Ваноксерин
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Ваноксерин
Клинические данные
Другие именаGBR-12909; Боксепразин; I-893
код АТС
  • Никто
Фармакокинетические данные
Период полувыведения6 часов примерно
Идентификаторы
  • 1-[2-[бис(4-фторфенил)метокси]этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазин
Номер CAS
  • 67469-69-6 проверятьИ
  • HCl:  67469-78-7 проверятьИ
CID PubChem
  • 3455
DrugBank
  • DB03701 проверятьИ
  • HCl:  DBSALT001866
ChemSpider
  • 3337 проверятьИ
  • HCl: 94684
УНИИ
  • 90X28IKH43
  • HCl:  MWO1IP03EV проверятьИ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:64089
  • HCl:  CHEBI:64086
ChEMBL
  • ChEMBL281594 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID8045143
Химические и физические данные
ФормулаС28Н32Ф2Н2О​​​​​​​​
Молярная масса450,574  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • Fc1ccc(cc1)C(OCCN2CCN(CC2)CCCc3ccccc3)c4ccc(F)cc4
  • ИнЧИ=1S/C28H32F2N2O/c29-26-12-8-24(9-13-26)28(25-10-14-27(30)15-11-25)33-22 -21-32-19-17-31(18-20-32)16-4-7-23-5-2-1-3-6-23/ч1-3,5-6,8-15,28Ч ,4,7,16-22H2 проверятьИ
  • Ключ:NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N проверятьИ

Ваноксерин — это исследуемый препарат , который изучается для лечения сердечных аритмий и кокаиновой зависимости . Ваноксерин — это производное пиперазина , обладающее множественной фармакологической активностью, включая действие в качестве ингибитора обратного захвата дофамина , ингибитора переносчика серотонина и блокатора сердечного hERG реполяризующего калиевого канала (IKr).

Исследовать

Лечение кокаиновой зависимости

Ваноксерин исследовался для использования в лечении кокаиновой зависимости как в качестве замены кокаину, так и для блокирования вознаграждающих эффектов. Эта стратегия использования конкурирующего агониста с более длительным периодом полураспада была успешно использована для лечения зависимости от опиатов, таких как героин, путем замены метадоном . Была надежда, что ваноксерин будет иметь аналогичное применение в лечении кокаиновой зависимости. [1] [2]

Исследования также показывают, что ваноксерин может иметь дополнительные механизмы действия, включая антагонистическое действие на никотиновые ацетилхолиновые рецепторы [3] , а также было показано, что он снижает потребление алкоголя в животных моделях расстройства, вызванного употреблением алкоголя [4] .

Ваноксерин прошел испытания на людях до фазы II, [5] [6] [7], но разработка была остановлена ​​из-за наблюдаемых эффектов QTc в контексте употребления кокаина. [8]

Однако аналоги ваноксерина продолжают изучаться в качестве лечения кокаиновой зависимости. [9] [10] Например, соединения GBR основаны на пиперазине и содержат проксимальный и дистальный азот. Было обнаружено, что аналоги пиперидина по-прежнему являются полностью активными DRI, хотя они не имеют никакого сродства к «сайту связывания пиперазина» в отличие от соединений GBR. Дальнейший SAR показал, что, хотя есть 4 атома, соединяющих два фторфенильных кольца с пиперазином, эфир в цепи может быть опущен в обмен на третичный азот. Ваноксерин, блокатор переносчика дофамина, лишенный действия на переносчик норадреналина, хотя и значительно увеличивает дофамин в прилежащем ядре, неэффективен в повышении внеклеточного дофамина в префронтальной коре. [11]

Антиаритмический

Ваноксерин является потенциально эффективным средством для лечения аномальных сердечных ритмов . Значительной причиной аномальных сердечных ритмов является re-entry, электрофизиологическое событие, при котором пролиферирующий сигнал отказывается прекращаться и продолжает возбуждать сердце после рефрактерного периода. [12]

Вероятно, что ваноксерин действует, предотвращая реципрокные контуры. Ваноксерин прекращает трепетание предсердий и мерцательную аритмию (оба являются аномальными сердечными ритмами), блокируя рециркулирующий электрический сигнал и предотвращая повторное образование реципрокного контура. [13] Ваноксерин также показал тенденцию к снижению рецидивов сердечных аритмий, поскольку было чрезвычайно трудно воспроизвести трепетание или мерцательную аритмию у субъекта, который принимал ваноксерин. [14]

Эксперименты были успешно проведены на культурах клеток [ требуется ссылка ] на собаках-хозяевах, и тестирование перешло в стадию испытаний на людях.

В клинических испытаниях на людях с увеличивающимися дозировками ваноксерин продемонстрировал весьма благоприятный терапевтический индекс, не обнаруживая побочных эффектов при концентрациях, значительно превышающих терапевтическую дозу. [14] У собак эффективная терапевтическая доза составляла от 76 нг/мл до 99 нг/мл, однако препарат достигал концентрации в плазме 550 нг/мл без вредных побочных эффектов, представляя желаемый терапевтический индекс. [14]

Одним из основных преимуществ ваноксерина является то, что он, по-видимому, не вызывает тех же вредных побочных эффектов, как его наиболее сопоставимый конкурент, амиодарон . [15]

Фармакология

Механизм действия

Ваноксерин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата дофамина (DRI). Ваноксерин связывается с целевым сайтом на транспортере дофамина (DAT) примерно в 50 раз сильнее, чем кокаин , [16] , но одновременно подавляет высвобождение дофамина. Этот комбинированный эффект лишь немного повышает уровень дофамина , давая ваноксерину лишь слабое стимулирующее действие. [17] Также было отмечено, что ваноксерин является мощным блокатором сердечного hERG реполяризующего калиевого канала (IKr), что вовлекает ваноксерин в проблемы с кардиотоксичностью . [14] Ваноксерин также связывается с наномолярным сродством с транспортером серотонина. [18]

На клеточном уровне ваноксерин блокирует сердечные ионные каналы. [15] Ваноксерин — многоканальный блокатор, действующий на IKr (калий), кальциевые и натриевые ионные каналы L-типа. [15] Блокируя эти специфические каналы, происходит продление потенциала действия клетки, предотвращая повторную активацию по реентерабельной схеме. Блокада сильно зависит от частоты: по мере увеличения частоты сердечных сокращений увеличивается и частота блокировки ионных каналов ваноксерином. [15]

Общество и культура

История

Ваноксерин — это препарат, который находился в процессе набора участников для клинического испытания фазы III на людях для использования в качестве сердечного антиаритмического средства, когда возникли опасения по поводу его безопасности. Он прошел испытания фазы IIb на людях без каких-либо проблем, но компания Laguna Pharmaceuticals обнаружила проблемы с безопасностью, которые побудили ее закрыть свою компанию и 30-миллионную попытку производства нового сердечного препарата. [19] Ранее он был показан для лечения болезни Паркинсона и депрессии ; однако он не оказал существенного эффекта при этих заболеваниях. [15]

Химия

Синтез

Ваноксерин — это пиперазин с двумя различными алкильными боковыми цепями. Его синтез использует трет -бутилоксикарбонильную защитную группу (группу Boc) для маскировки реакционной способности одного из его атомов азота, в то время как другой алкилируется.

Реакция 1-Boc-пиперазина (1) и (3-бромпропил)бензола (2) дает (3), который после удаления группы Boc с помощью кислоты дает 1-(3-фенилпропил)пиперазин (4). Отдельно реакция Гриньяра с использованием двух эквивалентов 4-фторфенилмагнийбромида (5) с этилформиатом (6) приводит к образованию бис (4-фторфенил)метанола (7). Образование эфира с 2-хлорэтанолом (8) в присутствии фосфорной кислоты дает второго партнера по алкилированию (9). Это объединяется с (4) в конвергентном синтезе для получения ваноксерина. [20] [21]

Ссылки

  1. ^ Vetulani J (2001). «Наркомания. Часть III. Фармакотерапия зависимости» (PDF) . Польский журнал фармакологии . 53 (5): 415–34 . PMID  11990060.
  2. ^ Preti A (июнь 2007). «Новые разработки в фармакотерапии злоупотребления кокаином». Addiction Biology . 12 (2): 133–51 . doi :10.1111/j.1369-1600.2007.00061.x. PMID  17508985. S2CID  21834607.
  3. ^ Szasz BK, Vizi ES, Kiss JP (март 2007 г.). «Антагонистические свойства селективного ингибитора захвата дофамина GBR-12909 в срезах гиппокампа крысы в ​​отношении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Neuroscience . 145 (1): 344– 9. doi :10.1016/j.neuroscience.2006.11.032. PMID  17207584. S2CID  25447970.
  4. ^ Камдар NK, Миллер SA, Сайед YM, Бхайана R, Гупта T , Родс JS (июнь 2007 г.). «Острые эффекты налтрексона и GBR 12909 на употребление этанола в темноте у мышей C57BL/6J». Психофармакология . 192 (2): 207–17 . doi :10.1007/s00213-007-0711-5. PMID  17273875. S2CID  12497800.
  5. ^ Søgaard U, Michalow J, Butler B, Lund Laursen A, Ingersen SH, Skrumsager BK и др. (октябрь 1990 г.). «Исследование толерантности к однократному и многократному введению селективного ингибитора захвата дофамина GBR 12909 у здоровых субъектов». Международная клиническая психофармакология . 5 (4): 237– 51. doi :10.1097/00004850-199010000-00001. PMID  2150527. S2CID  32605858.
  6. ^ Preti A (октябрь 2000 г.). «Vanoxerine National Institute on Drug Abuse». Current Opinion in Investigational Drugs . 1 (2): 241–51 . PMID  11249581.
  7. ^ Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX (2004). «Агенты в разработке для управления злоупотреблением кокаином». Drugs . 64 (14): 1547– 73. doi :10.2165/00003495-200464140-00004. PMID  15233592. S2CID  5421657.
  8. ^ Herman BH, Elkashef A, Vocci F (2005). «Лекарства для лечения кокаиновой зависимости: новые кандидаты». Drug Discovery Today . 2 (1): 87– 92. doi :10.1016/j.ddstr.2005.05.014.
  9. ^ Rothman RB, Baumann MH, Prisinzano TE, Newman AH (январь 2008 г.). «Ингибиторы транспорта дофамина на основе GBR12909 и бензтропина как потенциальные лекарства для лечения кокаиновой зависимости». Биохимическая фармакология . 75 (1): 2– 16. doi :10.1016/j.bcp.2007.08.007. PMC 2225585. PMID  17897630 . 
  10. ^ Runyon SP, Carroll FI (2006). «Лиганды транспортера дофамина: последние разработки и терапевтический потенциал». Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (17): 1825– 43. doi :10.2174/156802606778249775. PMID  17017960.
  11. ^ Tanda G, Bassareo V, Di Chiara G (январь 1996). «Миансерин заметно и селективно увеличивает внеклеточный дофамин в префронтальной коре по сравнению с прилежащим ядром крысы». Психофармакология . 123 (2): 127–30 . doi :10.1007/bf02246169. PMID  8741935. S2CID  43300151.
  12. ^ Махмуд Ф., Сиодзава Н., Макикава М., Номура Т. (июнь 2011 г.). «Возвратное возбуждение в модели аналогово-цифровой гибридной схемы сердечной ткани». Хаос . 21 (2): 023121. Bibcode : 2011Chaos..21b3121M. doi : 10.1063/1.3597645. PMID  21721763.
  13. ^ Matsumoto N, Khrestian CM, Ryu K, Lacerda AE, Brown AM, Waldo AL (март 2010 г.). «Ваноксерин — новый препарат для прекращения фибрилляции и трепетания предсердий». Журнал кардиоваскулярной электрофизиологии . 21 (3): 311– 9. doi :10.1111/j.1540-8167.2009.01622.x. PMID  19817929. S2CID  32305356.
  14. ^ abcd Cakulev I, Lacerda AE, Khrestian CM, Ryu K, Brown AM, Waldo AL (ноябрь 2011 г.). «Пероральный ваноксерин предотвращает повторную индукцию предсердных тахиаритмий: предварительные результаты». Journal of Cardiovascular Electrophysiology . 22 (11): 1266– 73. doi :10.1111/j.1540-8167.2011.02098.x. PMC 3172341 . PMID  21615815. 
  15. ^ abcde Lacerda AE, Kuryshev YA, Yan GX, Waldo AL, Brown AM (март 2010). "Ваноксерин: клеточный механизм нового антиаритмического средства". Журнал кардиоваскулярной электрофизиологии . 21 (3): 301– 10. doi :10.1111/j.1540-8167.2009.01623.x. PMC 3107714. PMID  19817928 . 
  16. ^ Izenwasser S, Werling LL, Cox BM (июнь 1990 г.). «Сравнение эффектов кокаина и других ингибиторов захвата дофамина в полосатом теле крысы, прилежащем ядре, обонятельном бугорке и медиальной префронтальной коре». Brain Research . 520 ( 1–2 ): 303–9 . doi :10.1016/0006-8993(90)91719-W. PMID  2145054. S2CID  24436917.
  17. ^ Сингх С. (март 2000 г.). «Химия, дизайн и связь структуры и активности антагонистов кокаина». Chemical Reviews . 100 (3): 925–1024 . doi :10.1021/cr9700538. PMID  11749256.
  18. ^ Cararas SA, Izenwasser S, Wade D, Housman A, Verma A, Lomenzo SA и др. (декабрь 2011 г.). «Дальнейшие исследования взаимосвязи структуры и активности производных 8-замещенного-3-[2-(диарилметоксиэтилиденил)]-8-азабицикло[3.2.1]октана в переносчиках моноаминов». Bioorganic & Medicinal Chemistry . 19 (24): 7551– 8. doi :10.1016/j.bmc.2011.10.028. PMC 3230044 . PMID  22055716. 
  19. ^ Glenn B (21 ноября 2011 г.). «Разработчик лекарств ChanRx закрывает серию инвестиций A, нанимает генерального директора». Новости MEDCITY . Получено 11 марта 2012 г.
  20. ^ Matecka D, Rothman RB, Radesca L, de Costa BR, Dersch CM, Partilla JS и др. (ноябрь 1996 г.). «Разработка новых, мощных и селективных ингибиторов обратного захвата дофамина путем изменения пиперазинового кольца 1-[2-(дифенилметокси)этил]-и 1-[2-[бис(4-фторфенил)метокси]этил]-4-(3-фенилпропил)пиперазинов (GBR 12935 и GBR 12909)». Журнал медицинской химии . 39 (24): 4704– 4716. doi :10.1021/jm960305h. PMID  8941383.
  21. ^ Айронсайд МД, Сугатапала ПМ, Робертсон Дж, Дарей МЦ, Чжан Дж (2002). «Масштабный синтез ингибитора захвата дофамина GBR-12909». Organic Process Research & Development . 6 (5): 621– 627. doi :10.1021/op020211j.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ваноксерин&oldid=1247990761"