Препарат , высвобождающий дофамин ( DRA ), представляет собой тип препарата , который вызывает высвобождение дофамина в организме и/или мозге . [1] [ 2] [3] [4]
В настоящее время не известны селективные DRA. [5] [6] [7] Однако известны неселективные DRA, включая агенты, высвобождающие норадреналин-дофамин (NDRA), такие как амфетамин и метамфетамин , агенты, высвобождающие серотонин-норэпинефрин-дофамин (SNDRA), такие как МДМА и мефедрон , и агенты, высвобождающие серотонин-дофамин (SDRA), такие как 5-хлоро-αMT и BK-NM-AMT . [8] [9] [10] [7]
Близким типом препарата является ингибитор обратного захвата дофамина (DRI). [11] [12] [13] В отличие от DRA, известно много селективных DRI. [11] [12] [13] Примерами селективных DRI являются аминептин , модафинил и ваноксерин . [11] [12] [13]
В настоящее время не известны селективные и надежные DRA. [5] [6] [7] Отсутствие известных селективных DRA связано с тем, что оказалось чрезвычайно сложно отделить сродство к транспортеру дофамина (DAT) от сродства к транспортеру норадреналина (NET) и в то же время сохранить способность к высвобождению. [6] Несмотря на оценку более 350 соединений, в 2007 году было сообщено, что было практически невозможно разделить высвобождение норадреналина и дофамина. [6] К 2014 году все еще не было идентифицировано ни одного селективного DRA, несмотря на то, что было проверено около 1400 соединений. [7] [3] Аналогичным образом, хотя известны умеренно селективные агенты, высвобождающие норадреналин (NRA) (например, с предпочтением в ~10-20 раз или высвобождением норадреналина по сравнению с дофамином), [8] [9] [14] [15] не было идентифицировано ни одного высокоселективного NRA. [7] Невозможность идентифицировать селективные DRA была приписана сильному филогенетическим сходствам между DAT и NET. [6] Хотя селективные DRA не были идентифицированы, селективные SDRA, хотя и с сопутствующим агонизмом к серотониновым рецепторам , были описаны в 2014 году. [10] SDRA без известного агонизма к серотониновым рецепторам, такие как BK-NM-AMT , были описаны к 2019 году. [16] [17] [18]
Хотя в настоящее время не известны селективные DRA, известно много неселективных высвобождающих агентов как дофамина , так и норадреналина ( высвобождающие агенты норадреналина и дофамина или NDRA), а также серотонина , норадреналина и дофамина ( высвобождающие агенты серотонина, норадреналина и дофамина или SNDRA). [8] [9] Примерами основных NDRA являются психостимуляторы амфетамин и метамфетамин , в то время как примером SNDRA является энтактоген метилендиоксиметамфетамин (МДМА). [8] [9] Эти препараты часто используются в рекреационных целях и встречаются как наркотики, вызывающие злоупотребление . DRA, включая NDRA и теоретически также селективные DRA, имеют медицинскую полезность при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). [19] SDRA, например, 5-хлор-αMT , менее распространены и не являются селективными для высвобождения дофамина, но также были разработаны. [10] [20] Триптамины , такие как 5-хлор-αMT, являются единственными известными релизерными структурами, которые последовательно высвобождают дофамин более мощно, чем норадреналин. [16]
Селективные DRA могут иметь иные клинические эффекты при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), чем NDRA, такие как амфетамины и ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRI), такие как метилфенидат , которые используются в настоящее время. [19] Например, они могли бы улучшить терапевтическую селективность за счет снижения или устранения сердечно-сосудистых и симпатомиметических побочных эффектов NDRA. [21]
Амфетамины , такие как декстроамфетамин и декстрометамфетамин, являются довольно сбалансированными NDRA, но высвобождают норадреналин примерно в 2–3 раза сильнее, чем дофамин. [8] [9] [15] [22] Однако другие исследования показали, что декстроамфетамин и декстрометамфетамин были примерно равносильны или немного превосходили дофамин с точки зрения высвобождения норадреналина по сравнению с дофамином. [1] [23] Известен ряд потенциально более сбалансированных NDRA, включая левометкатинон ( l -MC), [15] 3-хлорамфетамин (3-CA; PAL-304), [1] [24] 3-хлорметкатинон (3-CMC; клофедрон; PAL-434), [25] и 2-фенилморфолин (2-PM; PAL-632), [26] , и все они, по-видимому, примерно одинаково эффективны в индукции высвобождения дофамина и норадреналина. Несколько NDRA, включая цис -4-метиламинорекс ( цис -4-MAR), [27] [28], 3-хлорофенметразин (3-CPM; PAL-594), [29] [26] и нафтилметразин (PAL-704), [26], по-видимому, высвобождают дофамин примерно в 2–3 раза сильнее, чем норадреналин, и, следовательно, могут быть одними из самых известных NDRA, селективных к дофамину.
Пемолин , структурно связанный с препаратами аминорекс , является стимулятором, используемым для лечения СДВГ, который, как говорят, действует как селективный DRI и DRA, но, как говорят, он лишь слабо стимулирует высвобождение дофамина. [30] [31] [32] Как сообщается, имеются некоторые, хотя и смешанные, данные in vitro о том, что антидепрессант и умеренно селективный DRI аминептин может, в дополнение к ингибированию обратного захвата дофамина, селективно вызывать пресинаптическое высвобождение дофамина, не влияя на высвобождение норадреналина или серотонина. [33] [34] [35] Однако аминептин больше известного небольшого структурного предела размера агентов, высвобождающих моноамины , [3] что позволяет предположить, что он на самом деле не может быть DRA.
Хотя не было описано никаких определенных селективных DRA, одним возможным исключением является 2-фторметкатинон (2-FMC). [16] Он имеет EC 50Подсказка полумаксимальной эффективной концентрациидля высвобождения дофамина 48,7 нМ, но вызывает только 85% высвобождения норадреналина при концентрации 10 мкМ. [16] Для сравнения, значения EC 50 меткатинона NDRA составляют 49,9 нМ для высвобождения дофамина и 22,4 нМ для высвобождения норадреналина, и он вызывает 100% высвобождение норадреналина при концентрации 10 мкМ. [16] [1] Следовательно, по сравнению с меткатиноном, 2-FMC, по-видимому, относительно более селективен или эффективен для индукции высвобождения дофамина по сравнению с высвобождением норадреналина. [16] [1] В любом случае, EC 50 2-FMC для индукции высвобождения норадреналина, по-видимому, недоступен. [16] Более того, в другом случае родственный препарат 3-метоксиметкатинон (3-MeOMC) высвобождал только 68% норадреналина при 10 мкМ, хотя в другой публикации было указано значение EC50 препарата в 111 нМ для индукции высвобождения норадреналина. [36] [37]
статьи: Получено 6 ноября 2014 г. [...] С использованием этих протоколов была проверена библиотека из приблизительно 1400 соединений фенэтиламина (соединения PAL).
Как это обычно бывает с существующими моноаминовыми релизерами, эффективность этих соединений по высвобождению норадреналина была аналогична или выше, чем эффективность по высвобождению дофамина, а соединения с исключительной селективностью по высвобождению дофамина или норадреналина пока не доступны (Rothman et al., 2001). [...] Во-вторых, настоящее исследование задокументировало оптимальные эффекты с релизерами, селективными по высвобождению дофамина/норэпинефрина по сравнению с высвобождением серотонина; однако степень, в которой дофаминергические и/или норадренергические эффекты этих препаратов вносят вклад в их профили поведенческих эффектов, еще предстоит определить. Релизеры с селективностью по отношению к дофамину по сравнению как с норадреналином, так и с серотонином помогут решить эту проблему.
Частично основываясь на вышеизложенном обосновании, мы стремились идентифицировать и охарактеризовать неамфетаминовый транспортерный субстрат, который был бы мощным высвобождающим веществом DA и 5-HT, не влияя на высвобождение NE. После обширной оценки более 350 соединений мы обнаружили, что практически невозможно разделить свойства высвобождения NE и DA, возможно, из-за филогенетического сходства между NET и DAT.
потенциальным детерминантом повышенного потенциала злоупотребления [высвобождающих моноамины (MAR)] является селективность для [дофамина (DA)] по сравнению с [норадреналином (NE)]. [...] амфетамин и другие высвобождающие моноамины имеют немного (в 2–3 раза) более высокую эффективность высвобождения NE, чем DA (Rothman et al., 2001). [...] эфедрин (высвобождающее вещество с селективностью в 19 раз по отношению к NE) поддерживает самостоятельный прием у обезьян (Anderson et al., 2001) и заменяет амфетамин (Young et al., 1998) и метамфетамин (Bondareva et al., 2002) в исследованиях по различению наркотиков у крыс. [...] Это приводит к гипотезе о том, что высвобождение NE является еще одним фактором, определяющим эффекты, связанные со злоупотреблением, которые производят MAR; однако роль селективности DA по сравнению с NE было трудно исследовать далее из-за отсутствия препаратов, которые обладают значительной селективностью по отношению к DA или NE по сравнению с другими катехоламинами. [...] К сожалению, соединений с низкой эффективностью высвобождения [серотонина (5HT)] и переменной эффективностью высвобождения DA по сравнению с NE не существует, [...]
В настоящих экспериментах было показано, что два моноаминовых релизера, [левометамфетамин (l-MA)] и [D-фенилаланинол (PAL-329)], вызывают кокаиноподобные дискриминационные стимулирующие эффекты у обезьян, что позволяет предположить, что они соответствуют вышеуказанным критериям. Одно из этих соединений, l-MA, также, как было показано, служит положительным подкрепителем у грызунов (Yokel and Pickens 1973) и обезьян (Winger et al 1994), что еще раз подтверждает совпадение с поведенческими эффектами кокаина. Оба соединения также демонстрируют примерно в 15 раз большую эффективность в высвобождении NE, чем DA, что может быть терапевтически выгодным.
При прогнозировании вероятной эффективности и безопасности новых терапевтических подходов при СДВГ могут быть полезны знания, полученные из существующих препаратов. Фармакологические характеристики наиболее эффективных препаратов для лечения СДВГ, стимуляторов, обобщены ниже и в Таблице 3: 1. Эти препараты вызывают большое и быстрое увеличение синаптической концентрации катехоламинов в префронтальной коре. 2. Не существует очевидного потолка величины их воздействия на отток катехоламинов. 3. Наиболее эффективные препараты для лечения СДВГ также усиливают дофаминергическую нейротрансмиссию в подкорковых областях мозга. Однако необходимо учитывать некоторые оговорки. Например, отсутствие информации в открытом доступе указывает на то, что препараты, являющиеся селективными агентами высвобождения дофамина или ингибиторами обратного захвата норадреналина с фармакологическими характеристиками метилфенидата, не были оценены как потенциальные методы лечения СДВГ. Таким образом, невозможно узнать, является ли подкорковый отток дофамина критическим компонентом максимальной эффективности лекарств от СДВГ или, наоборот, может ли препарат с селективным норадренергическим механизмом, столь же мощным, как метилфенидат или амфетамин, соперничать по эффективности со стимуляторами.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Метамфетамин и амфетамин мощно высвобождали NE (IC50s = 14,3 и 7,0 нМ) и DA (IC50s = 40,4 нМ и 24,8 нМ) и были гораздо менее мощными высвобождателями 5-HT (IC50s = 740 нМ и 1765 нМ). Фентермин высвобождал все три биогенных амина с порядком мощности NE (IC50 = 28,8 нМ)> DA (IC50 = 262 нМ)> 5-HT (IC50 = 2575 нМ). Аминорекс высвобождал NE (IC50 = 26,4 нМ), DA (IC50 = 44,8 нМ) и 5-HT (IC50 = 193 нМ). Хлорфентермин был очень мощным релизером 5-HT (IC50 = 18,2 нМ), более слабым релизером DA (IC50 = 935 нМ) и неактивен в анализе высвобождения NE. Хлорфентермин был умеренно мощным ингибитором захвата [3H]NE (Ki = 451 нМ). Диэтилпропион, который вводят самостоятельно, был слабым ингибитором захвата DA (Ki = 15 мкМ) и ингибитором захвата NE (Ki = 18,1 мкМ) и по существу неактивен в других анализах. Фендиметразин, который вводят самостоятельно, был слабым ингибитором захвата DA (IC50 = 19 мкМ), слабым ингибитором захвата NE (8,3 мкМ) и по существу неактивен в других анализах.