character and reactivity of the benzene ring, as well as such a change adding asymmetrical molecular volume to the otherwise planar arene ring unit of the molecule.^[1] (cf. the Dewar–Chatt–Duncanson model). In addition the planar dimension of the transition metal stacked arene becomes delocalized (cf. Bloom and Wheeler.^[29]).

21a was twice as potent as both cocaine and troparil in displacement of β-CFT, as well as displaying high & low affinity K_i values in the same manner as those two compounds. Whereas its inhibition of DA uptake showed it as comparably equipotent to cocaine & troparil. 21b by contrast had a one hundredfold decrease in high-affinity site binding compared to cocaine and a potency 10× less for inhibiting DA uptake. Attesting these as true examples relating useful effective applications for bioorganometallic chemistry.

The discrepancy in binding for the two benzene metal chelates is assumed to be due to electrostatic differences rather than their respective size difference. The solid cone angles, measured by the steric parameter (i.e. θ) is θ=131° for Cr(CO)₃ whereas Cp*Ru was θ=187° or only 30% larger. The tricarbonyl moiety being considered equivalent to the cyclopenta dienyl (Cp) ligand.^[1]

Displacement of Receptor-Bound [³H]WIN 35428 and Inhibition of [³H]DA Uptake by Transition Metal Complexes of 3β-Phenyltropanes^[1]
Structure	Compound # (S. Singh) Systematic name	K_i (nM)^ɑ	IC₅₀ (nM)	selectivity binding/uptake
	21a^c	17 ± 15^b 224 ± 83	418	24.6
	21b^d	2280 ± 183	3890	1.7
Cocaine		32 ± 5 388 ±221	405	12.6
Troparil (11a)		33 ± 17 314 ± 222	373	11.3

^ɑThe binding data fit a two-site model better than a one-site model
^bThe K_i value for the one-site model was 124 ± 10 nM
^cIUPAC: [η⁶-(2β-carbomethoxy-3β-phenyl)tropane]tricarbonylchromium
^dIUPAC: [η⁵-(pentamethylcyclopentadienyl)]-[η⁶-(2β-carbomethoxy-3β-phenyl)tropane]ruthenium-(II) triflate

3-(2-thiophene) and 3-(2-furan)

Code	Compound	DA (μM)	NE (μM)	5-HT (μM)
1	(2R,3S)-2-(2,3-Dichlorophenoxymethyl)-8-methyl-3-(2-thienyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octanefumaric acid salt	0.30	0.0019	0.00052
2	(2R,3S)-2-(1-Naphthyloxymethyl)-8-methyl-3-(2-thienyl)-8-aza-bicyclo-[3.2.1]octane fumaric acid salt	0.36	0.0036	0.00042
3	(2R,3S)-2-(2,3-Dichlorophenoxymethyl)-8-methyl-3-(2-furanyl)-8-aza-bicyclo-[3.2.1]octane fumaric acid salt	0.31	0.00090	0.00036
4	(2R,3S)-2-(1-Naphthyloxymethyl)-8-methyl-3-(2-furanyl)-8-aza-bicyclo-[3.2.1]octane fumaric acid salt	0.92	0.0030	0.00053
5	(2R,3S)-2-(2,3-Dichlorophenoxymethyl)-8-H-3-(2-thienyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane fumaric acid salt	0.074	0.0018	0.00074
6	(2R,3S)-2-(1-Naphthyloxymethyl)-8-H-3-(2-thienyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane fumaric acid salt	0.19	0.0016	0.00054

Thiophenyltropanes

Diaryl

Fluoxetine homologue,^[30] also: Hanna et al. (2007)^[31] cf. the paroxetine homologue PTs	ZIENT:^[32]

6/7-tropane position substituted

2β-carbomethoxy 6/7 substituted

6/7-Substituted 2-carbomethoxy-phenyltropanes^[1]
Compound # (S. Singh)	Substitution	DAT (IC₅₀ nM) displacement of [H³]WIN 35428	5-HTT (IC₅₀ nM) [H³]Citalopram	Selectivity 5-HTT/DAT
Cocaine	H	65 ± 12	-	-
103a	3β,2β, 7-OMe 3′,4′-Cl₂	86 ± 4.7	884 ± 100	10.3
103b	3β,2β, 7-OH 3′,4′-Cl₂	1.42 ± 0.03	28.6 ± 7.8	20.1
103c	3α,2β, 7-OH 3′,4′-Cl₂	1.19 ± 0.16	1390 ± 56	1168
104a	3β,2β, 6-OH 4′-Me	215^ɑ	-	-
104b	3β,2α, 6-OH 4′-Me	15310^ɑ	-	-
104c	3α,2β, 6-OH 4′-Me	930^ɑ	-	-
104d	3α,2α, 6-OH 4′-Me	7860^ɑ	-	-

^ɑIC₅₀ value for displacement of [H³]mazindol. IC₅₀ for cocaine 288 nM for displacement of [H³]mazindol

3-butyl 6/7 substituted

6/7-Substituted 3-butyl-phenyltropanes^[1]
Compound # (S. Singh)	Substituent	K_i nM displacement of [H³]mazindol binding	K_i nM [H³]DA uptake	Selectivity uptake/binding
Cocaine	H	270 ± 0.03	400 ± 20	1.5
121a	7β-CN	2020 ± 10	710 ± 40	0.3
121b	6β-CN	3040 ± 480	6030 ± 880	2.0
121c	7β-SO₂Ph	4010 ± 310	8280 ± 1340	2.1
121d	6β-SO₂Ph	4450 ± 430	8270 ± 690	1.8
121e	7α-OH	830 ± 40	780 ± 60	0.9
121f	H	100 ± 10	61 ± 10	0.6
121g	7β-CN	24000 ± 3420	32100 ± 8540	1.3
121h	6β-CN	11300 ± 1540	26600 ± 3330	2.3
121i	7β-SO₂Ph	7690 ± 2770	7050 ± 450	0.9
121j	6β-SO₂Ph	4190 ± 700	8590 ± 1360	2.0
121k	7α-SO₂Ph	3420 ± 1100	-	-
121l	7β-SO₂Ph, 7α-F	840 ± 260	2520 ± 290	3.0
121m	7α-F	200 ± 10	680 ± 10	3.4
121n	7β-F	500 ± 10	550 ± 140	1.1

intermediate 6- & 7-position synthesis modified phenyltropanes

6/7-synthetic intermediates^[1]
Compound # (S. Singh)	Substituent W	Substituent X	Substituent Y	Substituent Z
(±)-122a	CN	H	H	H
(±)-122b	H	H	CH	H
(±)-122c	H	CH	H	H
(±)-122d	H	H	H	CH
(±)-122e	SO₂Ph	H	H	H
(±)-122f	H	H	SO₂Ph	H
(±)-122g	H	SO₂Ph	H	H
(±)-122h	SO₂Ph	F	H	H
(±)-122i	F	SO₂Ph	H	H
(±)-122j	H	H	SO₂Ph	F

8-tropane (bridgehead) position modified

Nortropanes (N-demethylated)

NS2359 (GSK-372,475)

It is well established that electrostatic potential around the para position tends to improve MAT binding. This is believed to also be the case for the meta position, although it is less studied. N-demethylation dramatically potentiates NET and SERT affinity, but the effects of this on DAT binding are insignificant.^[33] Of course, this is not always the case. For an interesting exception to this trend, see the Taxil document. There is ample evidence suggesting that N-demethylation of alkaloids occurs naturally in vivo via a biological enzyme. The fact that hydrolysis of the ester leads to inactive metabolites means that this is still the main mode of deactivation for analogues that have an easily metabolised 2-ester substituent. The attached table provides good illustration of the effect of this chemical transformation on MAT binding affinities. N.B. In the case of both nocaine and pethidine, N-demethyl compounds are more toxic and have a decreased seizure threshold.^[34]

Selected ββ Nortropanes
Code (S.S. #)	X para ^{(unless position otherwise given inline)}	DA	5HT	NE
RTI-142 75b	F	4.39	68.6	18.8
RTI-98 75d Nor^ɑ-RTI-55	I	0.69	0.36	11.0
RTI-110 75c	Cl	0.62	4.13	5.45
RTI-173 75f	Et	49.9	8.13	122
RTI-279 Nor^ɑ-RTI-280	para-Me meta-I	5.98 ± 0.48	1.06 ± 0.10	74.3 ± 3.8
RTI-305 Nor^ɑ-RTI-360/11y	Ethynyl	1.24 ± 0.11	1.59 ± 0.2	21.8 ± 1.0
RTI-307 Nor^ɑ-RTI-281/11z	Propynyl	6.11 ± 0.67	3.16 ± 0.33	115.6 ± 5.1
RTI-309 Nor^ɑ-11t	Vinyl	1.73 ± 0.05	2.25 ± 0.17	14.9 ± 1.18
RTI-330 Nor^ɑ-11s	Isopropyl	310.2 ± 21	15.1 ± 0.97	—
RTI-353	para-Et meta-I	330.54 ± 17.12	0.69 ± 0.07	148.4 ± 9.15

^ɑThe N-demethylated variant of (i.e. compound code-name after dash)

N-demethylating various β,β p-HC-phenyltropanes
N-Me compound code# → N-demethylated derivative compound code #	para-X	[³H]Paroxetine	[³H]WIN 35,428	[³H]Nisoxetine
11 g→75f	Ethyl	28.4 → 8.13	55 → 49.9	4,029 → 122
11t→75i	Vinyl	9.5 → 2.25	1.24 → 1.73	78 → 14.9
11y→75n	Ethynyl	4.4 → 1.59	1.2 → 1.24	83.2 → 21.8
11r→75 g	1-Propyl	70.4 → 26	68.5 → 212	3,920 → 532
11v→75k	trans-propenyl	11.4 → 1.3	5.29 → 28.6	1,590 → 54
11w→75l	cis-propenyl	7.09 → 1.15	15 → 31.6	2,800 → 147
11x→75 m	Allyl	28.4 → 6.2	32.8 → 56.5	2,480 → 89.7
11z→75o	1-Propynyl	15.7 → 3.16	2.37 → 6.11	820 → 116
11s→75h	i-Propyl	191 → 15.1	597 → 310	75,000 → ?
11u→75j	2-Propenyl	3.13 → 0.6	14.4 → 23	1,330? → 144

N-Demethylating phenyltropanes to find a NRI
Isomer	4′	3′	NE	DA	5HT
β,β	Me	H	60 → 7.2	1.7 → 0.84	240 → 135
β,β	F	H	835 → 18.8	15.7 → 4.4	760 → 68.6
β,β	Cl	H	37 → 5.45	1.12 → 0.62	45 → 4.13
β,α	Me	H	270 → 9	10.2 → 33.6	4250 → 500
β,α	F	H	1200 → 9.8	21 → 32.6	5060 → 92.4
β,α	Cl	H	60 → 5.41	2.4 → 3.1	998 → 53.3
β,α	F	Me	148 → 4.23	13.7 → 9.38	1161 → 69.8
β,α	Me	F	44.7 → 0.86	7.38 → 9	1150 → 97.4

"Interest in NET selective drugs continues as evidenced by the development of atomoxetine, manifaxine, and reboxetine as new NET selective compounds for treating ADHD and other CNS disorders such as depression" (FIC, et al. 2005).^[35]

N-norphenyltropanes^[1]
Short Name (S. Singh)	Para-X	DAT [³H]WIN 35428 IC₅₀ (nM)	5-HTT [³H]Paroxetine IC₅₀ (nM)	NET [³H]Nisoxetine IC₅₀ (nM)	Selectivity 5-HTT/DAT	Selectivity NET/DAT
Norcocaine	H	206 ± 29	127 ± 13	139 ± 9	0.6	0.7
75a	H	30.8 ± 2.3	156 ± 8	84.5 ± 7.5	5.1	2.7
75b	F	4.39 ± 0.20	68.6 ± 2.0	18.8 ± 0.7	15.6	4.3
75c	Cl	0.62 ± 0.09	4.13 ± 0.62	5.45 ± 0.21	6.7	8.8
75d	I	0.69 ± 0.2	0.36 ± 0.05	7.54 ± 3.19	0.5	10.9
75e	para-I & 2β-CO₂CH(CH₃)₂	1.06 ± 0.12	3.59 ± 0.27	132 ± 5	3.4	124
75f	C₂H₅	49.9 ± 7.3	8.13 ± 0.30	122 ± 12	0.2	2.4
75g	n-C₃H₇	212 ± 17	26 ± 1.3	532 ± 8.1	0.1	2.5
75h	CH(CH₃)₂	310 ± 21	15.1 ± 0.97	-	0.05	-
75i	CH=CH₂	1.73 ± 0.05	2.25 ± 0.17	14.9 ± 1.18	1.3	8.6
75j	C-CH₃ ║ CH₂	23 ± 0.9	0.6 ± 0.06	144 ± 12	0.03	6.3
75k	trans-CH=CHCH₃	28.6 ± 3.1	1.3 ± 0.1	54 ± 16	0.04	1.9
75l	cis-CH=CHCH₃	31.6 ± 2.2	1.15 ± 0.1	147 ± 4.3	0.04	4.6
75m	CH₂CH=CH₂	56.5 ± 56	6.2 ± 0.3	89.7 ± 9.6	0.1	1.6
75n	CH≡CH	1.24 ± 0.11	1.59 ± 0.2	21.8 ± 1.0	1.3	17.6
75o	CH≡CCH₃	6.11 ± 0.67	3.16 ± 0.33	116 ± 5.1	0.5	19.0
75p^ɑ	3,4-Cl₂	0.66 ± 0.24	1.4^b	-	2.1	-

^ɑThese values determined in Cynomolgus monkey caudate-putamen^bThe radioligand used for 5-HTT was [³H]citalopram

2β-Propanoyl-N-norphenyltropanes^[1]
Short Name (S. Singh)	DAT [¹²⁵I]RTI-55 IC₅₀ (nM)	5-HTT [³H]Paroxetine K_i (nM)	NET [³H]Nisoxetine K_i (nM)	Selectivity 5-HTT/DAT	Selectivity NET/DAT
79a	0.07 ± 0.01	0.22 ± 0.16	2.0 ± 0.09	3.1	28.6
79b	4.7 ± 0.58	19 ± 1.4	5.5 ± 2.0	4.0	1.2
79c	380 ± 110	5.3 ± 1.0	3400 ± 270	0.01	8.9
79d	190 ± 17	150 ± 50	5100 ± 220	0.8	26.8
79e	490 ± 120	85 ± 16	4300 ± 1100	0.1	8.8
79f	1.5 ± 1.1	0.32 ± 0.06	10.9 ± 1.5	0.2	7.3
79g	16 ± 4.9	0.11 ± 0.02	94 ± 18	0.07	5.9

Paroxetine homologues

See the N-methyl paroxetine homologuescf. di-aryl phenyltropanes for another SSRI approximated hybrid: the fluoxetine based homologue of the phenyltropane class.

2-(3,4-(Methylenedioxy)phenoxy)methyl-norphenyltropane binding potencies^[1]
Short Name (S. Singh)	Stereochemistry	DAT [³H]WIN 35428 IC₅₀ (nM)	5-HTT [³H]Paroxetine IC₅₀ (nM)	NET [³H]Nisoxetine IC₅₀ (nM)	Selectivity 5-HTT/DAT	Selectivity NET/DAT
Paroxetine	-	623 ± 25	0.28 ± 0.02	535 ± 15	0.0004	0.8
R-81a	2β,3β	835 ± 90	480 ± 21	37400 ± 1400	0.6	44.8
R-81b	2α,3β	142 ± 13	90 ± 3.4	2500 ± 250	0.6	17.6
R-81c	2β,3α	3.86 ± 0.2	5.62 ± 0.2	14.4 ± 1.3	1.4	3.7
S-81d	2β,3β	1210 ± 33	424 ± 15	17300 ± 1800	0.3	14.3
S-81e	2α,3β	27.6 ± 2.4	55.8 ± 5.73	1690 ± 150	2.0	61.2
S-81f	2β,3α	407 ± 33	19 ± 1.8	1990 ± 176	0.05	4.9

N-replaced (S,O,C)

The eight position nitrogen has been found to not be an exclusively necessary functional anchor for binding at the MAT for phenyltropanes and related compounds. Sulfurs, oxygens, and even the removal of any heteroatom, leaving only the carbon skeleton of the structure at the bridged position, still show distinct affinity for the monoamine transporter cocaine-target site and continue to form an ionic bond with a measurable degree of reasonable efficacy.

Compound	X	2 Group	config	8	DA	5-HT	NE
Tropoxane	Cl,Cl	CO₂Me	(racemic) β,β	O	3.3	6.5	No data
O-4210^[36]	p-F	3-methyl-5-isoxazole	β,β	S	7.0	>1000	No data

Mid-synth stage in similar compound preparation as like to above.

8-oxa bridgehead replacements

8-Oxanortropanes, binding inhibition using monkey caudate-putamen^[1]
Compound # (S. Singh)	Para- (meta-)	DAT (IC₅₀ nM) displacement of [H³]WIN 35428	5-HTT (IC₅₀ nM) [H³]Citalopram	Selectivity 5-HTT/DAT
R/S-90a	H	>1000	>1000	-
R/S-90b	F	546	2580	4.7
R/S-90c	Cl	10	107	10.7
R/S-90d	Br	22	30	1.4
R/S-90e	I	7	12	1.7
R/S-90f	3,4-Cl₂	3.35	6.52	1.9
R-90g	3,4-Cl₂	3.27	4.67	1.4
S-90h	3,4-Cl₂	47	58	1.2
R/S-91a	H	1990	11440	5.7
R/S-91b	F	>1000	>10000	-
R/S-91c	Cl	28.5	816	28.6
R/S-91d	Br	9	276	30.7
R/S-91e	I	42	72	1.7
R/S-91f	3,4-Cl₂	3.08	64.5	20.9
R-91g	3,4-Cl₂	2.34	31	13.2
S-91h	3,4-Cl₂	56	2860	51.1

8-carba bridgehead replacements

8-carba 3-Aryl bicyclo[3.2.1]octanes^[1]
Compound # (S. Singh)	DAT (IC₅₀ nM) displacement of [H³]WIN 35428	5-HTT (IC₅₀ nM) [H³]Citalopram	Selectivity 5-HTT/DAT
R/S-98a	7.1 ± 1.7	5160 ± 580	726
R/S-98b	9.6 ± 1.8	33.4 ± 0.6	3.5
R/S-98c	14.3 ± 1.1	180 ± 65	12.6

N-alkyl

Compound	X	2 Group	config	8	DAT	SERT	NET
FP-β-CPPIT	Cl	3′-phenylisoxazol-5′-yl	β,β	NCH₂CH₂CH₂F	-	-	-
FE-β-CPPIT	Cl	(3′-phenylisoxazol-5′-yl)	β,β	NCH₂CH₂F	-	-	-
Altropane (IACFT)	F	CO₂Me	β,β	NCH₂CH=CHF	-	-	-
FECNT^[37]	I	CO₂Me	β,β	NCH₂CH₂F	-	-	-
RTI-310 U.S. patent 5,736,123	I	CO₂Me	β,β	N-Prⁿ	1.17	-	-
RTI-311	I	CO₂Me	β,β	NCH₂CH=CH₂	1.79	-	-
RTI-312 U.S. patent 5,736,123	I	CO₂Me	β,β	NBuⁿ	0.76	-	-
RTI-313 U.S. patent 5,736,123	I	CO₂Me	β,β	NCH₂CH₂CH₂F	1.67	-	-
Ioflupane (FP-CIT)	¹²³I	CO₂Me	β,β	NCH₂CH₂CH₂F	-	-	-
PE2I^[37]	Me	CO₂Me	β,β	NCH₂CH=CHI	-	-	-
RTI-251	Cl	CO₂Me	β,β	NCH₂CO₂Et	1.93	10.1	114
RTI-252	Cl	CO₂Me	β,β	NCH₂CH₂CO₂Et	2.56	35.2	125
RTI-242	Cl	β,β (bridged) -C(O)CH(CO₂Me)CH₂N			7.67	227	510

Bi- and tri-cyclic aza compounds and their uses.^[38]^[39]

N-substituted 3β-phenylnortropanes^[1]
(including N-phthalimidoalkyl analogues of β-CIT)
Short Name (S. Singh)	Nitrogen side-chain (N8)	DAT [³H]GBR 12935 K_i (nM)	5-HTT [³H]Paroxetine K_i (nM)	NET [³H]Nisoxetine K_i (nM)	Selectivity 5-HTT/DAT	Selectivity NET/DAT
Cocaine	H	350 ± 80	>10000	>30000	>28.6	-
GBR 12909	-	0.06 ± 0.02	52.8 ± 4.4	>20000	880	-
WIN 35428 11b	H	14.7 ± 2.9	181 ± 21	635 ± 110	12.3	43.2
RTI-55 11e	H	1.40 ± 0.20	0.46 ± 0.06	2.80 ± 0.40	0.3	2
82a	CH₂CH=CH₂	22.6 ± 2.9^ɑ	-	-	-	-
82b	CH₂CH₂CH₃	43.0 ± 17.7^ɑ	-	-	-	-
82c	CH₂C₆H₅	58.9 ± 1.65^b	1073^c	-	18.2	-
82d	(CH₂)₃C₆H₅	1.4 ± 0.2^b	133 ± 7^c	-	95.0	-
82e	(CH₂)₅C₆H₅	3.4 ± 0.83^b	49.9 ± 10.2^c	-	14.7	-
83a	CH₂CH₂CH₂F	1.20 ± 0.29	48.7 ± 8.4	10000	40.6	8333
83b	CH₂CH₂F	4.40 ± 0.35	21.7 ± 8.3	>10000	4.9	-
84a	CH₂CH₂CH₂F	3.50 ± 0.39	0.110 ± 0.02	63.0 ± 4.0	0.03	18
84b	CH₂CH₂F	4.00 ± 0.73	0.140 ± 0.02	93.0 ± 17.0	0.03	23.2
84c	CH₂CHF₂	15.1 ± 3.7	9.6 ± 1.5	>5000	0.6	-
84d	CH₂CH₂CH₂Cl	3.10 ± 0.57	0.32 ± 0.06	96.0 ± 29.0	0.1	31.0
84e	CH₂CH₂CH₂Br	2.56 ± 0.57	0.35 ± 0.08	164 ± 47	0.1	64.1
84f	CH₂CH₂CH₂I	38.9 ± 6.3	8.84 ± 0.53	5000	0.2	128
84g	CH₂...methylcyclopropane	4.30 ± 0.87	1.30 ± 0.25	198 ± 9.6	0.3	46.0
84h	CH₂CH₂CH₂OH	5.39 ± 0.21	2.50 ± 0.20	217 ± 19	0.5	40.2
84i	CH₂CH₂(OCH₃)₂	6.80 ± 1.10	1.69 ± 0.09	110 ± 7.7	0.2	16.2
84j	CH₂CO₂CH₃	11.9 ± 1.4	0.81 ± 0.10	29.1 ± 1.0	0.07	2.4
84k	CH₂CON(CH₃)₂	12.2 ± 3.8	6.40 ± 1.70	522 ± 145	0.5	42.8
84l	CH₂CH₂CH₂OMs	36.3 ± 2.1	17.3 ± 1.2	5000	0.5	138
84m	COCH(CH₃)₂	2100 ± 140	102 ± 23	>10000	0.05	-
84n	(CH₂)₂Pht	4.23 ± 0.48	0.84 ± 0.02	441 ± 66.0	0.2	104
84o	(CH₂)₃Pht	9.10 ± 1.10	0.59 ± 0.07	74.0 ± 11.6	0.06	8.1
84p	(CH₂)₄Pht	2.38 ± 0.22	0.21 ± 0.02	190 ± 18.0	0.09	79.8
84q	(CH₂)₅Pht	2.40 ± 0.17	0.34 ± 0.03	60.0 ± 3.10	0.1	25.0
84r	(CH₂)₈Pht	2.98 ± 0.30	0.20 ± 0.02	75.0 ± 3.6	0.07	25.2
84s^d	CH₂CH=CH-CH₃	15 ± 1	75 ± 5	400 ± 80	5.0	26.7
84t^d	CH₂C(Br)=CH₂	30 ± 5	200 ± 40	>1000	6.7	-
84u^d	CH₂CH=CH₂I(E)	30 ± 5	960 ± 60	295 ± 33	32.0	9.8
84v^d	CH₂C≡CH	14 ± 1	100 ± 30	>1000	7.1	-
84w^d	CH₂C₆H₅	42 ± 12	100 ± 17	600 ± 100	2.4	14.3
84x^d	CH₂C₆H₄-2-CH₃	93 ± 19	225 ± 40	>1000	2.4	-
85a^d	para-H	113 ± 41	100 ± 20	>1000	0.9	-
85b^d	para-Cl, meta-Cl	29 ± 4	50 ± 6	500 ± 120	1.7	17.2
85c^d	para-Me	17 ± 7	500 ± 30	>1000	29.4	-
85d^d	para-CH(CH₃)₂	500 ± 120	450 ± 80	>1000	0.9	-
85e^d	para-n-C₃H₇	500 ± 100	300 ± 12	750 ± 160	0.6	1.5

^ɑIC₅₀ for displacement of [³H]cocaine. IC₅₀ for cocaine = 67.8 ± 8.7 (nM)
^bIC₅₀ values for displacement of [³H]WIN 35428
^cIC₅₀ values for displacement of [³H]citalopram
^dThe standard K_i value for the displacement of [³H]GBR 12935, [³H]paroxetine, and [³H]nisoxetine were 27 ± 2, 3 ± 0.2, and 80 ± 28 nM, respectively, for these experiments

3β-(4-alkylthiophenyl)nortropanes^[12]
Structure	Compound	R₁	R₂	Inhibition of [³H]WIN 35,428 @ DAT IC₅₀ (nM)	Inhibition of [³H]Paroxetine @ 5-HTT K_i (nM)	Inhibition of [³H]Nisoxetine @ NET K_i (nM)	NET/DAT (uptake ratio)	NET/5-HTT (uptake ratio)
See 7a—7h table
	7a	CH₃	CH₃	9 ± 3	0.7 ± 0.2	220 ± 10	24	314
	7b	C₂H₅	CH₃	232 ± 34	4.5 ± 0.5	1170 ± 300	5	260
	8a	CH₃	H	28 ± 6	0.19 ± 0.01	21 ± 6	0.8	110
	8b	C₂H₅	H	177 ± 62	1.26 ± 0.05	118 ± 13	0.7	94
	9a	CH₃	FCH₂CH₂CH₂	112 ± 2	3 ± 1	960 ± 100	9	320
	9b	C₂H₅	FCH₂CH₂CH₂	1,200 ± 200	27 ± 2	>2,000	2	74
	10a	CH₃	CH₂=CH₂CH₂	71 ± 25	5.5 ± 0.8	2,000 ± 500	28	364
	10b	C₂H₅	CH₂=CH₂CH₂	1,100 ± 100	47 ± 3	>2,000	2	43
	11a	CH₃	CH₃CH₂CH₂	74 ± 20	5.7 ± 0.6	1,200 ± 140	16	211
	11b	C₂H₅	CH₃CH₂CH₂	900 ± 300	49 ± 6	>2,000	2	41

Bridged N-constrained phenyltropanes (fused/tethered)

See: Bridged cocaine derivatives & N8 Tricyclic (2β—crossed-over) N8—to—3β replaced aryl linked (expansive front-bridged) cocaine analogues

p-methyl aryl front & back N-bridged phenyltropanes

U.S. patent 6,150,376

Alternate 2D rendering of compound "42a" (from among the above 'bridged' phenyltropanes) to elucidate the potential overlaying structure of the place inhabited by the constrained nitrogen. Compare JNJ-7925476, tametraline and similar compounds.

Activity at monoamine transporters: Binding Affinities & MAT Inhibition of Bridged Phenyltropanes *K_i* (nM)
Compound # (S. Singh's #)	2β=R	[³H]Mazindol binding	[³H]DA uptake	[³H]5-HT uptake	[³H]NE uptake	selectivity [³H]5-HT/[³H]DA
cocaine	CO₂CH₃	375 ± 68	423 ± 147	155 ± 40	83.3 ± 1.5	0.4
(–)-40 (–)-128		54.3 ± 10.2	60.3 ± 0.4	1.76 ± 0.23	5.24 ± 0.07	0.03
(+)-40 (+)-128		79 ± 19	114 ± 28	1.48 ± 0.07	4.62 ± 0.31	0.01
(±)-40 (±)-128		61.7 ± 8.5	60.3 ± 0.4	2.32 ± 0.23	2.69 ± 0.12	0.04
29β		620	1420	8030	—	—
30β		186	492	97.7	—	—
31β		47.0	211	28.5	—	—
29α		4140	20100	3920	—	—
30α		3960	8850	696	1150	—
45 129		6.86 ± 0.43	24.0 ± 1.3	1.77 ± 0.04	1.06 ± 0.03	0.07
42a 131a	n-Bu	4.00 ± 0.07	2.23 ± 0.12	14.0 ± 0.6	2.99 ± 0.17	6.3
41a 130a	n-Bu	17.2 ± 1.13	10.2 ± 1.4	78.9 ± 0.9	15.0 ± 0.4	7.8
42b 131b	Et	3.61 ± 0.43	11.3 ± 1.1	25.7 ± 4.3	4.43 ± 0.01	2.3
50a 133a	n-Bu	149 ± 6	149 ± 2	810 ± 80	51.7 ± 12	5.4
49a 132a	n-Bu	13.7 ± 0.8	14.2 ± 0.1	618 ± 87	3.84 ± 0.35	43.5
(–)-4		10500	16500	1890	70900	—
(+)-4		18500	27600	4630	38300	—
(–)-5		9740	9050	11900	4650	—
(+)-5		6770	10500	25100	4530	—
RTI-4229/Coc-242	N8/2β-C(O)CH(CO2Me)CH2N para-chloro	—	7.67 ± 0.31^ɑ	226.54 ± 27.37^b	510.1 ± 51.4^c	—

^ɑValue for displacement of [³H]WIN 35,428 binding @ DAT
^bValue for displacement of [³H]paroxetine binding to SERT
^cValue for displacement of [³H]nisoxetine from NET

Fused tropane-derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors. Singh notes that all bridged derivatives tested displayed 2.5—104 fold higher DAT affinity than cocaine. The ones 2.8—190 fold more potent at DAT also had increased potency at the other two MAT sites (NET & SERT); NET having 1.6—78× increased activity. (+)-128 additionally exhibited 100× greater potency @ SERT, whereas 132a & 133a had 4—5.2× weaker 5-HTT (i.e. SERT) activity. Front-bridged (e.g. 128 & 129) had a better 5-HT/DA reuptake ratio in favor of SERT, while the back-bridged (e.g. 130—133) preferred placement with DAT interaction.^[1]U.S. patent 5,998,405

3,4-Cl₂ aryl front-bridged phenyltropanes

Code	Compound	DA (μM)	NE (μM)	5-HT (μM)
1	(1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichloro- phenyl)-8-azatricyclo[5.4.0.0^4,8]- undecan-11 -one O-methyl-oxime	0.012	0.0020	0.0033
2	(1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichloro- phenyl)-8-azatricyclo[5.4.0.0^4,8]- undecan-11-one	0.18	0.035	0.0075
3	(1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichloro-phenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]- decan-5-one O-methyl-oxime	0.0160	0.0009	0.0032
4	(1 S,2S,4S,7R)-2-(3,4-Dichloro-phenyl)-8-azatricyclo[5.4.0.04,8]- undecan-11-ol	0.0750	0.0041	0.0028
5	(1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichloro-phenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]- decan-5-one	0.12	0.0052	0.0026
6	(1 S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichloro- phenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]-decan-5-ol	0.25	0.0074	0.0018
7	(1S,3S,4S,8R)-3- (3,4-Dichloro- phenyl)-7-azatricyclo[5.3.0.04,8]dec- 5-yl acetate	0.21	0.0061	0.0075
8	(1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-5-methoxy-7- azatricyclo[5.3.0.04,8]decane	0.022	0.0014	0.0001

1-Chloroethyl chloroformate is used to remove N-methyl of trans-aryltropanes.
2° amine is reacted with Br(CH₂)nCO₂Et.
Base used to abstract proton α- to CO₂Et group and complete the tricyclic ring closure step (Dieckmann cyclization).

To make a different type of analog (see Kozikowski patent above)

Remove N-Me
Add ɣ-bromo-chloropropane
Allow for cyclization with K₂CO₃ base and KI cat.

C2 + C3 (side-chain) fused (carboxylate & benzene conjoined)

Nitrogen-front-bridged indole phenyltropane.

(1R,2S,10R,12S)-15-methyl-15-azatetracyclo(10.2.1.0²,¹⁰.0⁴,⁹)pentadeca-4(9),5,7-trien-3-one^[3]

C3 to 1′ + 2′ (ortho) tropane locant dual arene bridged

Parent compound of a series of spirocyclic cocaine benzoyl linkage modification analogs created by Suzuki coupling method of ortho-substituted arylboronic acids and an enol-triflate derived from cocaine; which technically has the three methylene length of cocaine analogues as well as the single length which defines the phenyltropane series. Note that the carbomethoxyl group is (due to constraints in synthetic processes used in the creation of this compound) alpha configured; which is not the usual, most prevalent, conformation favored for the PT cocaine-receptor binding pocket of most such sub-type of chemicals. The above and below depictions show attested compounds synthesized, additionally with variations upon the Endo–exo isomerism of their structures.^[40]

Cycloalkane-ring alterations of the tropane ring system

Azanonane (outer ring extended)

3-Phenyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives

To better elucidate the binding requirements at MAT, the methylene unit on the tropane was extended by one to create the azanonane analogs.^[i] Which are the beginning of classes of modifications that start to become effected by the concerns & influences of macrocyclic stereocontrol.

Despite the loosened flexibility of the ring system, nitrogen constrained variants (such as were created to make the bridged class of phenyltropanes) which might better fit the rigid placement necessary to suit the spatial requirements needed in the binding pocket were not synthesized. Though front-bridged types were synthesized for the piperidine homologues: the trend of equal values for either isomers of that type followed the opposing trend of a smaller and lessened plasticity of the molecule to contend with a rationale for further constraining the pharmacophore within that scope. Instead such findings lend credence to the potential for the efficacy of fusing the nitrogen on an enlarged tropane, as like upon the compounds given below.

[3.3.1]azanonane analogues
displacement of bound [³H]WIN 35428^[1]
Structure	Compound # (S. Singh)	K_i (nM)
	Cocaine	32 ± 5 390 ± 220
	WIN 35065-2	33 ± 17 310 ± 220
	146a	4600 ± 510
	146b	5730 ± 570
	146c	3450 ± 310
	146d	3470 ± 350
	147	13900 ± 2010

Azabornane (outer ring contracted)

3-Phenyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives

Ring-contracted analogs of phenyltropanes did not permit sufficient penetration of the phenyl into the target binding site on MAT for an affinity in the efficacious range. The distance from the nitrogen to the phenyl centroid for 155a was 4.2 and 155c was 5.0 Å, respectively. (Whereas troparil was 5.6 & compound 20a 5.5 angstroms). However piperidine homologues (discussed below) had comparable potencies.^[j]

*2-exo-phenyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane*:

The non-carboxylic (and DAT substrate, releasing agent) variant of *exo-2-phenyl-7-azabicyclo(2.2.1)heptane-1-carboxylic acid* (N.B. the carboxy in the latter shares the C1 tropane position with the two carbon nitrogen containing bridge; sharing in the leftmost *(R)* substitution of the above depiction & unlike the placement on the tropane for either the carbmethoxy or phenyl ring of the azabornane analogues given in this section)

With the carboxy ester function removed the resultant derived compound acts as a DAT substrate drug, thus an amphetaminergic releaser of MAT & VMAT, yet similar to phenyltropanes (that usually are only re-uptake ligands)^[41] *cf.* EXP-561 & BTQ.

Azabornanes with longer substitutions at the 3β-position (benzoyloxys alkylphenyls, carbamoyls etc.) or with the nitrogen in the position it would be on the piperidine homologues (i.e. arrangements of differing locations for the nitrogens being either distal or proximal within the terms required to facilitate the framework of the compound to a correlative proportion, functional for the given moiety), were not synthesized, despite conclusions that the nitrogen to phenyl length was the issue at variance enough to be the interfering factor for the proper binding of the compressed topology of the azabornane. Carroll, however, has listed benzoyloxy azabornanes in patents.^[3]

[2.2.1]azabornane analogues
displacement of bound [³H]WIN 35428^[1]
Structure	Compound # (S. Singh)	K_i (nM)
	Cocaine	32 ± 5 390 ± 220
	WIN 35065-2	33 ± 17 310 ± 220
	155a	60,400 ± 4,800
	155b	96,500 ± 42
	155c	5,620 ± 390
	155d	18,900 ± 1,700

Piperidine homologues (inner two-carbon bridge excised)

Piperidine homologues had comparable affinity & potency spreads to their respective phenyltropane analogues. Without as much of a discrepancy between the differing isomers of the piperidine class with respect to affinity and binding values as had in the phenyltropanes.

p-chloro & related (piperidine homologues of phenyltropanes)

Phenyltropane 4-aryl-3-carboalkoxy-piperidine analogues^[1]
Compound # (S. Singh)	X = para- / 4′- Substitution	R = 2-tropane position	DAT (IC₅₀ nM) [H³]WIN 35428 binding displacement	DA (IC₅₀ nM) [H³]DA uptake	Selectivity Uptake/Binding

Cocaine	H	CO₂Me	102 ± 9	239 ± 1	2.3

(±)-166a	Cl	β-CO₂CH₃	53.7 ± 1.9	37.8 ± 7.9	0.7
(-)-166a	Cl	β-CO₂CH₃	24.8 ± 1.6	85.2 ± 2.6	3.4
(+)-166a	Cl	β-CO₂CH₃	1360 ± 125	5090 ± 172	3.7

(-)-167a	Cl	β-CO₂OH	75.3 ± 6.2	49.0 ± 3.0	0.6
(+)-167a	Cl	β-CO₂OH	442 ± 32	—	—

(-)-168a	Cl	β-CO₂OAc	44.7 ± 10.5	62.9 ± 2.7	1.4
(+)-168a	Cl	β-CO₂OAc	928 ± 43	2023 ± 82	2.2

(-)-169a^[42]	Cl	β-n-Pr	3.0 ± 0.5	8.3 ± 0.6	2.8

(-)-170a	H	β-CO₂CH₃	769 ± 19	—	—

(±)-166b	Cl	α-CO₂CH₃	197 ± 8	—	—
(+)-166b	Cl	α-CO₂CH₃	57.3 ± 8.1	34.6 ± 3.2	0.6
(-)-166b	Cl	α-CO₂CH₃	653 ± 38	195 ± 8	0.3

(+)-167b	Cl	α-CO₂OH	240 ± 18	683 ± 47	2.8

(+)-168b	Cl	α-CO₂OAc	461 ± 11	—	—

(+)-169b	Cl	α-n-Pr	17.2 ± 0.5	23.2 ± 2.2	1.3

Heterocyclic N-Desmethyl^[43]

Naphthyl & related (piperidine homologues of phenyltropanes)

Activity @ MAT for piperidine homologues of phenyltropanes, including naphthyl derivatives^[44]
Compound #	[H³]DA uptake (nM) IC₅₀	[H³]DA uptake (nM) Ki	[H³]NE uptake (nM) IC₅₀	[H³]NE uptake (nM) Ki	[H³]5-HTT uptake (nM) IC₅₀	[H³]5-HTT uptake (nM) Ki	Uptake Ratio DA/5-HT (Ki)	Uptake Ratio NE/5-HT (Ki)
Cocaine	459 ± 159	423 ± 147	127 ± 4.1	108 ± 3.5	168 ± 0.4	155 ± 0.4	2.7	0.69
Fluoxetine	>4500	>2500	193 ± 4.1	176 ± 3.5	8.1 ± 0.7	7.3 ± 0.7	624	24
20	75 ± 9.1	69 ± 8.1	101 ± 3.3	88 ± 2.9	440 ± 30	391 ± 27	0.18	0.23
6	23 ± 1.0	21 ± 0.9	-	34 ± 0.8	8.2 ± 0.3	7.6 ± 0.2	2.8	4.5
7	>1000	947 ± 135	-	241 ± 1.7	8.2 ± 0.3	7.6 ± 0.2	22.6	5.7
8	94 ± 9.6	87 ± 8.9	-	27 ± 1.6	209 ± 17	192 ± 16	0.45	0.14
9	293 ± 6.4	271 ± 5.9	-	38 ± 4.0	13 ± 0.7	12 ± 0.7	23	3.2
19	97 ± 8.6	90 ± 8.0	34 ± 2.5	30 ± 2.3	3.9 ± 0.5	3.5 ± 0.5	26	8.6
10	326 ± 1.2	304 ± 1.1	337 ± 37	281 ± 30	113 ± 4.3	101 ± 3.8	3.0	2.8
14	144 ± 20	131 ± 18	204 ± 5.6	175 ± 4.8	155 ± 3.9	138 ± 3.5	0.95	1.3
15	>1800	>1700	>1300	>1100	275 ± 39	255 ± 37	>6	>4
16	>1000	964 ± 100	>1200	>1000	334 ± 48	309 ± 44	3.1	3.5
17	213 ± 30	187 ± 26	399 ± 12	364 ± 9.2	189 ± 37	175 ± 34	1.1	2.1
18	184 ± 30	173 ± 26	239 ± 42	203 ± 36	67 ± 4.5	62 ± 4.1	2.8	3.3

distal-nitrogen 'dimethylamine' (piperidine-like cyclohexyl homologues of phenyltropanes)

Source:^[3]

cf. Fencamfamine

Radiolabeled

Code	SERT K_i (nM)	NET K_i (nM)	DAT K_i (nM)	Radiolabel	In vivo study	Refs.
1	0.2	102.2	29.9	¹¹C	Non-human primate	^[46]
2	0.2	31.7	32.6	¹¹C	Non-human primate	^[47]
3	0.05	24	3.47	¹²³I	Rat	^[48]
4	0.08	28	13	¹⁸F	Non-human primate	^[49]
5	0.11	450	22	¹¹C	Rat, monkey	^[50]

IPT (N-3-iodoprop-(2E)-ene-2β-carbomethoxy-3β-(4′-chlorophenyl)tropane), can be radiolabeled with ¹²³I or ¹²⁵I and used as a ligand to map several MATs

N-4-Fluorobut-2-yn-1-yl-2β-carbomethoxy-3β-phenyltropane (PR04.MZ) often radiolabeled.^[51]^[52]

Transition metal complexes

These compounds include transition metals in their heteroatomic conformation, unlike non-radiolabel intended chelates where their element is chosen for intrinsic affectation to binding and function, these are tagged on by a "tail" (or similar) with a sufficient spacer to remain separated from known binding properties and instead are meant to add radioactivity enough to be easily tracked via observation methods that utilize radioactivity. As for anomalies of binding within the spectrum of the under-written kinds just mentioned: other factors not otherwise considered to account for its relatively lower potency, "compound 89c" is posited to protrude forward at the aryl place on its moiety toward the MAT ligand acceptor site in a manner detrimental to its efficacy. That is considered due to the steric bulk of the eight-position "tail" chelate substituted constituent, overreaching the means by which it was intended to be isolated from binding factors upon a tail, and ultimately nonetheless, interfering with its ability to bind. However, to broach this discrepancy, decreasing of the nitrogen tether at the eight position by a single methylene unit (89d) was shown to bring the potency of the analogous compound to the expected, substantially higher, potency: The N-methyl analog of 89c having an IC₅₀ of 1.09 ± 0.02 @ DAT & 2.47 ± 0.14 nM @ SERT; making 89c upwards of thirty-three times weaker at those MAT uptake sites.^[k]

"Transition metal" chelated phenyltropanes^[1]
Structure	Compound # (S. Singh)	X = para- / 4′- Substitution	Configuration	DAT (IC₅₀ nM) displacement of [H³]WIN 35428	5-HTT (IC₅₀ nM) [H³]Citalopram	Selectivity 5-HTT/DAT
	WIN 35428	F	-	11.0 ± 1.0	160 ± 20	14.5
+2β-chelated phenyltropanes
	73 TRODAT-1^ɑ	Cl	-	R=13.9, S=8.42^b	-	-
	74 TROTEC-1	F	-	high affinity site = 0.15 ± 0.04^c low affinity site = 20.3 ± 16.1^c	-	-
N-chelated phenyltropanes
	89a	F	2β	5.99 ± 0.81	124 ± 17	20.7
	89b	F	2α	2960 ± 157	5020 ± 1880	1.7
	89c	3,4-Cl₂	2β	37.2 ± 3.4	264 ± 16	7.1
	89d	Cl	-	0.31 ± 0.03^d	-	-

^ɑIUPAC: [2-[[2-[[[3-(4-chlorophenyl)-7-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]oct-2-yl]methyl]-(2-mercaptoethyl)amino]ethyl]amino]ethanethiolato-(3—)-N2, N2′, S2, S2′]oxo-[1''R''-(''exo'', ''exo'')]-[99mTc]technetium
^bR- & S- isomer values are K_i (nM) for displacement of [¹²⁵I]IPT with technetium-99m replaced by rhenium
^cIC₅₀ (nM) values for displacement of [³H]WIN 35428 with ligand tricarbonyltechnetium replaced with rhenium. (IC₅₀ for WIN 35428 were 2.62 ± 1.06 @ high affinity binding & 139 ± 72 @ low affinity binding sites)
^dK_i value for displacement of [¹²⁵I]IPT radioligand.

Select annotations of above

Phenyltropanes can be grouped by "N substitution" "Stereochemistry" "2-substitution" & by the nature of the 3-phenyl group substituent X.
Often this has dramatic effects on selectivity, potency, and duration, also toxicity, since phenyltropanes are highly versatile. For more examples of interesting phenyltropanes, see some of the more recent patents, e.g. U.S. patent 6,329,520, U.S. patent 7,011,813, U.S. patent 6,531,483, and U.S. patent 7,291,737.

Potency in vitro should not be confused with the actual dosage, as pharmacokinetic factors can have a dramatic influence on what proportion of an administered dose actually gets to the target binding sites in the brain, and so a drug that is very potent at binding to the target may nevertheless have only moderate potency in vivo. For example, RTI-336 requires a higher dosage than cocaine. Accordingly, the active dosage of RTI-386 is exceedingly poor despite the relatively high ex vivo DAT binding affinity.

Sister substances

Many molecular drug structures have exceedingly similar pharmarcology to phenyltropanes, yet by certain technicalities do not fit the phenyltropane moniker. These are namely classes of dopaminergic cocaine analogues that are in the piperidine class (a category that includes methylphenidate) or benztropine class (such as Difluoropine: which is extremely close to fitting the criteria of being a phenyltropane.) Whereas other potent DRIs are far removed from being in the phenyltropane structural family, such as Benocyclidine or Vanoxerine.

Most any variant with a tropane locant—3-β (or α) connecting linkage differing from, e.g. longer than, a single methylene unit (i.e. "phenyl"), including alkylphenyls (see the styrene analog, first image given in example below) is more correctly a "cocaine analogue" proper, and not a phenyltropane. Especially if this linkage imparts a sodium channel blocker functionality to the molecule.

References

Citations

^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag Singh, Satendra (2000). "Chem Inform Abstract: Chemistry, Design, and Structure-Activity Relationship of Cocaine Antagonists" (PDF). ChemInform. 31 (20): no. doi:10.1002/chin.200020238. Mirror hotlink.
^ U.S. Patent Application Publication # US 2008/0153870 A1 M. J. Kuhar, et al. Jun. 26, 2008. Research Triangle Institute.
^ a b c d e f g h i j U.S. patent 6,479,509
^ a b c Tamagnan, Gilles (2005). "Synthesis and monoamine transporter affinity of new 2β-carbomethoxy-3β-[4-(substituted thiophenyl)]phenyltropanes: discovery of a selective SERT antagonist with picomolar potency". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15 (4): 1131–1133. doi:10.1016/j.bmcl.2004.12.014. PMID 15686927.
^ Schmitt, K. C.; Rothman, R. B.; Reith, M. E. (Jul 2013). "Nonclassical Pharmacology of the Dopamine Transporter: Atypical Inhibitors, Allosteric Modulators, and Partial Substrates". J Pharmacol Exp Ther. 346 (1): 2–10 Fig. 1. doi:10.1124/jpet.111.191056. PMC 3684841. PMID 23568856.
^ U.S. patent 6,479,509 Method of promoting smoking cessation.
^ Blough, B. E.; Keverline, K. I.; Nie, Z.; Navarro, H.; Kuhar, M. J.; Carroll, F. I. (2002). "Synthesis and transporter binding properties of 3β-4′-(phenylalkyl, -phenylalkenyl, and -phenylalkynyl)phenyltropane-2β-carboxylic acid methyl esters: evidence of a remote phenyl binding domain on the dopamine transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (18): 4029–4037. doi:10.1021/jm020098n. PMID 12190324.
^ a b Blough, Bruce E.; Keverline, Kathryn I.; Nie, Zhe; Navarro, Hernán; Kuhar, Michael J.; Carroll, F. Ivy (2002). "Synthesis and Transporter Binding Properties of 3β-[4'-(Phenylalkyl, -phenylalkenyl, and -phenylalkynl)phenyl]tropane-2β-carboxylic Acid Methyl Esters: Evidence of a Remote Phenyl Binding Domain on the Dopamine Transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (18): 4029–37. doi:10.1021/jm020098n. PMID 12190324.
^ Blough; et al. (Sep 1996). "Synthesis and transporter binding properties of 3β-(4'-alkyl-, 4'-alkenyl-, and 4'-alkynylphenyl)nortropane-2 β-carboxylic acid methyl esters: serotonin transporter selective analogs". J Med Chem. 39 (20): 4027–35. doi:10.1021/jm960409s. PMID 8831768. S2CID 21616809.
^ a b Meltzer, P. C.; Liang, A. Y.; Brownell, A. L.; Elmaleh, D. R.; Madras, B. K. (1993). "Substituted 3-phenyltropane analogs of cocaine: Synthesis, inhibition of binding at cocaine recognition sites, and positron emission tomography imaging". Journal of Medicinal Chemistry. 36 (7): 855–62. doi:10.1021/jm00059a010. PMID 8464040.
^ a b Meltzer, P. C.; McPhee, M.; Madras, B. K. (2003). "Synthesis and biological activity of 2-Carbomethoxy-3-catechol-8-azabicyclo[3.2.1]octanes". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13 (22): 4133–4137. doi:10.1016/j.bmcl.2003.07.014. PMID 14592523.
^ a b Jin, Chunyang; Navarro, Hernán A.; Ivy Carroll, F. (2009). "Synthesis and structure–activity relationship of 3β-(4-alkylthio, -methylsulfinyl, and -methylsulfonylphenyl)tropane and 3β-(4-alkylthiophenyl)nortropane derivatives for monoamine transporters". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 17 (14): 5126–5132. doi:10.1016/j.bmc.2009.05.052. ISSN 0968-0896. PMC 2747657. PMID 19523837.
^ R. H. Kline, Davies, E. Saikali, T. Sexton & S.R. Childers (1993). "Novel 2-substituted cocaine analogs: Binding properties at dopamine transport sites in rat striatum". European Journal of Pharmacology. 244 (1): 93–97. doi:10.1016/0922-4106(93)90063-f. PMID 8420793.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)
^ Jin, C; Navarro, H. A.; Carroll, F. I. (2008). "Development of 3-Phenyltropane Analogs with High Affinity for the Dopamine and Serotonin Transporters and Low Affinity for the Norepinephrine Transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (24): 8048–8056. doi:10.1021/jm801162z. PMC 2841478. PMID 19053748. Table 1.
^ Jin, C; Navarro, H. A.; Carroll, F. I. (2008). "Development of 3-Phenyltropane Analogs with High Affinity for the Dopamine and Serotonin Transporters and Low Affinity for the Norepinephrine Transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (24): 8048–8056. doi:10.1021/jm801162z. PMC 2841478. PMID 19053748. Table 2.
^ Zhong, Desong; Kotian, Pravin; Wyrick, Christopher D.; Seltzman, Herbert H.; Kepler, John A.; Kuhar, Michael J.; Boja, John W.; Carroll, F. Ivy (1999). "Synthesis of 3β-(4-[¹²⁵I]iodophenyl)tropane-2-β-pyrrolidine carboxamide ([¹²⁵I]RTI-229)". Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 42 (3): 281–286. doi:10.1002/(SICI)1099-1344(199903)42:3<281::AID-JLCR188>3.0.CO;2-X.
^ Carroll, F. I.; Gray; Abraham; Kuzemko; Lewin; Boja; Kuhar (1993). "3-Aryl-2-(3′-substituted-1′,2′,4'-oxadiazol-5′-yl)tropane analogues of cocaine: affinities at the cocaine binding site at the dopamine, serotonin, and norepinephrine transporters". Journal of Medicinal Chemistry. 36 (20): 2886–2890. doi:10.1021/jm00072a007. PMID 8411004.
^ a b Methods for controlling invertebrate pests using cocaine receptor binding ligands. U.S. patent 5,935,953
^ Carroll, F.; Howard, J.; Howell, L.; Fox, B.; Kuhar, M. (2006). "Development of the dopamine transporter selective RTI-336 as a pharmacotherapy for cocaine abuse". The AAPS Journal. 8 (1): E196 – E203. doi:10.1208/aapsj080124. PMC 2751440. PMID 16584128.
^ Carroll, F.; Howard, J.; Howell, L.; Fox, B.; Kuhar, M. (2006). "Development of the dopamine transporter selective RTI-336 as a pharmacotherapy for cocaine abuse". The AAPS Journal. 8 (1): E196 – E203. doi:10.1208/aapsj080124. PMC 2751440. PMID 16584128.
^ Davies, Huw M.L; Ren, Pingda; Kong, Norman; Sexton, Tammy; Childers, Steven R (2001). "Synthesis and monoamine transporter affinity of 3β-(4-(2-pyrrolyl)phenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octanes and 3β-(5-Indolyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octanes". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 11 (4): 487–489. doi:10.1016/S0960-894X(00)00701-0. ISSN 0960-894X. PMID 11229754.
^ Davies, H. M.; Gilliatt, V; Kuhn, L. A.; Saikali, E; Ren, P; Hammond, P. S.; Sexton, T; Childers, S. R. (2001). "Synthesis of 2β-Acyl-3β-(substituted naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octanes and Their Binding Affinities at Dopamine and Serotonin Transport Sites". Journal of Medicinal Chemistry. 44 (10): 1509–1515. doi:10.1021/jm000363+. PMID 11334561.
^ Carroll, F. I.; Gao; Abraham; Lewin; Lew; Patel; Boja; Kuhar (1992). "Probes for the cocaine receptor. Potentially irreversible ligands for the dopamine transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (10): 1813–1817. doi:10.1021/jm00088a017. PMID 1588560.
^ Wu; Reith, M.; Walker, Q.; Kuhn, C.; Carroll, F.; Garris, P. (2002). "Concurrent autoreceptor-mediated control of dopamine release and uptake during neurotransmission: an in vivo voltammetric study". Journal of Neuroscience. 22 (14): 6272–6281. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-14-06272.2002. PMC 6757948. PMID 12122086.
^ Murthy, V; Martin, TJ; Kim, S; Davies, HM; Childers, SR (August 2008). "In vivo characterization of a novel phenylisothiocyanate tropane analog at monoamine transporters in rat brain". J. Pharmacol. Exp. Ther. 326 (2): 587–95. doi:10.1124/jpet.108.138842. PMID 18492949. S2CID 5996473.
^ Xu, L.; Kulkarni, S. S.; Izenwasser, S.; Katz, J. L.; Kopajtic, T.; Lomenzo, S. A.; Newman, A. H.; Trudell, M. L. (2004). "Synthesis and Monoamine Transporter Binding of 2-(Diarylmethoxymethyl)-3β-aryltropane Derivatives". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (7): 1676–82. doi:10.1021/jm030430a. PMID 15027858.
^ Hong, W. C.; Kopajtic, T. A.; Xu, L.; Lomenzo, S. A.; Jean, B.; Madura, J. D.; Surratt, C. K.; Trudell, M. L.; Katz, J. L. (2016). "2-Substituted 3 -Aryltropane Cocaine Analogs Produce Atypical Effects without Inducing Inward-Facing Dopamine Transporter Conformations". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 356 (3): 624–634. doi:10.1124/jpet.115.230722. ISSN 1521-0103. PMC 4767397. PMID 26769919. nih.gov article (inclu. structural depictions)
^ Cesati, RR 3rd; Tamagnan, G; Baldwin, RM; Zoghbi, SS; Innis, RB; Kula, NS; Baldessarini, RJ; Katzenellenbogen, JA (2002). "Synthesis of cyclopentadienyltricarbonyl rhenium phenyltropanes by double ligand transfer: organometallic ligands for the dopamine transporter". Bioconjug Chem. 13 (1): 29–39. doi:10.1021/bc010011x. PMID 11792176.{{cite journal}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link)
^ Bloom, Jacob W. G.; Wheeler, Steven E. (2011). "Taking the Aromaticity out of Aromatic Interactions". Angew. Chem. 123 (34): 7993–7995. Bibcode:2011AngCh.123.7993B. doi:10.1002/ange.201102982.
^ A novel spirocyclic tropanyl-Δ2-isoxazoline derivative enhances citalopram and paroxetine binding to serotonin transporters as well as serotonin uptake. Bioorg Med Chem 2012 Nov 10;20(21):6344-55. Epub 2012 Sep 10.
^ Hanna, Mona M. (2007). "Synthesis of some tropane derivatives of anticipated activity on the reuptake of norepinephrine and/or serotonin". Bioorganic. 15 (24): 7765–7772. doi:10.1016/j.bmc.2007.08.055. PMID 17870537.
^ Goodman, Mark M. (2003). "Synthesis and Characterization of Iodine-123 Labeled 2β-Carbomethoxy-3β-(4′-((Z)-2-iodoethenyl)phenyl)nortropane. A Ligand for in Vivo Imaging of Serotonin Transporters by Single-Photon-Emission Tomography". Journal of Medicinal Chemistry. 46 (6): 925–935. doi:10.1021/jm0100180. PMID 12620070.
^ Blough, B.; Abraham, P.; Lewin, A.; Kuhar, M.; Boja, J.; Carroll, F. (1996). "Synthesis and transporter binding properties of 3β-(4′-alkyl-, 4′-alkenyl-, and 4′-alkynylphenyl)nortropane-2β-carboxylic acid methyl esters: serotonin transporter selective analogs". Journal of Medicinal Chemistry. 39 (20): 4027–4035. doi:10.1021/jm960409s. PMID 8831768. S2CID 21616809.
^ Spealman, R. D.; Kelleher, R. T. (Mar 1981). "Self-administration of cocaine derivatives by squirrel monkeys". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 216 (3): 532–536. ISSN 0022-3565. PMID 7205634.
^ Carroll, F.; Tyagi, S.; Blough, B.; Kuhar, M.; Navarro, H. (2005). "Synthesis and monoamine transporter binding properties of 3α-(substituted phenyl)nortropane-2β-carboxylic acid methyl esters. Norepinephrine transporter selective compounds". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (11): 3852–3857. doi:10.1021/jm058164j. PMID 15916437.
^ Purushotham, M; Sheri, A; Pham-Huu, D. P.; Madras, B. K.; Janowsky, A; Meltzer, P. C. (2011). "The synthesis and biological evaluation of 2-(3-methyl or 3-phenylisoxazol-5-yl)-3-aryl-8-thiabicyclo3.2.1octanes". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 21 (1): 48–51. doi:10.1016/j.bmcl.2010.11.076. PMC 3015105. PMID 21146984.
^ a b Wu, Xiaoai; Cai, Huawei; Ge, Ran; Li, Lin; Jia, Zhiyun (2015). "Recent Progress of Imaging Agents for Parkinson's Disease". Current Neuropharmacology. 12 (6): 551–563. doi:10.2174/1570159X13666141204221238. ISSN 1570-159X. PMC 4428027. PMID 25977680.
^ U.S. patent 6,150,376
^ WO 0007994, Kozikowski, Alan P. & Smith, Miles P., "Novel bi- and tri-cyclic aza compounds and their uses", published 2000-02-17, assigned to Georgetown University
^ Sakamuri, Sukumar; et al. (2000). "Synthesis of novel spirocyclic cocaine analogs using the Suzuki coupling". Tetrahedron Letters. 41 (13): 2055–2058. doi:10.1016/S0040-4039(00)00113-1.
^ exo-2-Phenyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic Acid: A New Constrained Proline Analogue. Source: Tetrahedron Letters, Volume 36, Number 39, 25 September 1995, pp. 7123-7126(4)
^ Kozikowski, A. P.; Araldi, G. L.; Boja, J.; Meil, W. M.; Johnson, K. M.; Flippen-Anderson, J. L.; George, C.; Saiah, E. (1998). "Chemistry and Pharmacology of the Piperidine-Based Analogues of Cocaine. Identification of Potent DAT Inhibitors Lacking the Tropane Skeleton". Journal of Medicinal Chemistry. 41 (11): 1962–9. CiteSeerX 10.1.1.512.7158. doi:10.1021/jm980028+. PMID 9599245.
^ NIH U.S. National Library of Medicine. PubChem CID: 44337825, InChI Key: MHDRABCQAWNSIK-PZORYLMUSA-N
^ Further SAR Studies of Piperidine-Based Analogues of Cocaine. 2. Potent Dopamine and Serotonin Reuptake Inhibitors J. Med. Chem. 2000,43,1215-1222
^ Napier, Susan; Bingham, Matilda (2009). Transporters as Targets for Drugs. Topics in Medicinal Chemistry. Vol. 4. Bibcode:2009ttd..book.....N. doi:10.1007/978-3-540-87912-1. ISBN 978-3-540-87911-4.
^ Stehouwer, Jeffrey S. (2006). "Synthesis, Radiosynthesis, and Biological Evaluation of Carbon-11 Labeled 2β-Carbomethoxy-3β-(3′-(( Z )-2-haloethenyl)phenyl)nortropanes: Candidate Radioligands for in Vivo Imaging of the Serotonin Transporter with Positron Emission Tomography". Journal of Medicinal Chemistry. 49 (23): 6760–6767. doi:10.1021/jm060641q. PMID 17154506.
^ Deskus, Jeffrey A. (2007). "Conformationally restricted homotryptamines 3. Indole tetrahydropyridines and cyclohexenylamines as selective serotonin reuptake inhibitors". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 17 (11): 3099–3104. doi:10.1016/j.bmcl.2007.03.040. PMID 17391962.
^ Schmitz, William D. (2005). "Homotryptamines as potent and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15 (6): 1619–1621. doi:10.1016/j.bmcl.2005.01.059. PMID 15745809.
^ Plisson, Christophe (2007). "Synthesis and in Vivo Evaluation of Fluorine-18 and Iodine-123 Labeled 2β-Carbo(2-fluoroethoxy)-3β-(4′-(( Z )-2-iodoethenyl)phenyl)nortropane as a Candidate Serotonin Transporter Imaging Agent". Journal of Medicinal Chemistry. 50 (19): 4553–4560. doi:10.1021/jm061303s. PMID 17705359.
^ McMahon, C. G.; McMahon, C. N.; Leow, L. J. (2006). "New agents in the treatment of premature ejaculation". Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2 (4): 489–503. doi:10.2147/nedt.2006.2.4.489. PMC 2671940. PMID 19412497.
^ Leung, K (2004). "N-4-Fluorobut-2-yn-1-yl-2β-carbo-[¹¹C]methoxy-3β-phenyltropane". PMID 22073420. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (help)
^ Stenzinger, W; Blömker, A; Hiddemann, W; de Loo, J (1990). "Treatment of refractory multiple myeloma with the vincristine-adriamycin-dexamethasone (VAD) regimen". Blut. 61 (2–3): 55–9. doi:10.1007/bf02076700. PMID 2207342. S2CID 25860357.
^ Ma, S; Cheng, MH; Guthrie, DA; Newman, AH; Bahar, I; Sorkin, A (2017). "Targeting of dopamine transporter to filopodia requires an outward-facing conformation of the transporter". Sci Rep. 7 (1): 5399. Bibcode:2017NatSR...7.5399M. doi:10.1038/s41598-017-05637-x. PMC 5511133. PMID 28710426.

Im-pact indices (exact locations within sources cited) & foot-notations

^ ^[1] ←Page #929 (5th page of article) § II
^ Многие из RTI фенилтропанов имеют код " RTI-4229- ××× ", где × — конкретный кодовый номер фенилтропана.
—
например , RTI-55 на самом деле RTI-4229-55 , но для простоты в сокращении приводится просто RTI-55 (следуя тому, как это делается в самой литературе), поскольку предмет в контексте полностью входит в сферу действия кодируемой здесь категории фенилтропана. Иногда (реже) он указывается как RTI-COC- ××× для " производного кокаина
". —
Стоит упомянуть в обозначениях, чтобы объяснить, что другие соединения, совершенно не связанные, могут быть найдены с тем же " RTI- ××× " сокращенным номером назначения. Поэтому следует ожидать, что в различных контекстах соединение или химическое вещество с одинаковым названием вполне может относиться к совершенно другому веществу из другого химического ряда, не аналогичному тем, что рассматриваются в данной теме.
^ ^[1] ←Страница № 970 (46-я страница статьи) §B, 10-я строка
^ ^[1] ←Страница № 971 (47-я страница статьи) 1-я ¶, 10-я строка
^ Бета ( т.е. 2,3 Rectus ) - Карбметокси- Фенил- Тропан
^ Бета ( т.е. 2,3 Rectus ) - Карбметокси- Фторфенил- Тропан
^ ^[1] ←Страница № 940 (16-я страница статьи) под таблицей 8, выше § 4
^ ^[1] ←Страница № 941 (17-я страница статьи) Рисунок 10
^ ^[1] ←Страница № 967 (43-я страница статьи) 2-я колонка
^ ^[1] ←Страница № 967 (43-я страница статьи) 2-я колонка
^ ^[1] ←Страница № 955 (31-я страница статьи) 1-я (левая) колонка, 2-я ¶

Внешние ссылки

Предварительная патентная заявка США, в которой перечислены примеры соединений, являющихся тропанами, для перспективного использования в исследованиях
Статья об исследовании аналогов кокаина. Архивировано 22 сентября 2006 г. на Wayback Machine.

[Singh2-1] ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag Singh, Satendra (2000). "Chem Inform Abstract: Chemistry, Design, and Structure-Activity Relationship of Cocaine Antagonists" (PDF). ChemInform. 31 (20): no. doi:10.1002/chin.200020238. Mirror hotlink.

[3] U.S. Patent Application Publication # US 2008/0153870 A1 M. J. Kuhar, et al. Jun. 26, 2008. Research Triangle Institute.

[Carroll-5] ^ a b c d e f g h i j U.S. patent 6,479,509

[Tamagnan-6] Tamagnan, Gilles (2005). "Synthesis and monoamine transporter affinity of new 2β-carbomethoxy-3β-[4-(substituted thiophenyl)]phenyltropanes: discovery of a selective SERT antagonist with picomolar potency". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15 (4): 1131–1133. doi:10.1016/j.bmcl.2004.12.014. PMID 15686927.

[7] Schmitt, K. C.; Rothman, R. B.; Reith, M. E. (Jul 2013). "Nonclassical Pharmacology of the Dopamine Transporter: Atypical Inhibitors, Allosteric Modulators, and Partial Substrates". J Pharmacol Exp Ther. 346 (1): 2–10 Fig. 1. doi:10.1124/jpet.111.191056. PMC 3684841. PMID 23568856.

[12] U.S. patent 6,479,509 Method of promoting smoking cessation.

[13] Blough, B. E.; Keverline, K. I.; Nie, Z.; Navarro, H.; Kuhar, M. J.; Carroll, F. I. (2002). "Synthesis and transporter binding properties of 3β-4′-(phenylalkyl, -phenylalkenyl, and -phenylalkynyl)phenyltropane-2β-carboxylic acid methyl esters: evidence of a remote phenyl binding domain on the dopamine transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (18): 4029–4037. doi:10.1021/jm020098n. PMID 12190324.

[Blough-14] Blough, Bruce E.; Keverline, Kathryn I.; Nie, Zhe; Navarro, Hernán; Kuhar, Michael J.; Carroll, F. Ivy (2002). "Synthesis and Transporter Binding Properties of 3β-[4'-(Phenylalkyl, -phenylalkenyl, and -phenylalkynl)phenyl]tropane-2β-carboxylic Acid Methyl Esters: Evidence of a Remote Phenyl Binding Domain on the Dopamine Transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (18): 4029–37. doi:10.1021/jm020098n. PMID 12190324.

[15] Blough; et al. (Sep 1996). "Synthesis and transporter binding properties of 3β-(4'-alkyl-, 4'-alkenyl-, and 4'-alkynylphenyl)nortropane-2 β-carboxylic acid methyl esters: serotonin transporter selective analogs". J Med Chem. 39 (20): 4027–35. doi:10.1021/jm960409s. PMID 8831768. S2CID 21616809.

[RTI-111-16] Meltzer, P. C.; Liang, A. Y.; Brownell, A. L.; Elmaleh, D. R.; Madras, B. K. (1993). "Substituted 3-phenyltropane analogs of cocaine: Synthesis, inhibition of binding at cocaine recognition sites, and positron emission tomography imaging". Journal of Medicinal Chemistry. 36 (7): 855–62. doi:10.1021/jm00059a010. PMID 8464040.

[Meltzer-17] Meltzer, P. C.; McPhee, M.; Madras, B. K. (2003). "Synthesis and biological activity of 2-Carbomethoxy-3-catechol-8-azabicyclo[3.2.1]octanes". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13 (22): 4133–4137. doi:10.1016/j.bmcl.2003.07.014. PMID 14592523.

[JinNavarro2009-18] Jin, Chunyang; Navarro, Hernán A.; Ivy Carroll, F. (2009). "Synthesis and structure–activity relationship of 3β-(4-alkylthio, -methylsulfinyl, and -methylsulfonylphenyl)tropane and 3β-(4-alkylthiophenyl)nortropane derivatives for monoamine transporters". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 17 (14): 5126–5132. doi:10.1016/j.bmc.2009.05.052. ISSN 0968-0896. PMC 2747657. PMID 19523837.

[19] R. H. Kline, Davies, E. Saikali, T. Sexton & S.R. Childers (1993). "Novel 2-substituted cocaine analogs: Binding properties at dopamine transport sites in rat striatum". European Journal of Pharmacology. 244 (1): 93–97. doi:10.1016/0922-4106(93)90063-f. PMID 8420793.{{cite journal}}: CS1 maint: multiple names: authors list (link)

[20] Jin, C; Navarro, H. A.; Carroll, F. I. (2008). "Development of 3-Phenyltropane Analogs with High Affinity for the Dopamine and Serotonin Transporters and Low Affinity for the Norepinephrine Transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (24): 8048–8056. doi:10.1021/jm801162z. PMC 2841478. PMID 19053748. Table 1.

[21] Jin, C; Navarro, H. A.; Carroll, F. I. (2008). "Development of 3-Phenyltropane Analogs with High Affinity for the Dopamine and Serotonin Transporters and Low Affinity for the Norepinephrine Transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (24): 8048–8056. doi:10.1021/jm801162z. PMC 2841478. PMID 19053748. Table 2.

[22] Zhong, Desong; Kotian, Pravin; Wyrick, Christopher D.; Seltzman, Herbert H.; Kepler, John A.; Kuhar, Michael J.; Boja, John W.; Carroll, F. Ivy (1999). "Synthesis of 3β-(4-[¹²⁵I]iodophenyl)tropane-2-β-pyrrolidine carboxamide ([¹²⁵I]RTI-229)". Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 42 (3): 281–286. doi:10.1002/(SICI)1099-1344(199903)42:3<281::AID-JLCR188>3.0.CO;2-X.

[23] Carroll, F. I.; Gray; Abraham; Kuzemko; Lewin; Boja; Kuhar (1993). "3-Aryl-2-(3′-substituted-1′,2′,4'-oxadiazol-5′-yl)tropane analogues of cocaine: affinities at the cocaine binding site at the dopamine, serotonin, and norepinephrine transporters". Journal of Medicinal Chemistry. 36 (20): 2886–2890. doi:10.1021/jm00072a007. PMID 8411004.

[Nicholas-25] Methods for controlling invertebrate pests using cocaine receptor binding ligands. U.S. patent 5,935,953

[26] Carroll, F.; Howard, J.; Howell, L.; Fox, B.; Kuhar, M. (2006). "Development of the dopamine transporter selective RTI-336 as a pharmacotherapy for cocaine abuse". The AAPS Journal. 8 (1): E196 – E203. doi:10.1208/aapsj080124. PMC 2751440. PMID 16584128.

[27] Carroll, F.; Howard, J.; Howell, L.; Fox, B.; Kuhar, M. (2006). "Development of the dopamine transporter selective RTI-336 as a pharmacotherapy for cocaine abuse". The AAPS Journal. 8 (1): E196 – E203. doi:10.1208/aapsj080124. PMC 2751440. PMID 16584128.

[DaviesRen2001-28] Davies, Huw M.L; Ren, Pingda; Kong, Norman; Sexton, Tammy; Childers, Steven R (2001). "Synthesis and monoamine transporter affinity of 3β-(4-(2-pyrrolyl)phenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octanes and 3β-(5-Indolyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octanes". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 11 (4): 487–489. doi:10.1016/S0960-894X(00)00701-0. ISSN 0960-894X. PMID 11229754.

[30] Davies, H. M.; Gilliatt, V; Kuhn, L. A.; Saikali, E; Ren, P; Hammond, P. S.; Sexton, T; Childers, S. R. (2001). "Synthesis of 2β-Acyl-3β-(substituted naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octanes and Their Binding Affinities at Dopamine and Serotonin Transport Sites". Journal of Medicinal Chemistry. 44 (10): 1509–1515. doi:10.1021/jm000363+. PMID 11334561.

[31] Carroll, F. I.; Gao; Abraham; Lewin; Lew; Patel; Boja; Kuhar (1992). "Probes for the cocaine receptor. Potentially irreversible ligands for the dopamine transporter". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (10): 1813–1817. doi:10.1021/jm00088a017. PMID 1588560.

[32] Wu; Reith, M.; Walker, Q.; Kuhn, C.; Carroll, F.; Garris, P. (2002). "Concurrent autoreceptor-mediated control of dopamine release and uptake during neurotransmission: an in vivo voltammetric study". Journal of Neuroscience. 22 (14): 6272–6281. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-14-06272.2002. PMC 6757948. PMID 12122086.

[33] Murthy, V; Martin, TJ; Kim, S; Davies, HM; Childers, SR (August 2008). "In vivo characterization of a novel phenylisothiocyanate tropane analog at monoamine transporters in rat brain". J. Pharmacol. Exp. Ther. 326 (2): 587–95. doi:10.1124/jpet.108.138842. PMID 18492949. S2CID 5996473.

[34] Xu, L.; Kulkarni, S. S.; Izenwasser, S.; Katz, J. L.; Kopajtic, T.; Lomenzo, S. A.; Newman, A. H.; Trudell, M. L. (2004). "Synthesis and Monoamine Transporter Binding of 2-(Diarylmethoxymethyl)-3β-aryltropane Derivatives". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (7): 1676–82. doi:10.1021/jm030430a. PMID 15027858.

[HongKopajtic2016-35] Hong, W. C.; Kopajtic, T. A.; Xu, L.; Lomenzo, S. A.; Jean, B.; Madura, J. D.; Surratt, C. K.; Trudell, M. L.; Katz, J. L. (2016). "2-Substituted 3 -Aryltropane Cocaine Analogs Produce Atypical Effects without Inducing Inward-Facing Dopamine Transporter Conformations". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 356 (3): 624–634. doi:10.1124/jpet.115.230722. ISSN 1521-0103. PMC 4767397. PMID 26769919. nih.gov article (inclu. structural depictions)

[36] Cesati, RR 3rd; Tamagnan, G; Baldwin, RM; Zoghbi, SS; Innis, RB; Kula, NS; Baldessarini, RJ; Katzenellenbogen, JA (2002). "Synthesis of cyclopentadienyltricarbonyl rhenium phenyltropanes by double ligand transfer: organometallic ligands for the dopamine transporter". Bioconjug Chem. 13 (1): 29–39. doi:10.1021/bc010011x. PMID 11792176.{{cite journal}}: CS1 maint: numeric names: authors list (link)

[37] Bloom, Jacob W. G.; Wheeler, Steven E. (2011). "Taking the Aromaticity out of Aromatic Interactions". Angew. Chem. 123 (34): 7993–7995. Bibcode:2011AngCh.123.7993B. doi:10.1002/ange.201102982.

[38] A novel spirocyclic tropanyl-Δ2-isoxazoline derivative enhances citalopram and paroxetine binding to serotonin transporters as well as serotonin uptake. Bioorg Med Chem 2012 Nov 10;20(21):6344-55. Epub 2012 Sep 10.

[39] Hanna, Mona M. (2007). "Synthesis of some tropane derivatives of anticipated activity on the reuptake of norepinephrine and/or serotonin". Bioorganic. 15 (24): 7765–7772. doi:10.1016/j.bmc.2007.08.055. PMID 17870537.

[40] Goodman, Mark M. (2003). "Synthesis and Characterization of Iodine-123 Labeled 2β-Carbomethoxy-3β-(4′-((Z)-2-iodoethenyl)phenyl)nortropane. A Ligand for in Vivo Imaging of Serotonin Transporters by Single-Photon-Emission Tomography". Journal of Medicinal Chemistry. 46 (6): 925–935. doi:10.1021/jm0100180. PMID 12620070.

[41] Blough, B.; Abraham, P.; Lewin, A.; Kuhar, M.; Boja, J.; Carroll, F. (1996). "Synthesis and transporter binding properties of 3β-(4′-alkyl-, 4′-alkenyl-, and 4′-alkynylphenyl)nortropane-2β-carboxylic acid methyl esters: serotonin transporter selective analogs". Journal of Medicinal Chemistry. 39 (20): 4027–4035. doi:10.1021/jm960409s. PMID 8831768. S2CID 21616809.

[Spealman-42] Spealman, R. D.; Kelleher, R. T. (Mar 1981). "Self-administration of cocaine derivatives by squirrel monkeys". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 216 (3): 532–536. ISSN 0022-3565. PMID 7205634.

[43] Carroll, F.; Tyagi, S.; Blough, B.; Kuhar, M.; Navarro, H. (2005). "Synthesis and monoamine transporter binding properties of 3α-(substituted phenyl)nortropane-2β-carboxylic acid methyl esters. Norepinephrine transporter selective compounds". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (11): 3852–3857. doi:10.1021/jm058164j. PMID 15916437.

[44] Purushotham, M; Sheri, A; Pham-Huu, D. P.; Madras, B. K.; Janowsky, A; Meltzer, P. C. (2011). "The synthesis and biological evaluation of 2-(3-methyl or 3-phenylisoxazol-5-yl)-3-aryl-8-thiabicyclo3.2.1octanes". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 21 (1): 48–51. doi:10.1016/j.bmcl.2010.11.076. PMC 3015105. PMID 21146984.

[WuCai2015-45] Wu, Xiaoai; Cai, Huawei; Ge, Ran; Li, Lin; Jia, Zhiyun (2015). "Recent Progress of Imaging Agents for Parkinson's Disease". Current Neuropharmacology. 12 (6): 551–563. doi:10.2174/1570159X13666141204221238. ISSN 1570-159X. PMC 4428027. PMID 25977680.

[46] U.S. patent 6,150,376

[47] WO 0007994, Kozikowski, Alan P. & Smith, Miles P., "Novel bi- and tri-cyclic aza compounds and their uses", published 2000-02-17, assigned to Georgetown University

[48] Sakamuri, Sukumar; et al. (2000). "Synthesis of novel spirocyclic cocaine analogs using the Suzuki coupling". Tetrahedron Letters. 41 (13): 2055–2058. doi:10.1016/S0040-4039(00)00113-1.

[51] xo-2-Phenyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic Acid: A New Constrained Proline Analogue. Source: Tetrahedron Letters, Volume 36, Number 39, 25 September 1995, pp. 7123-7126(4)

[52] Kozikowski, A. P.; Araldi, G. L.; Boja, J.; Meil, W. M.; Johnson, K. M.; Flippen-Anderson, J. L.; George, C.; Saiah, E. (1998). "Chemistry and Pharmacology of the Piperidine-Based Analogues of Cocaine. Identification of Potent DAT Inhibitors Lacking the Tropane Skeleton". Journal of Medicinal Chemistry. 41 (11): 1962–9. CiteSeerX 10.1.1.512.7158. doi:10.1021/jm980028+. PMID 9599245.

[53] NIH U.S. National Library of Medicine. PubChem CID: 44337825, InChI Key: MHDRABCQAWNSIK-PZORYLMUSA-N

[54] Further SAR Studies of Piperidine-Based Analogues of Cocaine. 2. Potent Dopamine and Serotonin Reuptake Inhibitors J. Med. Chem. 2000,43,1215-1222

[55] Napier, Susan; Bingham, Matilda (2009). Transporters as Targets for Drugs. Topics in Medicinal Chemistry. Vol. 4. Bibcode:2009ttd..book.....N. doi:10.1007/978-3-540-87912-1. ISBN 978-3-540-87911-4.

[56] Stehouwer, Jeffrey S. (2006). "Synthesis, Radiosynthesis, and Biological Evaluation of Carbon-11 Labeled 2β-Carbomethoxy-3β-(3′-(( Z )-2-haloethenyl)phenyl)nortropanes: Candidate Radioligands for in Vivo Imaging of the Serotonin Transporter with Positron Emission Tomography". Journal of Medicinal Chemistry. 49 (23): 6760–6767. doi:10.1021/jm060641q. PMID 17154506.

[57] Deskus, Jeffrey A. (2007). "Conformationally restricted homotryptamines 3. Indole tetrahydropyridines and cyclohexenylamines as selective serotonin reuptake inhibitors". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 17 (11): 3099–3104. doi:10.1016/j.bmcl.2007.03.040. PMID 17391962.

[58] Schmitz, William D. (2005). "Homotryptamines as potent and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15 (6): 1619–1621. doi:10.1016/j.bmcl.2005.01.059. PMID 15745809.

[59] Plisson, Christophe (2007). "Synthesis and in Vivo Evaluation of Fluorine-18 and Iodine-123 Labeled 2β-Carbo(2-fluoroethoxy)-3β-(4′-(( Z )-2-iodoethenyl)phenyl)nortropane as a Candidate Serotonin Transporter Imaging Agent". Journal of Medicinal Chemistry. 50 (19): 4553–4560. doi:10.1021/jm061303s. PMID 17705359.

[60] McMahon, C. G.; McMahon, C. N.; Leow, L. J. (2006). "New agents in the treatment of premature ejaculation". Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2 (4): 489–503. doi:10.2147/nedt.2006.2.4.489. PMC 2671940. PMID 19412497.

[61] Leung, K (2004). "N-4-Fluorobut-2-yn-1-yl-2β-carbo-[¹¹C]methoxy-3β-phenyltropane". PMID 22073420. {{cite journal}}: Cite journal requires |journal= (help)

[62] Stenzinger, W; Blömker, A; Hiddemann, W; de Loo, J (1990). "Treatment of refractory multiple myeloma with the vincristine-adriamycin-dexamethasone (VAD) regimen". Blut. 61 (2–3): 55–9. doi:10.1007/bf02076700. PMID 2207342. S2CID 25860357.

[63] Ma, S; Cheng, MH; Guthrie, DA; Newman, AH; Bahar, I; Sorkin, A (2017). "Targeting of dopamine transporter to filopodia requires an outward-facing conformation of the transporter". Sci Rep. 7 (1): 5399. Bibcode:2017NatSR...7.5399M. doi:10.1038/s41598-017-05637-x. PMC 5511133. PMID 28710426.

[2] [1] ←Page #929 (5th page of article) § II

[4] Многие из RTI фенилтропанов имеют код " RTI-4229- ××× ", где × — конкретный кодовый номер фенилтропана.
—
например , RTI-55 на самом деле RTI-4229-55 , но для простоты в сокращении приводится просто RTI-55 (следуя тому, как это делается в самой литературе), поскольку предмет в контексте полностью входит в сферу действия кодируемой здесь категории фенилтропана. Иногда (реже) он указывается как RTI-COC- ××× для " производного кокаина
". —
Стоит упомянуть в обозначениях, чтобы объяснить, что другие соединения, совершенно не связанные, могут быть найдены с тем же " RTI- ××× " сокращенным номером назначения. Поэтому следует ожидать, что в различных контекстах соединение или химическое вещество с одинаковым названием вполне может относиться к совершенно другому веществу из другого химического ряда, не аналогичному тем, что рассматриваются в данной теме.

[8] [1] ←Страница № 970 (46-я страница статьи) §B, 10-я строка

[9] [1] ←Страница № 971 (47-я страница статьи) 1-я ¶, 10-я строка

[10] Бета ( т.е. 2,3 Rectus ) - Карбметокси- Фенил- Тропан

[11] Бета ( т.е. 2,3 Rectus ) - Карбметокси- Фторфенил- Тропан

[24] [1] ←Страница № 940 (16-я страница статьи) под таблицей 8, выше § 4

[29] [1] ←Страница № 941 (17-я страница статьи) Рисунок 10

[49] [1] ←Страница № 967 (43-я страница статьи) 2-я колонка

[50] [1] ←Страница № 967 (43-я страница статьи) 2-я колонка

[64] [1] ←Страница № 955 (31-я страница статьи) 1-я (левая) колонка, 2-я ¶

Список фенилтропанов

2-Карбоксиметиловые эфиры (фенилметиловыеэкгонины)

(4′-Монозамещенные 2,3-тиофенфенил)-тропаны

(3′,4′-Дизамещенные фенил)-тропаны

(2′,4′-Дизамещенные фенил)-тропаны

(3′,4′,5′-Трехзамещенныйпара-метоксифенил)-тропаны

(2′,4′,5′-Тризамещенные фенил)-тропаны

2-Карбметокси модифицированный (замененный/замещенный)

Общие 2-карбметокси модификации

2β-заменып-метокси-фенилтропаны

2β-карбокси-боковая цепь (п-хлор/йод/метил) фенилтропаны

Карбоксиарил

2-Фенил-3-Фенилтропаны

Карбоксиалкил

2-Алкиловые эфиры и простые эфиры

Эфиры (2-алкил)

Эфиры (2-алкил)

Карбоксамиды

Димеры фенилтропанов, связанные с карбоксамидом

Гетероциклы

3-Замещенный-изоксазол-5-ил

3-Замещенный-1,2,4-оксадиазол

Ацил (С2-пропаноил)

2β-Ацил-3β-нафтил замещенный

Восстановление эфира

2-Алкан/Алкен

Необратимая ковалентная (ср.ионные) лиганды C2

C2 Ацил, N8 фенилизотиоцианат

Фенилтропаны на основе бензтропина (гетерозамещенные в положении C2)

F&B series (Biotin side-chains etc.)

Miscellany (i.e. Misc./Miscellaneous) C2-substituents

C2-truncated/descarboxyl (non-ecgonine w/o 2-position-replacement tropanes)

Aryl-Tropenes

Enantioselective nonstandard configurations (non-2β-,3β-)

β,α Stereochemistry

α,β Stereochemistry

di-chloro; para- & meta- in tandem (α,β configured phenyltropanes)

fumaric acid salts (of α,β configured phenyltropanes)

Arene equivalent alterations

η6-3β-(transition metal complexed phenyl)tropanes

3-(2-thiophene) and 3-(2-furan)

Thiophenyltropanes

Diaryl

6/7-tropane position substituted

2β-carbomethoxy 6/7 substituted

3-butyl 6/7 substituted

intermediate 6- & 7-position synthesis modified phenyltropanes

8-tropane (bridgehead) position modified

Nortropanes (N-demethylated)

Paroxetine homologues

N-replaced (S,O,C)

8-oxa bridgehead replacements

8-carba bridgehead replacements

N-alkyl

Bridged N-constrained phenyltropanes (fused/tethered)

p-methyl aryl front & back N-bridged phenyltropanes

3,4-Cl2 aryl front-bridged phenyltropanes

C2 + C3 (side-chain) fused (carboxylate & benzene conjoined)

C3 to 1′ + 2′ (ortho) tropane locant dual arene bridged

Cycloalkane-ring alterations of the tropane ring system

Azanonane (outer ring extended)

Azabornane (outer ring contracted)

Piperidine homologues (inner two-carbon bridge excised)

p-chloro & related (piperidine homologues of phenyltropanes)

Naphthyl & related (piperidine homologues of phenyltropanes)

distal-nitrogen 'dimethylamine' (piperidine-like cyclohexyl homologues of phenyltropanes)

Radiolabeled

Transition metal complexes

Select annotations of above

Sister substances

See also

References

Citations

Im-pact indices (exact locations within sources cited) & foot-notations

Внешние ссылки

η⁶-3β-(transition metal complexed phenyl)tropanes

3,4-Cl₂ aryl front-bridged phenyltropanes