Тезофензин
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Тезофензин
Клинические данные

Категория беременности
  • Непригодный
Пути
введения		Оральный
код АТС
  • Никто
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность90%
Метаболизм15–20% почечный; печеночный: CYP3A4
Период полувыведения220 часов
ВыделениеНепригодный
Идентификаторы
  • (1 R ,2 R ,3 S )-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Номер CAS
  • 195875-84-4 ☒Н
CID PubChem
  • 11370864
ChemSpider
  • 9545781 ☒Н
УНИИ
  • BLH9UKX9V1
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID70905114
Химические и физические данные
ФормулаС17Н23Cl2NО​​​​​​​
Молярная масса328,28  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • Clc1ccc(cc1Cl)[C@H]3C[C@H]2N(C)[C@H](CC2)[C@@H]3COCC
  • InChI=1S/C17H23Cl2NO/c1-3-21-10-14-13(9-12-5-7-17(14)20(12)2)11-4-6-15( 18)16(19)8-11/h4,6,8,12-14,17H,3,5,7,9-10H2,1-2H3/t12-,13+,14+,17+/m0/ с1 ☒Н
  • Ключ:VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N ☒Н
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Тезофензин ( NS2330 ) — ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина-дофамина из семейства препаратов фенилтропана , который разрабатывается для лечения ожирения . [1] Тезофензин был первоначально разработан датской биотехнологической компанией NeuroSearch, которая передала права Saniona в 2014 году. [2]

По состоянию на 2019 год тезофензин был снят с производства для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона, но находится на III фазе клинических испытаний для лечения ожирения. [3]

История

Первоначально тезофензин исследовался для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона [4], но впоследствии был снят с разработки для этих целей после того, как результаты ранних испытаний показали ограниченную эффективность для лечения этих заболеваний. [5] [6] Однако в первоначальных исследованиях потеря веса постоянно сообщалась как нежелательное явление, особенно у пациентов с избыточным весом или ожирением . [7] Поэтому было решено продолжить разработку тезофензина для лечения ожирения.

Тезофензин в первую очередь действует как подавитель аппетита , [8] но, возможно, также действует, увеличивая расход энергии в состоянии покоя. [9] Недавнее исследование показало, что тезофензин модулирует нейронную активность латерального гипоталамуса, подавляя ГАМКергические нейроны, [8] область мозга, участвующую в процессе кормления. Фаза II клинических испытаний для лечения ожирения была успешно завершена.

Фармакология

Метаболизм и период полувыведения

Тезофензин имеет длительный период полураспада, около 9 дней (220 ч) [4] «и в основном метаболизируется цитохромом P4503A4 ( CYP3A4 ) до своего дезалкильного метаболита M1» NS2360. [10] [11] NS2360 является единственным метаболитом, обнаруживаемым в плазме человека. Он имеет более длительный период полураспада, чем тезофензин, т. е. приблизительно 16 дней (374 ч) у людей, и имеет экспозицию 31–34% от исходного соединения в устойчивом состоянии. Данные in vivo показывают, что NS2360 отвечает примерно за 6% активности тезофензина. Как и у животных, почки, по-видимому, играют лишь незначительную роль в клиренсе тезофензина у людей (около 15–20%).

селективность транспортера

Первоначально сообщалось, что Тезофензин имеет IC 50 8,0, 3,2 и 11,0 нМ в DAT , NAT (NET) и 5HTT . [12] Однако совсем недавно были представлены следующие данные: IC 50 (нМ) NE 1,7, SER 11, DA 6,5. [ [13] цитируется в [14] ] Пересмотренные значения IC 50 адекватно объясняют отсутствие эффективности при лечении болезни Паркинсона , т. е. недостаточную эффективность DRI относительно SERT и NAT. Это также может помочь объяснить, почему Тезофензин ненадёжно самостоятельно принимается людьми, злоупотребляющими стимуляторами [15], поскольку считалось, что для этого необходимо ингибирование DAT, а не NAT. [16] [17] В терапевтических дозах Тезофензин также вызывает меньшую стереотипию, чем другие подавляющие аппетит препараты дофаминового ряда. [8]

Тезофензин также косвенно усиливает холинергическую нейротрансмиссию [18], что, как доказано, оказывает благотворное влияние на познавательные способности , особенно на обучение и память. Было показано, что длительное лечение тезофензином повышает уровень BDNF в мозге и, возможно, может иметь антидепрессивный эффект. [13]

Клинические испытания

Результаты исследования фазы IIB (TIPO-1), представленные в The Lancet [19], показали уровни потери веса за 6-месячный период, которые были значительно выше, чем те, которые были достигнуты с любыми другими препаратами, доступными в то время. Пациенты потеряли в среднем 12,8 кг при дозе 1 мг, 11,3 кг при дозе 0,5 мг и 6,7 кг при дозе 0,25 мг по сравнению с потерей 2,2 кг в группе плацебо .

Всем участникам было поручено соблюдать диету с дефицитом в 300 ккал и постепенно увеличивать свою физическую активность до 30–60 минут упражнений в день. Средние потери веса за вычетом плацебо составили 4,5%, 9,2% и 10,6% в группах с дозами 0,25 мг, 0,5 мг и 1 мг соответственно. Потеря веса, наблюдаемая в исследовании фазы IIB, была примерно вдвое больше, чем при приеме лекарств, одобренных (по состоянию на 2008 год) Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения ожирения. [19]

NeuroSearch также сообщил о промежуточных результатах [9] 48-недельного открытого расширенного исследования (TIPO-4), в котором 140 пациентов, завершивших 24-недельное исследование фазы IIB (TIPO-1), были повторно включены в исследование после в среднем 3-месячного периода вымывания. Всех изначально лечили 0,5 мг тезофензина один раз в день, но в течение первых 24 недель расширенного исследования разрешалось титрование до 1,0 мг один раз в день. В этот момент времени все субъекты продолжали принимать дозу 0,5 мг в течение дополнительных 24 недель. 24-недельные промежуточные результаты для тех, кто ранее лечился тезофензином 0,5 мг в TIPO-1, показали общую среднюю потерю веса от 13 кг до 14 кг за 48 недель лечения. Более того, исследование TIPO-4 подтвердило результаты исследования TIPO-1, поскольку пациенты, ранее получавшие плацебо, потеряли около 9 кг за первые 24 недели исследования TIPO-4.

Неблагоприятные события

В целом, профиль безопасности тезофензина аналогичен в настоящее время одобренным препаратам для лечения ожирения. Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами у тучной популяции были сухость во рту, головная боль, тошнота, бессонница, диарея и запор. Дозозависимая картина наблюдалась для сухости во рту и бессонницы. Общий уровень отмены из-за побочных эффектов в клинических испытаниях у тучной популяции составил 13% для тезофензина и 6% для плацебо. Повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений при терапевтически значимых дозах тезофензина (0,25 мг и 0,5 мг) составило 1–3 мм рт. ст. и до 8 ударов в минуту соответственно. [9] [19]

По завершении II фазы клинических испытаний компания Saniona объявила, что тезофензин хорошо переносится, имеет низкую частоту побочных эффектов, незначительное увеличение частоты сердечных сокращений и не оказывает существенного влияния на артериальное давление. [20]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Doggrell SA. "Тезофензин — новое мощное лекарство для снижения веса. Оценка: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Влияние тезофензина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2009 372 ; 1906–13" Doggrell SA (июль 2009). "Тезофензин — новое мощное лекарство для снижения веса. Оценка: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Влияние тезофензина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2008;372:1906-13" (PDF) . Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 18 (7): 1043–6. doi :10.1517/13543780902967632. PMID  19548858. S2CID  207475155.
  2. ^ "NeuroSearch A/S подписывает соглашение о передаче проектов I-II фазы NS2359 и NS2330 (Тезофензин)". Объявление компании NeuroSearch . Получено 30 октября 2014 г.
  3. ^ "Tesofensine - Saniona". AdisInsight . Springer Publishing . 29 января 2019 . Получено 31 октября 2019 .
  4. ^ ab Bara-Jimenez W, Dimitrova T, Sherzai A, Favit A, Mouradian MM, Chase TN (октябрь 2004 г.). «Эффект ингибитора обратного захвата моноаминов NS 2330 при прогрессирующей болезни Паркинсона». Movement Disorders . 19 (10): 1183–6. doi :10.1002/mds.20124. PMID  15390018. S2CID  21287239.
  5. ^ Hauser RA, Salin L, Juhel N, Konyago VL (февраль 2007 г.). «Рандомизированное исследование тройного ингибитора обратного захвата моноаминов NS 2330 (тезофензина) при ранней болезни Паркинсона». Movement Disorders . 22 (3): 359–65. doi :10.1002/mds.21258. PMID  17149725. S2CID  37878251.
  6. ^ Rascol O, Poewe W, Lees A, Aristin M, Salin L, Juhel N, et al. (Май 2008). «Тезофензин (NS 2330), ингибитор обратного захвата моноаминов, у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона и двигательными флуктуациями: исследование ADVANS». Архивы неврологии . 65 (5): 577–83. doi : 10.1001/archneur.65.5.577 . PMID  18474731.
  7. ^ Astrup A, Meier DH, Mikkelsen BO, Villumsen JS, Larsen TM (июнь 2008 г.). «Потеря веса, вызванная тезофензином у пациентов с болезнью Паркинсона или Альцгеймера». Ожирение . 16 (6): 1363–9. doi : 10.1038/oby.2008.56 . PMID  18356831.
  8. ^ abc Перес С.И., Луис-Ислас Дж., Лопес А., Диас Х., Молина О., Арройо Б. и др. (24 апреля 2024 г.). «Тезофензин, новый препарат против ожирения, заставляет замолчать ГАМКергические нейроны гипоталамуса». ПЛОС ОДИН . 19 (4): e0300544. дои : 10.1371/journal.pone.0300544 . ПМЦ 11042726 . ПМИД  38656972. 
  9. ^ abc NeuroSearch. "Тезофензин". http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=118 Доступ 17 мая 2010 г.
  10. ^ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Trommeshauser D, Raschig A, Schaefer HG и др. (Июль 2007 г.). «Популяционное фармакокинетическое моделирование NS2330 (тезофензина) и его основного метаболита у пациентов с болезнью Альцгеймера». British Journal of Clinical Pharmacology . 64 (1): 36–48. doi :10.1111/j.1365-2125.2007.02855.x. PMC 2000606 . PMID  17324246. 
  11. ^ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Nielsen EØ, Trommeshauser D, Schaefer HG и др. (январь 2008 г.). «Вклад активного метаболита M1 в фармакологическую активность тезофензина in vivo: подход фармакокинетического-фармакодинамического моделирования». British Journal of Pharmacology . 153 (1): 164–74. doi :10.1038/sj.bjp.0707539. PMC 2199391 . PMID  17982477. 
  12. ^ Йорген Шеель-Крюгер, Питер Молдт, Фрэнк Ватьен. Тропанпроизводные, их получение и применение. Патент США 6 288 079
  13. ^ ab Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD (январь 2007 г.). «Экспрессия нейротрофического фактора мозга, мРНК белка цитоскелета, регулируемого активностью, и усиление нейрогенеза гиппокампа у взрослых крыс после субхронического и хронического лечения тройным ингибитором обратного захвата моноаминов тезофензином». European Journal of Pharmacology . 555 (2–3): 115–21. doi :10.1016/j.ejphar.2006.10.029. PMID  17112503.
  14. ^ Marks DM, Pae CU, Patkar AA (декабрь 2008 г.). «Тройные ингибиторы обратного захвата: следующее поколение антидепрессантов». Current Neuropharmacology . 6 (4): 338–43. doi :10.2174/157015908787386078. PMC 2701280. PMID  19587855 . 
  15. ^ Schoedel KA, Meier D, Chakraborty B, Manniche PM, Sellers EM (июль 2010 г.). «Субъективные и объективные эффекты нового тройного ингибитора обратного захвата тезофензина у пользователей рекреационных стимуляторов». Клиническая фармакология и терапия . 88 (1): 69–78. doi :10.1038/clpt.2010.67. PMID  20520602. S2CID  39849071.
  16. ^ Wee S, Wang Z, He R, Zhou J, Kozikowski AP, Woolverton WL (апрель 2006 г.). «Роль повышенной норадренергической нейротрансмиссии при самостоятельном приеме наркотиков». Drug and Alcohol Dependence . 82 (2): 151–7. doi :10.1016/j.drugalcdep.2005.09.002. PMID  16213110.
  17. ^ Wee S, Woolverton WL (сентябрь 2004 г.). «Оценка подкрепляющих эффектов атомоксетина у обезьян: сравнение с метилфенидатом и дезипрамином». Drug and Alcohol Dependence . 75 (3): 271–6. doi :10.1016/j.drugalcdep.2004.03.010. PMID  15283948.
  18. ^ Doggrell SA (июль 2009 г.). «Тезофензин — новое мощное лекарство для снижения веса. Оценка: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Влияние тезофензина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2008;372:1906-13» (PDF) . Мнение экспертов по исследуемым препаратам . 18 (7): 1043–1046. doi :10.1517/13543780902967632. PMID  19548858. S2CID  207475155.
  19. ^ abc Astrup A, Madsbad S, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM (ноябрь 2008 г.). «Влияние тезофензина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Lancet . 372 (9653): 1906–1913. doi :10.1016/S0140-6736(08)61525-1. PMID  18950853. S2CID  30725634.
  20. ^ «Тезофензин компании Saniona соответствует первичным и вторичным конечным точкам в исследовании регистрации ожирения фазы 3» (пресс-релиз). Saniona AB. GlobeNewswire. 17 декабря 2018 г. Получено 31 октября 2019 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Тезофензин&oldid=1259604568"