Прогестаген (лекарство) | |
---|---|
Класс наркотиков | |
Идентификаторы классов | |
Синонимы | Прогестаген, гестаген, гестаген; прогестин (синтетический прогестаген); агонист рецепторов прогестерона |
Использовать | Гормональная регуляция рождаемости , гормональная терапия , гинекологические заболевания , медицина бесплодия и поддержка беременности , подавление половых гормонов , другие |
код АТС | Г03 |
Биологическая цель | Рецепторы прогестерона ( PR-A , PR-B , PR-C ); мембранные рецепторы прогестерона ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); мембранные компоненты рецепторов прогестерона ( PGRMC1 , PGRMC2 ) |
Химический класс | Стероиды ( прегнаны , норпрегнаны , ретропрегнаны , андростановы , эстраны ) |
Клинические данные | |
Drugs.com | Классы наркотиков |
Внешние ссылки | |
МеШ | Д011372 |
Правовой статус | |
В Викиданных |
Прогестоген , также называемый прогестагеном , гестагеном или гестагеном , — это тип лекарства , которое производит эффекты, аналогичные эффектам естественного женского полового гормона прогестерона в организме. [1] Прогестин — это синтетический прогестоген. [1] Прогестогены чаще всего используются в гормональной контроле рождаемости и менопаузальной гормональной терапии . [1] Их также можно использовать при лечении гинекологических заболеваний , для поддержания фертильности и беременности , для снижения уровня половых гормонов в различных целях и по другим показаниям. [1] Прогестогены используются отдельно или в сочетании с эстрогенами . [1] Они доступны в широком разнообразии формул и для использования различными способами введения . [1] Примерами прогестогенов являются натуральный или биоидентичный прогестерон , а также прогестины, такие как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон . [1]
Побочные эффекты прогестагенов включают нарушения менструального цикла , головные боли , тошноту , болезненность груди , изменения настроения , угри , повышенный рост волос и изменения в выработке белка в печени среди прочих. [1] [2] Другие побочные эффекты прогестагенов могут включать повышенный риск рака груди , сердечно-сосудистых заболеваний и образования тромбов . [2] В высоких дозах прогестагены могут вызывать низкий уровень половых гормонов и связанные с этим побочные эффекты, такие как сексуальная дисфункция и повышенный риск переломов костей . [3]
Прогестагены являются агонистами рецепторов прогестерона (PR) и производят прогестагенные или прогестагенные эффекты. [1] Они оказывают важное воздействие на женскую репродуктивную систему ( матку , шейку матки и влагалище ), молочные железы и мозг . [1] Кроме того, многие прогестагены также обладают другой гормональной активностью, такой как андрогенная , антиандрогенная , эстрогенная , глюкокортикоидная или антиминералокортикоидная активность. [1] Они также обладают антигонадотропными эффектами и в высоких дозах могут сильно подавлять выработку половых гормонов . [1] Прогестагены опосредуют свои контрацептивные эффекты как путем ингибирования овуляции , так и путем сгущения цервикальной слизи , тем самым предотвращая оплодотворение . [4] [5] Они оказывают функциональные антиэстрогенные эффекты в определенных тканях, таких как эндометрий , и это лежит в основе их использования в менопаузальной гормональной терапии. [1]
Прогестерон был впервые представлен для медицинского использования в 1934 году, а первый прогестин, этистерон , был представлен для медицинского использования в 1939 году. [6] [7] [8] Более мощные прогестины, такие как норэтистерон , были разработаны и начали использоваться для контроля рождаемости в 1950-х годах. [6] Около 60 прогестинов были выпущены на рынок для клинического использования у людей или использования в ветеринарии . [9] [10] [11] [12] [13] Эти прогестины можно сгруппировать в различные классы и поколения. [1] [14] [15] Прогестогены широко доступны во всем мире и используются во всех формах гормональной контрацепции и в большинстве схем менопаузальной гормональной терапии. [1] [9] [10] [12] [11]
Общее название | Класс [а] | Название бренда | Маршрут [б] | Введение. | |
---|---|---|---|---|---|
Ацетомепрегенол | П [я] [ii] | Диамол | ПОПодсказка Пероральное введение | 1981 | |
Альгестон ацетофенид | П [я] [iii] | Деладроксат [c] | ЯПодсказка Внутримышечная инъекция | 1964 | |
Аллилэстренол | Т [ив] [в] | Гестанин [c] | ПО | 1961 | |
Альтреногест [d] | Т [ив] [в] | Регумат [c] | ПО | 1980-е | |
Хлормадинона ацетат | П [я] [ii] | Белара [c] | ПО | 1965 | |
Ципротерона ацетат | П [я] [ii] | Андрокур [c] | ПО, ИМ | 1973 | |
Даназол | Т [г] | Данокрин | ПО | 1971 | |
Делмадинона ацетат [d] | П [я] [ii] | Тардак | ПО | 1972 | |
Дезогестрел | Т [iv] [vi] | Серацетта [c] | ПО | 1981 | |
Диеногест | Т [ив] [в] | Натазия [c] | ПО | 1995 | |
Дроспиренон | С [vii] | Анжелик [c] | ПО | 2000 | |
Дидрогестерон | РППодсказка ретропрогестерон | Дюфастон | ПО | 1961 | |
Этоногестрел | Т [iv] [vi] | Импланон (SC), НоваРинг (V) | СК , ВПодсказка Вагинальное введение | 1998 | |
Диацетат этинодиола | Т [iv] [v] [ii] | Демулен [c] | ПО | 1965 | |
Ацетат флюгестона [d] | П [я] [ii] | Хроногест | ПО | 1960-е | |
Гестоден | Т [iv] [vi] | Фемоден [c] | ПО | 1987 | |
Гестонорона капроат | П [я] [viii] [ii] | Депостат [c] | Я | 1968 | |
Гестринон | Т [iv] [vi] | Диметриоза [c] | ПО | 1986 | |
Гидроксипрогестерона капроат | П [я] [ii] | Макена [c] | Я | 1954 | |
Левоноргестрел | Т [iv] [vi] | План Б [с] | ПО, ТДПодсказка Трансдермальный, ВМС , СК | 1970 | |
Линестренол | Т [ив] [в] | Экслютон [c] | ПО | 1961 | |
Медрогестон | П [ix] | Колпрон | ПО | 1966 | |
Медроксипрогестерона ацетат | П [я] [ii] | Провера [c] | ПО, ИМ, СК | 1958 | |
Мегестрола ацетат | П [я] [ii] | Мегас | ПО, ИМ | 1963 | |
Меленгестрола ацетат [d] | П [я] [ii] | Телятина [c] | Я | 1960-е | |
Номегестрола ацетат | П [viii] [ii] | Лютенил [c] | ПО | 1986 | |
Норэлгестромин | Т [iv] [vi] | Эвра [c] | патч ТД | 2002 | |
Норэтистерон | Т [ив] [в] | Айгестин [c] | ПО | 1957 | |
Норэтистерона ацетат | Т [iv] [v] [ii] | Примолют-Нор | Патч PO, TD | 1964 | |
Норэтистерона энантат | Т [iv] [v] [ii] | Нористерат [c] | Я | 1957 | |
Норгестимат | Т [iv] [vi] [ii] | Орто-Циклен [c] | ПО | 1986 | |
Норгестомет [d] | П [viii] [ii] | Синкро-Мейт Б | ПО | 1970-е | |
Норгестрел | Т [iv] [vi] | Оврал | ПО | 1966 | |
Норметандрон | Т [ив] [в] | Металютин | ПО | 1957 | |
Осатерона ацетат [d] | П [я] [ii] | Ипозан | ПО | 2007 | |
Оксендолон | Т [ив] [в] | Простетин [c] | Я | 1981 | |
прогестерон | БИ | Прометрий [c] | ПО, В, ИМ | 1934 | |
Пролигестон [d] | П [я] [iii] | Корвинан [c] | ПО | 1975 | |
Промегестон | П [viii] | Surgestone | ПО | 1983 | |
Сегестерона ацетат | П [я] [ii] | Элкометрин [c] | СК, В | 2000 | |
Тиболон | Т [ив] [в] | Ливиальный [c] | ПО | 1988 | |
Тримегестон | П [viii] | Ловелл [c] | ПО | 2001 | |
Легенда для класса молекулы
| |||||
|
Прогестагены доступны во многих различных формах для использования различными способами введения . Они включают в себя оральные таблетки и капсулы , масляные и водные растворы и суспензии для внутримышечных или подкожных инъекций , а также различные другие (например, трансдермальные пластыри , вагинальные кольца , внутриматочные устройства , подкожные имплантаты ).
На рынок поступили десятки различных прогестагенов для клинического и/или ветеринарного применения.
Прогестагены используются в различных формах гормональной контрацепции для женщин, включая комбинированные формы эстрогена и прогестагена, такие как комбинированные оральные контрацептивы , комбинированные контрацептивные пластыри , комбинированные контрацептивные вагинальные кольца и комбинированные инъекционные контрацептивы ; и формы, содержащие только прогестаген , такие как противозачаточные таблетки, содержащие только прогестаген («мини-пилюли»), таблетки экстренной контрацепции, содержащие только прогестаген («таблетки дня после полового акта»), противозачаточные имплантаты , содержащие только прогестаген, внутриматочные устройства , содержащие только прогестаген, противозачаточные вагинальные кольца , содержащие только прогестаген, и инъекционные контрацептивы, содержащие только прогестаген . [16] [17] [18] [19]
Прогестагены опосредуют свои контрацептивные эффекты посредством множества механизмов, включая предотвращение овуляции посредством их антигонадотропных эффектов; сгущение цервикальной слизи , что делает шейку матки в значительной степени непроницаемой для сперматозоидов ; предотвращение капацитации сперматозоидов из-за изменений в цервикальной жидкости, тем самым делая сперматозоиды неспособными проникнуть в яйцеклетку ; и атрофические изменения в эндометрии , что делает эндометрий непригодным для имплантации . [20] [21] [22] [23] Они также могут снижать подвижность труб и цилиарную активность. [23]
Прогестагены используются в сочетании с эстрогенами в менопаузальной гормональной терапии у женщин. Они также используются в сочетании с эстрогенами в гормональной терапии при гипогонадизме и задержке полового созревания у девочек и женщин. Они используются в основном для профилактики гиперплазии эндометрия и повышенного риска рака эндометрия из-за некомпенсированной эстрогенной терапии.
Прогестагены используются как компонент гормональной терапии для трансгендерных женщин и трансгендерных мужчин . Они используются у трансгендерных женщин в сочетании с эстрогенами, чтобы помочь подавить и блокировать тестостерон . Прогестагены также могут иметь другие полезные эффекты у трансгендерных женщин, но они являются спорными и не поддерживаются в настоящее время. Примерами прогестагенов, используемых в гормональной терапии для трансгендерных женщин, являются ацетат ципротерона , ацетат медроксипрогестерона и прогестерон . Прогестагены, такие как медроксипрогестерон и линестренол , используются у трансгендерных мужчин, чтобы помочь подавить менструации . Прогестагены также использовались для задержки полового созревания у трансгендерных мальчиков и девочек .
Некоторые прогестагены, включая ацетат мегестрола , ацетат медроксипрогестерона, ацетат ципротерона и ацетат хлормадинона , использовались в высоких дозах для уменьшения приливов у мужчин, проходящих терапию андрогенной депривации , например, для лечения рака предстательной железы . [24] [25] [26]
Прогестагены используются для лечения менструальных расстройств, таких как вторичная аменорея и дисфункциональные маточные кровотечения . [17] [18] В нормальном менструальном цикле снижение уровня прогестерона вызывает менструацию . Прогестагены, такие как норэтистерона ацетат и медроксипрогестерона ацетат, могут использоваться для искусственного вызывания прорывных кровотечений, связанных с прогестероном . [27]
Тест на прогестагеновую нагрузку или тест на отмену прогестагена используется для диагностики аменореи . Из-за доступности анализов для измерения уровня эстрогена в настоящее время он используется редко.
Прогестагены используются для профилактики и лечения заболеваний матки, таких как гиперплазия эндометрия , эндометриоз , миома матки и гипоплазия матки .
Прогестагены используются для лечения доброкачественных заболеваний молочной железы . [28] [29] Они связаны не только с уменьшением боли в груди , но и с уменьшением пролиферации клеток молочной железы , уменьшением размера молочной железы и исчезновением узелков в груди . [28 ] [29] [30] Прогестагены, которые использовались для таких целей, включают местный прогестерон , дидрогестерон , промегестон , линестренол , медроксипрогестерона ацетат , диеногест и медрогестон . [28] [29] [31] [30]
Прогестагены используются при лечении гипоплазии груди и недостаточности лактации , поскольку они вызывают дольчато - альвеолярное развитие груди , необходимое для лактации и грудного вскармливания .
Прогестагены использовались в высоких дозах для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Они действуют путем подавления выработки полового тестостерона и, следовательно, уровня циркулирующего тестостерона. Андрогены, такие как тестостерон, стимулируют рост предстательной железы .
Впервые было обнаружено, что прогестагены эффективны в высоких дозах при лечении гиперплазии эндометрия и рака эндометрия в 1959 году. [32] [33] [34] Впоследствии высокие дозы гестонорона капроата , гидроксипрогестерона капроата , медроксипрогестерона ацетата и мегестрола ацетата были одобрены для лечения рака эндометрия. [35] [36] [37]
Прогестагены, такие как мегестрола ацетат и медроксипрогестерона ацетат, эффективны в высоких дозах при лечении прогрессирующего постменопаузального рака молочной железы . [38] [39] Они были тщательно оценены в качестве терапии второй линии для этого показания. [38] Однако они вызывают различные побочные эффекты , такие как одышка , увеличение веса , вагинальное кровотечение , тошнота , задержка жидкости , гипертония , тромбофлебит и тромбоэмболические осложнения . [38] [39] Кроме того, было обнаружено, что мегестрола ацетат значительно уступает ингибиторам ароматазы при лечении рака молочной железы, и в связи с этим прогестагены были перемещены вниз в последовательной терапии заболевания. [38] Мегестрола ацетат является единственным прогестагеном, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения рака молочной железы. [38] Механизм действия прогестагенов при лечении рака молочной железы неизвестен, но может быть связан с их функциональным антиэстрогенным и/или антигонадотропным действием. [38]
Некоторые прогестагены, особенно те, которые обладают антиандрогенными свойствами, использовались в высоких дозах при лечении рака простаты . [40] [41] К ним относятся ацетат ципротерона , ацетат хлормадинона и ацетат мегестрола . [40] [41] Другие прогестагены, такие как ацетат медроксипрогестерона , капроат гидроксипрогестерона и капроат гестонорона , также изучались, но их эффективность недостаточна. Они действуют, подавляя выработку гонадного тестостерона и, следовательно, уровень циркулирующего тестостерона. Андрогены, такие как тестостерон, стимулируют рост опухолей простаты .
Прогестагены используются в медицине бесплодия у женщин. Например, прогестерон (или иногда дидрогестерон или гидроксипрогестерона капроат ) используется для поддержки лютеиновой фазы в протоколах экстракорпорального оплодотворения . [42]
Некоторые прогестагены используются для поддержки беременности , включая прогестерон , гидроксипрогестерона капроат , дидрогестерон и аллилестренол . Они сомнительно используются для лечения повторной потери беременности и для профилактики преждевременных родов у беременных женщин с историей по крайней мере одних спонтанных преждевременных родов. [42]
Прогестагены использовались для лечения преждевременного полового созревания как у мальчиков, так и у девочек. Они также использовались для задержки полового созревания у трансгендерной молодежи .
Некоторые прогестагены, такие как ацетат ципротерона и ацетат медроксипрогестерона , используются как форма химической кастрации для лечения сексуальных отклонений у мужчин, особенно сексуальных преступников . Они специально используются для лечения парафилий и гиперсексуальности . Они работают, подавляя выработку гонадного тестостерона и, следовательно, уровень циркулирующего тестостерона. Это приводит к снижению либидо и вмешательству в эректильную функцию и способность достигать оргазма .
Прогестагены используются для лечения андрогензависимых заболеваний кожи и волос у женщин. К ним относятся жирная кожа , угри , себорея , гирсутизм , выпадение волос на голове и гнойный гидраденит . Они действуют путем подавления уровня тестостерона и, в случае антиандрогенных прогестагенов, путем прямого блокирования действия андрогенов.
Прогестагены используются для лечения гиперандрогении , например, из-за синдрома поликистозных яичников и врожденной гиперплазии надпочечников у женщин. Примерами являются ацетат ципротерона и ацетат хлормадинона .
Некоторые прогестины могут использоваться в очень высоких дозах для повышения аппетита при таких состояниях, как кахексия , анорексия и синдромы истощения . В целом, они используются в сочетании с некоторыми другими стероидными препаратами, такими как дексаметазон . Их эффекты проявляются через несколько недель, но они относительно долгосрочны по сравнению с эффектами кортикостероидов . Кроме того, они признаны единственными препаратами для увеличения сухой массы тела . Мегестрола ацетат является ведущим препаратом этого класса для лечения кахексии, а также используется медроксипрогестерона ацетат . [43] [44] Механизм действия эффектов, связанных с аппетитом, этих двух препаратов неизвестен и может быть не связан с их прогестагенной активностью. Очень высокие дозы других прогестагенов, таких как ципротерона ацетат , оказывают минимальное или нулевое влияние на аппетит и вес.
Противопоказания к применению прогестагенов могут включать рак молочной железы и наличие в анамнезе венозной тромбоэмболии . [45] [ необходима цитата ]
Прогестагены имеют относительно мало побочных эффектов при типичных дозировках. [46] Побочные эффекты прогестагенов могут включать усталость , дисфорию , депрессию , изменения настроения , нарушения менструального цикла , гипоменорею , отеки , сухость влагалища , атрофию влагалища , головные боли , тошноту , болезненность груди , снижение либидо . [1] [2] [46] Прогестины с андрогенной активностью, а именно производные 19-нортестостерона, также могут вызывать акне , гирсутизм , себорею , огрубение голоса , изменения в выработке белка в печени (например, снижение холестерина ЛПВП , глобулина, связывающего половые гормоны ), повышенный аппетит и увеличение веса , среди прочего. [1] [46] Другие побочные эффекты прогестагенов могут включать повышенный риск рака молочной железы , сердечно-сосудистых заболеваний и образования тромбов , среди прочего. [2] Некоторые побочные эффекты прогестагенов обусловлены не их прогестагенной активностью, а скорее нецелевыми видами активности (например, андрогенной активностью, глюкокортикоидной активностью, антиминералокортикоидной активностью). [1] [47] В высоких дозах из-за их антигонадотропных эффектов прогестагены могут вызывать низкие уровни половых гормонов и связанные с ними побочные эффекты, такие как снижение вторичных половых признаков , сексуальная дисфункция (например, снижение полового влечения и эректильная дисфункция ), обратимое бесплодие , снижение минеральной плотности костной ткани и повышенный риск переломов костей , как у мужчин, так и у женщин в пременопаузе . [3]
Клинический результат | Предполагаемое влияние на риск | Эстроген и прогестаген ( КЭ)Подсказка конъюгированные эстрогены0,625 мг/день перорально + МПАПодсказка медроксипрогестерона ацетат2,5 мг/день перорально) (n = 16 608, с маткой, 5,2–5,6 лет наблюдения) | Эстроген в одиночку ( CEs)Подсказка Конъюгированные эстрогены0,625 мг/день перорально) (n = 10 739, без матки, 6,8–7,1 лет наблюдения) | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
HRПодсказка Коэффициент опасности | 95% доверительный интервалПодсказка Доверительный интервал | АРПодсказка Атрибутивный риск | HRПодсказка Коэффициент опасности | 95% доверительный интервалПодсказка Доверительный интервал | АРПодсказка Атрибутивный риск | ||
Ишемическая болезнь сердца | Уменьшилось | 1.24 | 1,00–1,54 | +6 / 10 000 лет | 0,95 | 0,79–1,15 | −3 / 10,000 лет жизни |
Гладить | Уменьшилось | 1.31 | 1,02–1,68 | +8 / 10 000 PY | 1.37 | 1,09–1,73 | +12 / 10 000 PY |
Тромбоэмболия легочной артерии | Повысился | 2.13 | 1.45–3.11 | +10 / 10 000 PY | 1.37 | 0,90–2,07 | +4 / 10 000 лет |
Венозная тромбоэмболия | Повысился | 2.06 | 1,57–2,70 | +18 / 10 000 PY | 1.32 | 0,99–1,75 | +8 / 10 000 PY |
Рак молочной железы | Повысился | 1.24 | 1,02–1,50 | +8 / 10 000 PY | 0,80 | 0,62–1,04 | −6 / 10 000 лет жизни |
Колоректальный рак | Уменьшилось | 0,56 | 0,38–0,81 | −7 / 10,000 лет жизни | 1.08 | 0,75–1,55 | +1 / 10 000 лет жизни |
Рак эндометрия | – | 0,81 | 0,48–1,36 | −1 / 10,000 лет жизни | – | – | – |
Переломы шейки бедра | Уменьшилось | 0,67 | 0,47–0,96 | −5 / 10,000 лет жизни | 0,65 | 0,45–0,94 | −7 / 10,000 лет жизни |
Общее количество переломов | Уменьшилось | 0,76 | 0,69–0,83 | −47 / 10 000 лет жизни | 0,71 | 0,64–0,80 | −53 / 10,000 лет жизни |
Общая смертность | Уменьшилось | 0,98 | 0,82–1,18 | −1 / 10,000 лет жизни | 1.04 | 0,91–1,12 | +3 / 10 000 лет жизни |
Глобальный индекс | – | 1.15 | 1,03–1,28 | +19 / 10 000 PY | 1.01 | 1.09–1.12 | +2 / 10 000 лет жизни |
Диабет | – | 0,79 | 0,67–0,93 | 0,88 | 0,77–1,01 | ||
Заболевание желчного пузыря | Повысился | 1.59 | 1,28–1,97 | 1.67 | 1,35–2,06 | ||
Стрессовое недержание мочи | – | 1.87 | 1,61–2,18 | 2.15 | 1,77–2,82 | ||
Императивное недержание мочи | – | 1.15 | 0,99–1,34 | 1.32 | 1,10–1,58 | ||
Заболевание периферических артерий | – | 0,89 | 0,63–1,25 | 1.32 | 0,99–1,77 | ||
Вероятная деменция | Уменьшилось | 2.05 | 1.21–3.48 | 1.49 | 0,83–2,66 | ||
Сокращения: CEs = конъюгированные эстрогены . MPA = медроксипрогестерона ацетат . po = перорально . HR = отношение рисков . AR = атрибутивный риск . PYs = человеко-годы . CI = доверительный интервал . Примечания. Размеры выборки (n) включают получателей плацебо , которые составляли около половины пациентов. «Глобальный индекс» определяется для каждой женщины как время до самой ранней диагностики ишемической болезни сердца , инсульта , тромбоэмболии легочной артерии , рака молочной железы , колоректального рака , рака эндометрия (только группа эстрогена и прогестагена), переломов бедра и смерти от других причин. Источники: см. шаблон. |
Имеющиеся данные о риске изменений настроения и депрессии при использовании прогестагенов в гормональных противозачаточных средствах ограничены. [48] [49] По состоянию на 2019 год нет последовательных доказательств неблагоприятного воздействия на настроение гормональных противозачаточных средств, включая противозачаточные средства, содержащие только прогестаген, и комбинированные противозачаточные средства , среди населения в целом. [50] [51] Большинство женщин, принимающих комбинированные противозачаточные средства , не испытывают никакого влияния или испытывают благоприятное воздействие на настроение. [48] [51] [49] Неблагоприятное воздействие на настроение, по-видимому, встречается нечасто и наблюдается только у небольшого процента женщин. [48] [51] [49] Около 5–10 % женщин испытывают негативные изменения настроения при приеме комбинированных противозачаточных таблеток, и около 5 % женщин прекращают прием противозачаточных таблеток из-за таких изменений. [52] [48] Исследование, в котором приняли участие около 4000 женщин, показало, что при использовании прогестагенных противозачаточных средств с депо -медроксипрогестерона ацетатом частота возникновения депрессии составила 1,5%, а частота прекращения приема из-за депрессии — 0,5%. [51] [53] [54] Полезные эффекты гормональных противозачаточных средств, такие как уменьшение менструальных болей и кровотечений, могут положительно влиять на настроение. [48]
Систематический обзор 2018 года 26 исследований, включая 5 рандомизированных контролируемых испытаний и 21 наблюдательное исследование , показал, что общие доказательства не показали никакой связи между контролем рождаемости, содержащим только прогестаген, и депрессией. [51] Оцениваемые прогестины включали депо -медроксипрогестерона ацетат , противозачаточные имплантаты и внутриматочные спирали , содержащие левоноргестрел , и противозачаточные таблетки, содержащие только прогестаген . [51] Результаты крупных наблюдательных исследований неоднозначны из-за выраженных сопутствующих факторов , но в целом не показывают никакой связи гормонального контроля рождаемости с депрессией. [50] [51] Рандомизированные контролируемые испытания, как правило, не обнаруживают клинически значимого влияния гормонального контроля рождаемости на настроение. [50] [51] Обзоры до 1980 года сообщали о высокой частоте неблагоприятных эффектов настроения при приеме комбинированных противозачаточных таблеток. [48] Однако дозы эстрогенов и прогестагенов в противозачаточных таблетках до 1980 года были значительно выше, чем те, которые используются сегодня, и эти дозы часто вызывали неприятные побочные эффекты, которые могли неблагоприятно влиять на настроение. [48] [55]
Настроение при приеме противозачаточных таблеток может быть лучше при приеме монофазных и непрерывных формул, чем при приеме трехфазных и циклических формул. [48] [52] Ограниченные и непоследовательные доказательства подтверждают различия в настроении при приеме гормональных противозачаточных средств с использованием различных доз этинилэстрадиола или различных путей введения , например, противозачаточные таблетки по сравнению с контрацептивными вагинальными кольцами и контрацептивными пластырями . [48] [52] Комбинированная противозачаточная терапия с менее андрогенными или антиандрогенными прогестинами, такими как дезогестрел , гестоден и дроспиренон, может оказывать более благоприятное влияние на настроение, чем противозачаточные средства с более андрогенными прогестинами, такими как левоноргестрел . [48] [52] Однако сообщалось также о том, что добавление андрогенов в гормональные противозачаточные средства улучшает настроение. [48]
Гормональная контрацепция, подавляющая овуляцию , эффективна при лечении предменструального дисфорического расстройства (ПМДР). [50] [56] Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие дроспиренон, одобрены для лечения ПМДР и могут быть особенно полезны из-за антиминералокортикоидной активности дроспиренона. [50] [57] [58] Исследования влияния гормональной контрацепции на настроение у женщин с имеющимися расстройствами настроения или синдромом поликистозных яичников ограничены и неоднозначны. [50] [48] Женщины с фоновыми расстройствами настроения могут с большей вероятностью испытывать изменения настроения при приеме гормональной контрацепции. [48] [50] [59] Систематический обзор 2016 года показал на основе ограниченных доказательств из 6 исследований, что гормональная контрацепция, включая комбинированные противозачаточные таблетки, депо-медроксипрогестерона ацетат и внутриматочные спирали, содержащие левоноргестрел, не была связана с худшими результатами по сравнению с неиспользованием у женщин с депрессивными или биполярными расстройствами . [60] Обзор Кокрейна 2008 года выявил большую вероятность послеродовой депрессии у женщин, получавших норэтистерона энантат в качестве формы инъекционного противозачаточного средства, содержащего только прогестаген , и рекомендовал соблюдать осторожность при использовании противозачаточных средств, содержащих только прогестаген, в послеродовой период. [61]
Исследования показывают наличие негативного смещения в распознавании эмоций и реактивности при гормональной контрацепции. [59] Некоторые данные указывают на притупление реакции вознаграждения и потенциальную дисрегуляцию реакции на стресс при гормональной контрацепции у некоторых женщин. [59] [50]
Терапия эстрогенами, по-видимому, оказывает благотворное влияние на настроение у депрессивных и эутимических женщин в перименопаузе . [62] [63] [64] Напротив, исследования комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами при симптомах депрессии у женщин в менопаузе немногочисленны и неубедительны. [62] [63] Некоторые исследователи утверждают, что прогестагены оказывают неблагоприятное влияние на настроение и снижают пользу эстрогенов для настроения, [65] [66] [2] тогда как другие исследователи утверждают, что прогестагены не оказывают неблагоприятного влияния на настроение. [67] [68] Прогестерон отличается от прогестинов с точки зрения эффектов в мозге и может оказывать различное влияние на настроение в сравнении. [2] [69] [1] Имеющиеся доказательства, хотя и ограниченные, предполагают отсутствие неблагоприятного влияния прогестерона на настроение при использовании в менопаузальной гормональной терапии. [70]
У большинства женщин сексуальное желание не меняется или увеличивается при приеме комбинированных противозачаточных таблеток. [71] И это несмотря на повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и снижение общего и свободного тестостерона . [71] [72] Однако результаты противоречивы, и необходимы дополнительные исследования. [73]
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) состоит из тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). [74] ТГВ представляет собой тромб в глубокой вене , чаще всего в ногах , в то время как ТЭЛА возникает, когда сгусток отрывается и блокирует артерию в легких . [74] ВТЭ является редким, но потенциально фатальным сердечно-сосудистым событием . [74] Эстрогены и прогестагены могут усиливать коагуляцию , модулируя синтез факторов свертывания . [1] [75] [76] [77] В результате они увеличивают риск ВТЭ, особенно во время беременности , когда уровни эстрогена и прогестерона очень высоки, а также в послеродовой период. [75] [76] [78] Физиологические уровни эстрогена и/или прогестерона также могут влиять на риск ВТЭ — при этом поздняя менопауза (≥55 лет) связана с большим риском, чем ранняя менопауза (≤45 лет). [79] [80]
Прогестагены, используемые сами по себе в типичных клинических дозировках, например, в качестве контроля рождаемости, содержащего только прогестаген , не влияют на коагуляцию [81] [82] [83] [84] [75] [77] и, как правило, не связаны с более высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ). [85] [86] [87] [88] Исключением является медроксипрогестерона ацетат как инъекционный контрацептив, содержащий только прогестаген , который был связан с 2–4-кратным увеличением риска ВТЭ по сравнению с другими прогестагенами и неиспользованием. [89] [90] [91] [92] [93] [94] [88] Причины этого неизвестны, но наблюдения могут быть статистическим артефактом предпочтительного назначения депо-медроксипрогестерона ацетата женщинам с риском ВТЭ. [90] В качестве альтернативы, медроксипрогестерона ацетат может быть исключением среди прогестагенов с точки зрения влияния на риск ВТЭ, [88] [92] [81] [94] , возможно, из-за его частичной глюкокортикоидной активности. [1] [6] [81] В отличие от депо медроксипрогестерона ацетата, не наблюдалось увеличения риска ВТЭ при умеренно высоких дозах родственного прогестина хлормадинона ацетата (10 мг/день в течение 18–20 дней/цикл), хотя данные основаны на ограниченных данных. [94] [95]
Терапия очень высокими дозами прогестагена, в том числе с использованием медроксипрогестерона ацетата, мегестрола ацетата и ципротерона ацетата , была связана с активацией коагуляции и дозозависимым повышением риска ВТЭ. [82] [87] [96] [97] [ 98] [99] В исследованиях с использованием ципротерона ацетата в высоких дозах, в частности, увеличение риска ВТЭ варьировалось от 3 до 5 раз. [96] [98] [99] Было обнаружено, что частота ВТЭ в исследованиях с использованием очень высоких доз прогестагена составляла от 2 до 8%. [82] [100] [101] Однако соответствующие группы пациентов, а именно пожилые люди с раком , уже предрасположены к ВТЭ, и это значительно увеличивает риск. [82] [87] [102]
В отличие от контроля рождаемости только с помощью прогестагена, добавление прогестинов к пероральной терапии эстрогенами , в том числе в комбинированных противозачаточных таблетках и менопаузальной гормональной терапии , связано с более высоким риском ВТЭ, чем при пероральной терапии эстрогенами отдельно. [103] [104] [105] [106] [107] Риск ВТЭ увеличивается примерно в 2 раза или менее при таких режимах в менопаузальной гормональной терапии и в 2–4 раза при приеме комбинированных противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол , в обоих случаях по сравнению с неиспользованием. [103] [76] [106] [107] В отличие от пероральной терапии эстрогенами, парентеральный эстрадиол, такой как трансдермальный эстрадиол , не связан с более высоким риском ВТЭ. [103] [92] [106] Это, вероятно, связано с отсутствием эффекта первого прохождения в печени . [1] [89] Исследования неоднозначны относительно того, связано ли добавление прогестинов к трансдермальному эстрадиолу с более высоким риском ВТЭ, при этом некоторые исследования не обнаружили увеличения риска, а другие обнаружили более высокий риск. [103] [92] [106] В отличие от случая трансдермального эстрадиола, риск ВТЭ не ниже при использовании этинилэстрадиолсодержащих контрацептивных вагинальных колец и контрацептивных пластырей по сравнению с комбинированными противозачаточными таблетками с этинилэстрадиолом. [76] [108] [81] Считается, что это связано с устойчивостью этинилэстрадиола к метаболизму в печени . [1] [109] [89] [81]
Тип прогестина в комбинированных противозачаточных средствах может модулировать риск ВТЭ. [104] [105] [94] Исследования показали, что комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие прогестины нового поколения, такие как дезогестрел , гестоден , норгестимат , дроспиренон и ципротерона ацетат , связаны с 1,5–3-кратным повышением риска ВТЭ, чем противозачаточные таблетки, содержащие прогестины первого поколения, такие как левоноргестрел и норэтистерон . [104] [105] [107] [94] [110] [111] Однако, хотя это было очевидно в ретроспективных когортных и вложенных исследованиях случай-контроль , в проспективных когортных и исследованиях случай-контроль не наблюдалось большего риска ВТЭ . [104] [105] [112] [113] [107] Эти виды наблюдательных исследований имеют определенные преимущества по сравнению с вышеупомянутыми типами исследований, такими как лучшая способность контролировать сопутствующие факторы, такие как предвзятость нового пользователя. [113] [81] Таким образом, неясно, является ли более высокий риск ВТЭ при использовании противозачаточных таблеток нового поколения реальным открытием или статистическим артефактом. [113] Было обнаружено, что андрогенные прогестины в некоторой степени противодействуют влиянию эстрогенов на коагуляцию. [83] [84] [75] [114] [81] Прогестины первого поколения более андрогенны, в то время как прогестины нового поколения слабо андрогенны или антиандрогенны, и это может объяснить наблюдаемые различия в риске ВТЭ. [104] [115] [75] [114] Тип эстрогена также влияет на риск ВТЭ. [109] [116] [117] Противозачаточные таблетки, содержащие эстрадиола валерат, связаны примерно с половиной риска ВТЭ по сравнению с противозачаточными таблетками с этинилэстрадиолом. [116] [117]
Тип прогестагена в комбинированной менопаузальной гормональной терапии также может модулировать риск ВТЭ. [118] [119] Пероральные эстрогены плюс дидрогестерон , по-видимому, имеют более низкий риск ВТЭ по сравнению с включением других прогестинов. [120] [121] [106] Производные норпрегнана , такие как номегестрола ацетат и промегестон, были связаны со значительно большим риском ВТЭ, чем производные прегнана , такие как медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон, и производные нортестостерона, такие как норэтистерон и левоноргестрел . [118] [119] Однако эти результаты могут быть просто статистическими артефактами. [119] В отличие от прогестинов, добавление перорального прогестерона к пероральной или трансдермальной терапии эстрогенами не связано с более высоким риском ВТЭ. [92] [122] Однако пероральный прогестерон достигает очень низких уровней прогестерона и имеет относительно слабые прогестагенные эффекты, что может быть причиной отсутствия увеличения риска ВТЭ. [122] Парентеральный прогестерон, такой как вагинальный или инъекционный прогестерон, который может достигать уровней прогестерона в лютеиновой фазе и связанных с ними прогестагенных эффектов, не был охарактеризован с точки зрения риска ВТЭ. [122]
Метаанализ 2012 года показал, что абсолютный риск ВТЭ составляет 2 на 10 000 женщин при неиспользовании, 8 на 10 000 женщин при приеме противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, и 10–15 на 10 000 женщин при приеме противозачаточных таблеток, содержащих этинилэстрадиол и прогестин нового поколения. [76] Для сравнения, абсолютный риск ВТЭ обычно оценивается как 1–5 на 10 000 женщино-лет при неиспользовании, 5–20 на 10 000 женщино-лет при беременности и 40–65 на 10 000 женщино-лет в послеродовой период. [76] Риск ВТЭ при терапии эстрогенами и прогестагенами является самым высоким в начале лечения, особенно в течение первого года, и со временем снижается. [89] [123] Пожилой возраст , большая масса тела , низкая физическая активность и курение связаны с более высоким риском ВТЭ при пероральной терапии эстрогенами и прогестагенами. [89] [122] [123] [124] Женщины с тромбофилией имеют значительно более высокий риск ВТЭ при терапии эстрогенами и прогестагенами, чем женщины без тромбофилии. [76] [108] В зависимости от состояния риск ВТЭ может быть увеличен до 50 раз у таких женщин по сравнению с неиспользованием. [76] [108]
Эстрогены вызывают выработку глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени. [1] [81] Таким образом, уровни ГСПГ указывают на воздействие эстрогенов на печень и могут быть надежным суррогатным маркером коагуляции и риска ВТЭ при терапии эстрогенами. [125] [126] [127] Комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие различные прогестины, приводят к повышению уровней ГСПГ в 1,5–2 раза при использовании левоноргестрела, в 2,5–4 раза при использовании дезогестрела и гестодена, в 3,5–4 раза при использовании дроспиренона и диеногеста и в 4–5 раз при использовании ацетата ципротерона. [125] Уровни ГСПГ различаются в зависимости от прогестина, поскольку андрогенные прогестины противодействуют влиянию этинилэстрадиола на выработку ГСПГ в печени, а также его прокоагуляционным эффектам. [1] [81] Было также обнаружено, что противозачаточные вагинальные кольца и контрацептивные пластыри увеличивают уровень ГСПГ в 2,5 и 3,5 раза соответственно. [125] [81] Противозачаточные таблетки, содержащие высокие дозы этинилэстрадиола (>50 мкг), могут увеличивать уровень ГСПГ в 5–10 раз, что аналогично увеличению, происходящему во время беременности. [128] И наоборот, увеличение уровня ГСПГ намного ниже при использовании эстрадиола, особенно при его парентеральном применении. [129] [130] [131] [132] [133] Было обнаружено, что комбинированные противозачаточные таблетки, содержащие эстрадиол , такие как эстрадиол валерат/диеногест и эстрадиол/номегестрол ацетат , а также парентеральная терапия полиэстрадиолфосфатом в высоких дозах увеличивают уровень ГСПГ примерно в 1,5 раза. [81] [134] [132] [131]
Гормональная терапия с высокими дозами этинилэстрадиола и ацетата ципротерона у трансгендерных женщин была связана с 20-45-кратным повышением риска ВТЭ по сравнению с неиспользованием. [102] [123] Абсолютная заболеваемость составила около 6%. [102] [123] Напротив, риск ВТЭ у трансгендерных женщин намного ниже при пероральном или трансдермальном приеме эстрадиола плюс высокие дозы ацетата ципротерона. [102] [123] Считается, что этинилэстрадиол был в первую очередь ответственен за риск ВТЭ, но ацетат ципротерона также мог внести свой вклад. [102] Этинилэстрадиол больше не используется в гормональной терапии трансгендеров, [135] [136] [137] и дозы ацетата ципротерона были снижены. [138] [139]
Тип | Маршрут | Лекарства | Отношение шансов (95% ДИ)Подсказка доверительного интервала) |
---|---|---|---|
Менопаузальная гормональная терапия | Оральный | Эстрадиол отдельно ≤1 мг/день >1 мг/день | 1,27 (1,16–1,39)* 1,22 (1,09–1,37)* 1,35 (1,18–1,55)* |
Конъюгированные эстрогены отдельно ≤0,625 мг/день >0,625 мг/день | 1,49 (1,39–1,60)* 1,40 (1,28–1,53)* 1,71 (1,51–1,93)* | ||
Эстрадиол/медроксипрогестерона ацетат | 1,44 (1,09–1,89)* | ||
Эстрадиол/дидрогестерон ≤1 мг/день E2 >1 мг/день E2 | 1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90) | ||
Эстрадиол/норэтистерон ≤1 мг/день E2 >1 мг/день E2 | 1,68 (1,57–1,80)* 1,38 (1,23–1,56)* 1,84 (1,69–2,00)* | ||
Эстрадиол/норгестрел или эстрадиол/дроспиренон | 1,42 (1,00–2,03) | ||
Конъюгированные эстрогены/медроксипрогестерона ацетат | 2,10 (1,92–2,31)* | ||
Конъюгированные эстрогены/норгестрел ≤0,625 мг/день КЭЭ >0,625 мг/день КЭЭ | 1,73 (1,57–1,91)* 1,53 (1,36–1,72)* 2,38 (1,99–2,85)* | ||
Тиболон в одиночку | 1,02 (0,90–1,15) | ||
Ралоксифен в отдельности | 1,49 (1,24–1,79)* | ||
Трансдермальный | Эстрадиол отдельно ≤50 мкг/день >50 мкг/день | 0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24) | |
Эстрадиол /прогестаген | 0,88 (0,73–1,01) | ||
Вагинальный | Эстрадиол отдельно | 0,84 (0,73–0,97) | |
Только конъюгированные эстрогены | 1,04 (0,76–1,43) | ||
Комбинированный контроль рождаемости | Оральный | Этинилэстрадиол/норэтистерон | 2,56 (2,15–3,06)* |
Этинилэстрадиол/левоноргестрел | 2,38 (2,18–2,59)* | ||
Этинилэстрадиол/норгестимат | 2,53 (2,17–2,96)* | ||
Этинилэстрадиол/дезогестрел | 4,28 (3,66–5,01)* | ||
Этинилэстрадиол/гестоден | 3,64 (3,00–4,43)* | ||
Этинилэстрадиол/дроспиренон | 4,12 (3,43–4,96)* | ||
Этинилэстрадиол/ципротерона ацетат | 4,27 (3,57–5,11)* | ||
Примечания: (1) Вложенные исследования случай–контроль (2015, 2019) на основе данных из баз данных QResearch и Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Биоидентичный прогестерон не был включен, но известно, что он не связан с дополнительным риском по сравнению с эстрогеном в отдельности. Сноски: * = Статистически значимо ( p < 0,01). Источники : см. шаблон. |
Прогестагены могут влиять на риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. [118] В Инициативе по охране здоровья женщин (WHI) риск ишемической болезни сердца был выше при сочетании эстрогена и прогестина (в частности, медроксипрогестерона ацетата ), чем при применении одного эстрогена. [140] [141] [142] Однако прогестагены обладают различной активностью и могут различаться с точки зрения сердечно-сосудистого риска. [118] [143] [144] [145] [146] [147] Обзор Кокрейна 2015 года предоставил убедительные доказательства того, что лечение женщин в постменопаузе гормональной терапией сердечно-сосудистых заболеваний имело незначительный эффект или вообще не имело его и увеличивало риск инсульта и венозных тромбоэмболических событий. [148] Считается, что андрогенные прогестины, такие как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон, могут противодействовать полезным эффектам эстрогенов на биомаркеры сердечно-сосудистого здоровья (например, благоприятные изменения липидного профиля ). [118] [149] Однако эти результаты неоднозначны и противоречивы. [149] Различия прогестагенов в отношении сердечно-сосудистого здоровья и риска были рассмотрены и обобщены: [118]
Путь введения также может влиять на сердечно-сосудистое здоровье прогестагенов, но необходимы дополнительные исследования в этом направлении. [150]
Эстроген в отдельности, прогестаген в отдельности и комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном связаны с повышенным риском рака молочной железы при использовании в менопаузальной гормональной терапии для женщин в пери- и постменопаузе по сравнению с неиспользованием. [151] [152] [153] Эти риски выше при комбинированной терапии эстрогеном и прогестагеном, чем при использовании только эстрогена или только прогестагена. [151] [153] Помимо риска рака молочной железы, терапия только эстрогеном и терапия эстрогеном плюс прогестаген связана с более высокой смертностью от рака молочной железы . [154] За 20 лет использования заболеваемость раком молочной железы примерно в 1,5 раза выше при использовании только эстрогена и примерно в 2,5 раза выше при терапии эстрогеном плюс прогестагеном по сравнению с неиспользованием. [151] В рандомизированных контролируемых исследованиях Инициативы по охране здоровья женщин было показано, что увеличение риска рака молочной железы при терапии эстрогенами и прогестагенами имеет причинно-следственную связь с конъюгированными эстрогенами и ацетатом медроксипрогестерона . [122] [155]
Риск рака молочной железы при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами может различаться в зависимости от используемого прогестагена. [152] [151] [118] [156] Прогестины, включая хлормадинона ацетат , ципротерона ацетат , медрогестон , медроксипрогестерона ацетат , номегестрола ацетат , норэтистерона ацетат , промегестон и тиболон, были связаны с аналогичным повышенным риском рака молочной железы. [156] [152] [151] Некоторые исследования показали, что пероральный прогестерон и дидрогестерон при краткосрочном применении (<5 лет) могут быть связаны с более низким риском рака молочной железы по сравнению с другими прогестинами. [152] [151] [118] [156] Однако в долгосрочной перспективе (>5 лет) пероральный прогестерон и дидрогестерон были связаны со значительно повышенным риском рака молочной железы аналогично другим прогестагенам. [151] [157] Более низкий риск рака груди при приеме орального прогестерона по сравнению с другими прогестагенами может быть связан с очень низким уровнем прогестерона и относительно слабым прогестагенным эффектом, который он производит. [158] [122] [6]
Риск рака молочной железы при терапии эстрогенами и прогестагенами у женщин в пери- и постменопаузе зависит от продолжительности лечения, при этом более 5 лет использования связаны со значительно большим риском, чем менее 5 лет использования. [151] [152] Кроме того, непрерывная терапия эстрогенами и прогестагенами связана с более высоким риском рака молочной железы, чем циклическое использование. [151] [152]
Национальное обсервационное исследование показало, что трансженская гормональная терапия эстрогеном плюс высокие дозы ацетата ципротерона была связана с 46-кратным увеличением риска рака молочной железы у трансгендерных женщин по сравнению с ожидаемой заболеваемостью у цисгендерных мужчин . [159] [160] [161] [162] Однако риск рака молочной железы все еще был ниже, чем у цисгендерных женщин . [159] [160] [161] [162] Степень, в которой увеличение риска рака молочной железы было связано с эстрогеном по сравнению с ацетатом ципротерона, неизвестна. [159] [160] [161] [162]
Терапия | <5 лет | 5–14 лет | 15+ лет | |||
---|---|---|---|---|---|---|
Случаи | РРПодсказка Скорректированный относительный риск(95% ДИ)Подсказка доверительного интервала) | Случаи | РРПодсказка Скорректированный относительный риск(95% ДИ)Подсказка доверительного интервала) | Случаи | РРПодсказка Скорректированный относительный риск(95% ДИ)Подсказка доверительного интервала) | |
Эстроген в одиночку | 1259 | 1,18 (1,10–1,26) | 4869 | 1,33 (1,28–1,37) | 2183 | 1,58 (1,51–1,67) |
По эстрогену | ||||||
Конъюгированные эстрогены | 481 | 1,22 (1,09–1,35) | 1910 | 1,32 (1,25–1,39) | 1179 | 1,68 (1,57–1,80) |
Эстрадиол | 346 | 1,20 (1,05–1,36) | 1580 | 1,38 (1,30–1,46) | 435 | 1,78 (1,58–1,99) |
Эстропипат (сульфат эстрона) | 9 | 1,45 (0,67–3,15) | 50 | 1,09 (0,79–1,51) | 28 | 1,53 (1,01–2,33) |
Эстриол | 15 | 1,21 (0,68–2,14) | 44 | 1,24 (0,89–1,73) | 9 | 1,41 (0,67–2,93) |
Другие эстрогены | 15 | 0,98 (0,46–2,09) | 21 | 0,98 (0,58–1,66) | 5 | 0,77 (0,27–2,21) |
По маршруту | ||||||
Оральные эстрогены | – | – | 3633 | 1,33 (1,27–1,38) | – | – |
Трансдермальные эстрогены | – | – | 919 | 1,35 (1,25–1,46) | – | – |
Вагинальные эстрогены | – | – | 437 | 1,09 (0,97–1,23) | – | – |
Эстроген и прогестаген | 2419 | 1,58 (1,51–1,67) | 8319 | 2.08 (2.02–2.15) | 1424 | 2,51 (2,34–2,68) |
Прогестогеном | ||||||
(Лево)норгестрел | 343 | 1,70 (1,49–1,94) | 1735 | 2,12 (1,99–2,25) | 219 | 2,69 (2,27–3,18) |
Норэтистерона ацетат | 650 | 1,61 (1,46–1,77) | 2642 | 2,20 (2,09–2,32) | 420 | 2,97 (2,60–3,39) |
Медроксипрогестерона ацетат | 714 | 1,64 (1,50–1,79) | 2012 | 2,07 (1,96–2,19) | 411 | 2,71 (2,39–3,07) |
Дидрогестерон | 65 | 1,21 (0,90–1,61) | 162 | 1,41 (1,17–1,71) | 26 | 2,23 (1,32–3,76) |
прогестерон | 11 | 0,91 (0,47–1,78) | 38 | 2,05 (1,38–3,06) | 1 | – |
Промегестон | 12 | 1,68 (0,85–3,31) | 19 | 2,06 (1,19–3,56) | 0 | – |
Номегестрола ацетат | 8 | 1,60 (0,70–3,64) | 14 | 1,38 (0,75–2,53) | 0 | – |
Другие прогестагены | 12 | 1,70 (0,86–3,38) | 19 | 1,79 (1,05–3,05) | 0 | – |
По частоте прогестагена | ||||||
Непрерывный | – | – | 3948 | 2.30 (2.21–2.40) | – | – |
Прерывистый | – | – | 3467 | 1,93 (1,84–2,01) | – | – |
Только прогестаген | 98 | 1,37 (1,08–1,74) | 107 | 1,39 (1,11–1,75) | 30 | 2,10 (1,35–3,27) |
Прогестогеном | ||||||
Медроксипрогестерона ацетат | 28 | 1,68 (1,06–2,66) | 18 | 1,16 (0,68–1,98) | 7 | 3,42 (1,26–9,30) |
Норэтистерона ацетат | 13 | 1,58 (0,77–3,24) | 24 | 1,55 (0,88–2,74) | 6 | 3,33 (0,81–13,8) |
Дидрогестерон | 3 | 2,30 (0,49–10,9) | 11 | 3,31 (1,39–7,84) | 0 | – |
Другие прогестагены | 8 | 2,83 (1,04–7,68) | 5 | 1,47 (0,47–4,56) | 1 | – |
Разнообразный | ||||||
Тиболон | – | – | 680 | 1,57 (1,43–1,72) | – | – |
Примечания: Метаанализ эпидемиологических данных по менопаузальной гормональной терапии и риску рака молочной железы , проведенный Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC). Полностью скорректированные относительные риски для текущих и никогда не применяющих менопаузальную гормональную терапию. Источник : см. шаблон. |
Изучать | Терапия | Коэффициент опасности (95% ДИ)Подсказка доверительного интервала) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Фурнье и др. (2005) | Эстроген в одиночку | 1,1 (0,8–1,6) |
Эстроген плюс прогестерон Трансдермальный эстроген Оральный эстроген | 0,9 (0,7–1,2) 0,9 (0,7–1,2) Нет событий | |
Эстроген плюс прогестин Трансдермальный эстроген Оральный эстроген | 1,4 (1,2–1,7) 1,4 (1,2–1,7) 1,5 (1,1–1,9) | |
E3N-EPIC: Фурнье и др. (2008) | Только пероральный эстроген | 1,32 (0,76–2,29) |
Оральный эстроген плюс прогестаген Прогестерон Дидрогестерон Медрогестон Хлормадинона ацетат Ципротерона ацетат Промегестон Номегестрола ацетат Норэтистерона ацетат Медроксипрогестерона ацетат | Не анализировалось а 0,77 (0,36–1,62) 2,74 (1,42–5,29) 2,02 (1,00–4,06) 2,57 (1,81–3,65) 1,62 (0,94–2,82) 1,10 (0,55–2,21) 2,11 (1,56–2,86) 1,48 (1,02–2,16) | |
Трансдермальный эстроген в чистом виде | 1,28 (0,98–1,69) | |
Трансдермальный эстроген плюс прогестаген Прогестерон Дидрогестерон Медрогестон Хлормадинона ацетат Ципротерона ацетат Промегестон Номегестрола ацетат Норэтистерона ацетат Медроксипрогестерона ацетат | 1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) Не анализировалосьa 1,52 (1,19–1,96) 1,60 ( 1,28–2,01 ) Не анализировалосьa Не анализировалосьa | |
E3N-EPIC: Фурнье и др. (2014) | Эстроген в одиночку | 1,17 (0,99–1,38) |
Эстроген плюс прогестерон или дидрогестерон | 1,22 (1,11–1,35) | |
Эстроген плюс прогестин | 1,87 (1,71–2,04) | |
СЕСИЛЬ: Кордина-Дюверже и др. (2013) | Эстроген в одиночку | 1,19 (0,69–2,04) |
Эстроген плюс прогестаген Прогестерон Прогестины Производные прогестерона Производные тестостерона | 1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4) | |
Сноски: a = Не проанализировано, менее 5 случаев. Источники : см. шаблон. |
Изучать | Терапия | Коэффициент опасности (95% ДИ)Подсказка доверительного интервала) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Фурнье и др. (2005) а | Трансдермальный эстроген плюс прогестерон <2 лет 2–4 года ≥4 лет | 0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0) |
Трансдермальный эстроген плюс прогестин <2 лет 2–4 года ≥4 лет | 1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7) | |
Оральный эстроген плюс прогестин <2 лет 2–4 года ≥4 лет | 1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2) | |
E3N-EPIC: Фурнье и др. (2008) | Эстроген плюс прогестерон <2 лет 2–4 года 4–6 лет ≥6 лет | 0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67) |
Эстроген плюс дидрогестерон <2 лет 2–4 года 4–6 лет ≥6 лет | 0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86) | |
Эстроген плюс другие прогестагены <2 лет 2–4 года 4–6 лет ≥6 лет | 1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35) | |
E3N-EPIC: Фурнье и др. (2014) | Эстрогены плюс прогестерон или дидрогестерон <5 лет ≥5 лет | 1,13 (0,99–1,29) 1,31 (1,15–1,48) |
Эстроген плюс другие прогестагены <5 лет ≥5 лет | 1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26) | |
Сноски: a = Оральный эстроген плюс прогестерон не анализировался, поскольку было небольшое количество женщин, которые использовали эту терапию. Источники : см. шаблон. |
Прогестагены относительно безопасны при острой передозировке . [ необходима ссылка ]
Ингибиторы и индукторы ферментов цитохрома P450 и других ферментов , таких как 5α-редуктаза, могут взаимодействовать с прогестагенами. [ необходима цитата ]
Прогестагены действуют путем связывания и активации рецепторов прогестерона (PR), включая PR-A , PR-B и PR-C . [1] [163] [164] Основные ткани, на которые влияют прогестагены, включают матку , шейку матки , влагалище , молочные железы и мозг . [1] Активируя PR в гипоталамусе и гипофизе , прогестагены подавляют секрецию гонадотропинов и, таким образом, действуют как антигонадотропины при достаточно высоких дозах. [1] Прогестерон взаимодействует с мембранными рецепторами прогестерона , но взаимодействие прогестинов с этими рецепторами менее ясно. [165] [166] Помимо своей прогестагенной активности, многие прогестагены обладают нецелевой активностью, такой как андрогенная , антиандрогенная , эстрогенная , глюкокортикоидная и антиминералокортикоидная активность. [1] [2] [47]
Прогестагены опосредуют свои контрацептивные эффекты у женщин как путем ингибирования овуляции (через их антигонадотропные эффекты), так и путем сгущения цервикальной слизи , тем самым предотвращая возможность оплодотворения яйцеклетки спермой . [4] [5] Прогестагены оказывают функциональные антиэстрогенные эффекты в различных тканях, таких как эндометрий, посредством активации PR, и это лежит в основе их использования в менопаузальной гормональной терапии (для предотвращения неконтролируемой эстроген -индуцированной гиперплазии эндометрия и рака эндометрия ). [1] PR индуцируются в груди эстрогенами, и по этой причине предполагается, что прогестагены не могут опосредовать изменения груди при отсутствии эстрогенов. [167] Нецелевые действия прогестагенов могут способствовать как их полезным, так и неблагоприятным эффектам. [1] [2] [58]
Прогестоген | Сорт | Нецелевые действия | Относительное сродство связывания (%) | |||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
ЭС | АНПодсказка Андрогенный | ААПодсказка Антиандрогенный | ГКПодсказка Глюкокортикоид | ЯВЛЯЮСЬПодсказка Антиминералокортикоид | PRПодсказка Рецептор прогестерона | АРПодсказка Андрогенный рецептор | ERПодсказка Рецептор эстрогена | ГРПодсказка Глюкокортикоидный рецептор | МИСТЕРПодсказка Минералокортикоидный рецептор | ГСПГПодсказка Глобулин, связывающий половые гормоны | КБГПодсказка Глобулин, связывающий кортикостероиды | |||
Аллилэстренол а | Эстране | – | ± | – | – | – | 1 | 0 | 0 | 0 | ? | 0 | ? | |
Хлормадинона ацетат | Pregnane | – | – | + | + | – | 67 | 5 | 0 | 8 | 0 | 0 | 0 | |
Ципротерона ацетат | Pregnane | – | – | ++ | + | – | 90 | 6 | 0 | 6 | 8 | 0 | 0 | |
Демегестон | Норпрегнан | – | – | – | – | – | 115 | 1 | 0 | 5 | 1–2 | ? | ? | |
Дезогестрел а | Гонан | – | + | – | ± | – | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Диеногест | Гонан | – | – | + | – | – | 5 | 10 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
Дроспиренон | Спиролактон | – | – | + | – | + | 35 | 65 | 0 | 6 | 230 | 0 | 0 | |
Дидрогестерон а | Pregnane | – | – | – | – | ± | 75 | 0 | ? | ? | ? | ? | ? | |
Этистерон | Андростан | – | + | – | – | – | 18 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? | |
Этоногестрел | Гонан | – | + | – | ± | – | 150 | 20 | 0 | 14 | 0 | 15 | 0 | |
Этинодиол а,б | Эстране | + | + | – | – | – | 1 | 0 | 11–18 | 0 | ? | ? | ? | |
Этинодиол диацетат а | Эстране | + | + | – | – | – | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | ? | |
Гестоден | Гонан | – | + | – | + | + | 90–432 | 85 | 0 | 27–38 | 97–290 | 40 | 0 | |
Гестонорона капроат | Pregnane | – | – | – | – | – | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Гидроксипрогестерона капроат | Pregnane | – | – | – | – | ± | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Левоноргестрел | Гонан | – | + | – | – | – | 150–162 | 45 | 0 | 1–8 | 17–75 | 50 | 0 | |
Линестренол а | Эстране | + | + | – | – | – | 1 | 1 | 3 | 0 | 0 | ? | ? | |
Медрогестон | Pregnane | – | – | ± | – | – | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Медроксипрогестерона ацетат | Pregnane | – | ± | – | + | – | 115–149 | 5 | 0 | 29–58 | 3–160 | 0 | 0 | |
Мегестрола ацетат | Pregnane | – | ± | + | + | – | 65 | 5 | 0 | 30 | 0 | 0 | 0 | |
Номегестрола ацетат | Норпрегнан | – | – | + | – | – | 125 | 42 | 0 | 6 | 0 | 0 | 0 | |
Норэлгестромин | Гонан | – | ± | – | – | – | 10 | 0 | ? | ? | ? | 0 | ? | |
Норэтистерон | Эстране | + | + | – | – | – | 67–75 | 15 | 0 | 0–1 | 0–3 | 16 | 0 | |
Норэтистерона ацетат а | Эстране | + | + | – | – | – | 20 | 5 | 1 | 0 | 0 | ? | ? | |
Норэтистерон энантат а | Эстране | + | + | – | – | – | ? | ? | ? | ? | ? | ? | ? | |
Норэтинодрелл а | Эстране | + | ± | – | – | – | 6 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Норгестимат а | Гонан | – | + | – | – | – | 15 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
прогестерон | Pregnane | – | – | ± | + | + | 50 | 0 | 0 | 10 | 100 | 0 | 36 | |
Промегестон а | Норпрегнан | – | – | – | + | – | 100 | 0 | 0 | 5 | 53 | 0 | 0 | |
Сегестерона ацетат | Норпрегнан | – | – | – | – | – | 136 | 0 | 0 | 38 | ? | 0 | ? | |
Тиболон а | Эстране | + | ++ | – | – | – | 6 | 6 | 1 | ? | ? | ? | ||
Δ 4 -Тиболон b | Эстране | – | ++ | – | – | – | 90 | 35 | 1 | 0 | 2 | 1 | 0 | |
Тримегестон | Норпрегнан | – | – | ± | – | ± | 294–330 | 1 | 0 | 9–13 | 42–120 | ? | ? | |
Сноски: a = Пролекарство . b = Метаболит (не продается). Класс: Прегнан = Производное прогестерона . Норпрегнан = Производное 19-норпрогестерона . Андростан = Производное тестостерона . Эстран = Производное 19-нортестостерона . Гонан = 13β-этилгонан = Производное 18-метил-19-нортестостерона . Спиролактон = Производное спиролактона . Величина: ++ = Высокая. + = Умеренная. ± = Низкая. – = Нет. Активность: ES = Эстрогенная . AN = Андрогенная . AA = Антиандрогенная . GC = Глюкокортикоид . AM = Антиминералокортикоид . Связывание: PR Подсказка Рецептор прогестерона: Промегестон = 100%. АРПодсказка Андрогенный рецептор: Метриболон = 100%. ERПодсказка эстрогеновый рецептор: Эстрадиол = 100%. ГРПодсказка Глюкокортикоидный рецептор: Дексаметазон = 100%. MRПодсказка Минералокортикоидный рецептор: Альдостерон = 100%. ГСПГПодсказка Глобулин, связывающий половые гормоны: ДГТ = 100%. КБГПодсказка Глобулин, связывающий кортикостероиды: Кортизол = 100%. Источники: см. шаблон. |
Сложный | Дозы для конкретного применения (мг/день) [а] | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
ОИД | ТФД | МДТ | БКПД | ECD | ||||
Цикл | Ежедневно | |||||||
Аллилэстренол | 25 | 150–300 | – | 30 | – | – | ||
Бромокетепрогестерон [б] | – | – | 100–160 | – | – | – | ||
Хлормадинона ацетат | 1,5–4,0 | 20–30 | 3–10 | 1,0–4,0 | 2.0 | 5–10 | ||
Ципротерона ацетат | 1.0 | 20–30 | 1,0–3,0 | 1,0–4,0 | 2.0 | 1.0 | ||
Дезогестрел | 0,06 | 0,4–2,5 | 0,15 | 0,25 | 0,15 | 0,15 | ||
Диеногест | 1.0 | 6,0–6,3 | – | – | 2,0–3,0 | 2.0 | ||
Дроспиренон | 2.0 | 40–80 | – | – | 3.0 | 2.0 | ||
Дидрогестерон | >30 | 140–200 | 10–20 | 20 | – | 10 | ||
Этистерон | – | 200–700 | 50–250 | – | – | – | ||
Диацетат этинодиола | 2.0 | 10–15 | – | 1.0 | 1,0–20 | – | ||
Гестоден | 0,03 | 2,0–3,0 | – | – | 0,06–0,075 | 0.20 | ||
Гидроксипрогеста ацетат | – | – | 70–125 | – | 100 | – | ||
Гидроксипрогест. капроат | – | 700–1400 | 70 | – | – | – | ||
Левоноргестрел | 0,05 | 2,5–6,0 | 0,15–0,25 | 0,5 | 0,1–0,15 | 0,075 | ||
Линестренол | 2.0 | 35–150 | 5.0 | 10 | – | – | ||
Медрогестон | 10 | 50–100 | 10 | 15 | – | 10 | ||
Медроксипрогеста ацетат | 10 | 40–120 | 2,5–10 | 20–30 | 5–10 | 5.0 | ||
Мегестрола ацетат | >5 [с] | 30–70 | – | 5–10 | 1,0–5,0 | 5.0 | ||
Номегестрола ацетат | 1,25–5,0 | 100 | 5.0 | – | 2.5 | 3,75–5,0 | ||
Норэтандролон [б] | – | – | 10 | – | – | – | ||
Норэтистерон | 0,4–0,5 | 100–150 | 5–10 | 10–15 | 0,5 | 0,7–1,0 | ||
Норэтистерона ацетат | 0,5 | 30–60 | 2,5–5,0 | 7.5 | 0,6 | 1.0 | ||
Нортистирол ацетат (микрон.) | – | 12–14 | – | – | – | – | ||
Норэтинодрелл | 4.0 | 150–200 | – | 14 | 2,5–10 | – | ||
Норгестимат | 0.2 | 2.0–10 | – | – | 0,25 | 0,09 | ||
Норгестрел | 0.1 | 12 | – | 0,5–2,0 | – | – | ||
Норметандрон | – | 150 | 10 | – | – | – | ||
Прогестерон (немикронный) | >300 [д] | – | – | – | – | – | ||
Прогестерон (микронизированный) | – | 4200 | 200–300 | 1000 | – | 200 | ||
Промегестон | 0,5 | 10 | 0,5 | – | – | 0,5 | ||
Тиболон | 2.5 | – | – | – | – | – | ||
Тренгестоун | – | 50–70 | – | – | – | – | ||
Тримегестон | 0,5 | – | 0,25–0,5 | – | – | 0,0625–0,5 | ||
Примечания и источники
|
Сложный | Форма | Доза для конкретного применения (мг) [c] | DOA [д] | |||
---|---|---|---|---|---|---|
ТФД [э] | ПОИКД [ж] | CICD [г] | ||||
Альгестон ацетофенид | Масляный раствор. | – | – | 75–150 | 14–32 дн. | |
Гестонорона капроат | Масляный раствор. | 25–50 | – | – | 8–13 дн. | |
Гидроксипрогеста. ацетат [ч] | Водн. суспензия. | 350 | – | – | 9–16 дн. | |
Гидроксипрогест. капроат | Масляный раствор. | 250–500 [я] | – | 250–500 | 5–21 дн. | |
Медроксипрог. ацетат | Водн. суспензия. | 50–100 | 150 | 25 | 14–50+ дн. | |
Мегестрола ацетат | Водн. суспензия. | – | – | 25 | >14 дн. | |
Норэтистерона энантат | Масляный раствор. | 100–200 | 200 | 50 | 11–52 дн. | |
прогестерон | Масляный раствор. | 200 [я] | – | – | 2–6 дн. | |
Водный раствор. | ? | – | – | 1–2 дн. | ||
Водн. суспензия. | 50–200 | – | – | 7–14 дн. | ||
Примечания и источники:
|
Прогестагены, подобно андрогенам и эстрогенам через свои собственные соответствующие рецепторы , подавляют секрецию гонадотропинов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) посредством активации PR в гипофизе . Этот эффект является формой отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-гонады (ось HPG) и использует механизм, который организм использует для предотвращения слишком высокого уровня половых гормонов . [215] [216] [217] Соответственно, прогестагены, как эндогенные, так и экзогенные (т. е. прогестины), обладают антигонадотропным действием, [218] и прогестагены в достаточно больших количествах могут заметно подавлять нормальную выработку организмом прогестагенов, андрогенов и эстрогенов, а также подавлять фертильность ( овуляцию у женщин и сперматогенез у мужчин). [217]
Было обнаружено, что прогестагены максимально подавляют уровень циркулирующего тестостерона у мужчин на 70–80% при достаточно высоких дозах. [219] [220] Это заметно меньше, чем достигается аналогами ГнРГ , которые могут эффективно отменить выработку тестостерона гонадами и подавить уровень циркулирующего тестостерона на целых 95%. [221] Это также меньше, чем достигается высокодозной терапией эстрогеном, которая может подавлять уровень тестостерона до кастрационного диапазона аналогично аналогам ГнРГ. [222]
Производные ретропрогестерона дидрогестерон и тренгестон являются атипичными прогестагенами и в отличие от всех других клинически используемых прогестагенов не оказывают антигонадотропного действия и не подавляют овуляцию даже в очень высоких дозах. [ 1] [223] Фактически, тренгестон может оказывать прогонадотропное действие и фактически способен вызывать овуляцию , в среднем с примерно 50%-ным показателем успеха. [223] Эти прогестины также демонстрируют другие атипичные свойства по сравнению с другими прогестагенами, такие как отсутствие гипертермического эффекта. [1] [223]
Некоторые прогестины обладают андрогенной активностью и могут вызывать андрогенные побочные эффекты , такие как повышенная выработка кожного сала ( более жирная кожа ), угри и гирсутизм (чрезмерный рост волос на лице/теле), а также изменения в выработке белка в печени . [224] [225] [226] Однако только некоторые прогестины являются андрогенными, это производные тестостерона и, в меньшей степени, производные 17α-гидроксипрогестерона медроксипрогестерона ацетат и мегестрола ацетат . [227] [225] [228] Никакие другие прогестины не обладают такой активностью (хотя некоторые, наоборот, обладают антиандрогенной активностью). [225] [228] Более того, андрогенная активность прогестинов в производных тестостерона также варьируется, и в то время как некоторые могут обладать высокой или умеренной андрогенной активностью, другие имеют только низкую или никакую такую активность. [21] [229]
Андрогенная активность андрогенных прогестинов опосредуется двумя механизмами: 1) прямое связывание с рецептором андрогена и его активация ; и 2) вытеснение тестостерона из глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), тем самым увеличивая уровень свободного (и, следовательно, биоактивного) тестостерона. [230] Андрогенная активность многих андрогенных прогестинов компенсируется сочетанием с этинилэстрадиолом , который значительно увеличивает уровень ГСПГ, и большинство оральных контрацептивов на самом деле заметно снижают уровень свободного тестостерона и могут лечить или улучшать состояние при акне и гирсутизме. [230] Исключением являются контрацептивы, содержащие только прогестин, которые также не содержат эстроген. [230]
Относительную андрогенную активность прогестинов, производных тестостерона, и других прогестинов, обладающих андрогенной активностью, можно приблизительно ранжировать следующим образом:
Клиническая андрогенная и анаболическая активность перечисленных выше андрогенных прогестинов все еще намного ниже, чем у обычных андрогенов и анаболических стероидов, таких как эфиры тестостерона и нандролона . Как таковые, они, как правило, связаны с такими эффектами только у женщин и часто только в высоких дозах. У мужчин, из-за их сопутствующей прогестагенной активности и, как следствие, антигонадотропных эффектов, эти прогестины могут иметь мощные функциональные антиандрогенные эффекты посредством подавления выработки и уровней тестостерона.
Некоторые прогестагены обладают антиандрогенной активностью в дополнение к своей прогестагенной активности. [248] Эти прогестагены с различной степенью активности в качестве антиандрогенов включают хлормадинона ацетат , ципротерона ацетат , диеногест , дроспиренон , медрогестон , мегестрола ацетат , номегестрола ацетат , осатерона ацетат (ветеринарный) и оксендолон . [248] [247] [249] [250] Относительная антиандрогенная активность у животных некоторых из этих прогестагенов была ранжирована следующим образом: ципротерона ацетат (100%) > номегестрола ацетат (90%) > диеногест (30–40%) ≥ хлормадинона ацетат (30%) = дроспиренон (30%). [1] [83] Антиандрогенная активность некоторых прогестагенов может помочь улучшить симптомы акне , себореи , гирсутизма и других андрогенозависимых состояний у женщин. [1] [248]
Несколько прогестинов обладают слабой эстрогенной активностью. [1] К ним относятся производные 19-нортестостерона норэтистерон , норэтинодрел и тиболон , а также пролекарства норэтистерона [251] норэтистерона ацетат , норэтистерона энантат , линестренол и этинодиола диацетат . [1] Эстрогенная активность норэтистерона и его пролекарств обусловлена метаболизмом в этинилэстрадиол . [1] Высокие дозы норэтистерона и норэтинодрела были связаны с эстрогенными побочными эффектами, такими как увеличение груди у женщин и гинекомастия у мужчин, а также с облегчением симптомов менопаузы у женщин в постменопаузе. [252] Напротив, неэстрогенные прогестины не были связаны с такими эффектами. [252]
Некоторые прогестагены, в основном определенные производные 17α-гидроксипрогестерона , обладают слабой глюкокортикоидной активностью. [253] Это может привести, при достаточно высоких дозах, к побочным эффектам, таким как симптомы синдрома Кушинга , стероидный диабет , подавление и недостаточность надпочечников , а также нейропсихиатрические симптомы, такие как депрессия , беспокойство , раздражительность и когнитивные нарушения . [253] [254] [255] Прогестагены с потенциалом клинически значимых глюкокортикоидных эффектов включают производные 17α-гидроксипрогестерона хлормадинона ацетат , ципротерона ацетат , медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат , промегестон и сегестерона ацетат , а также производные тестостерона дезогестрел , этоногестрел и гестоден . [1] [254] [256] [257] Напротив, гидроксипрогестерона капроат не обладает такой активностью, в то время как сам прогестерон обладает очень слабой глюкокортикоидной активностью. [258] [1]
Стероидный препарат | Сорт | ТРПодсказка Рецептор тромбина( ↑ ) а | ГРПодсказка глюкокортикоидный рецептор(%) б |
---|---|---|---|
Дексаметазон | Кортикостероид | ++ | 100 |
Этинилэстрадиол | Эстроген | – | 0 |
Этоногестрел | Прогестин | + | 14 |
Гестоден | Прогестин | + | 27 |
Левоноргестрел | Прогестин | – | 1 |
Медроксипрогестерона ацетат | Прогестин | + | 29 |
Норэтистерон | Прогестин | – | 0 |
Норгестимат | Прогестин | – | 1 |
прогестерон | Прогестоген | + | 10 |
Сноски: a = Повышение регуляции рецептора тромбина (TR) (↑) в сосудистых гладкомышечных клетках (VSMC). b = RBAПодсказка Относительная сродство связывания(%) для глюкокортикоидного рецептора (ГР). Сила: – = Нет эффекта. + = Выраженный эффект. ++ = Сильный эффект. Источники: [259] |
Некоторые прогестагены, включая прогестерон , дроспиренон и гестоден , а также в меньшей степени дидрогестерон и тримегестон , обладают различной степенью антиминералокортикоидной активности. [1] [58] Другие прогестины также могут обладать значительной антиминералокортикоидной активностью. [260] Сам по себе прогестерон обладает мощной антиминералокортикоидной активностью. [1] Ни один из клинически используемых прогестагенов не обладает минералокортикоидной активностью. [1]
Прогестины с мощной антиминералокортикоидной активностью, такие как дроспиренон, могут обладать свойствами, более схожими со свойствами натурального прогестерона, такими как противодействие циклической эстроген-индуцированной задержке натрия и жидкости , отекам и связанному с этим увеличению веса ; снижение артериального давления ; и, возможно, улучшение здоровья сердечно-сосудистой системы . [261] [262] [263] [264]
Прогестерон обладает нейростероидной активностью посредством метаболизма в аллопрегнанолон и прегнанолон , мощные положительные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК А. [1] В результате он имеет сопутствующие эффекты, такие как седация , сонливость и когнитивные нарушения . [1] Ни один прогестин не обладает подобной нейростероидной активностью или эффектами. [1] Однако было обнаружено , что промегестон действует как неконкурентный антагонист никотинового ацетилхолинового рецептора , подобно прогестерону. [265]
Было обнаружено, что некоторые прогестины стимулируют пролиферацию клеток рака молочной железы MCF-7 in vitro , действие, которое не зависит от классических PR и вместо этого опосредовано через мембранный компонент рецептора прогестерона-1 (PGRMC1). [266] Норэтистерон , дезогестрел , левоноргестрел и дроспиренон сильно стимулируют пролиферацию, а медроксипрогестерона ацетат , диеногест и дидрогестерон слабо стимулируют пролиферацию, тогда как прогестерон , номегестрола ацетат и хлормадинона ацетат действуют нейтрально в анализе и не стимулируют пролиферацию. [266] [267] Неясно, могут ли эти результаты объяснить различные риски рака молочной железы, наблюдаемые при использовании прогестерона, дидрогестерона и других прогестинов, таких как медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон в клинических исследованиях . [268]
Пероральный прогестерон имеет очень низкую биодоступность и активность . [1] [6] [158] [122] [269] Микронизация и растворение в капсулах , заполненных маслом , формула, известная как пероральный микронизированный прогестерон (OMP), увеличивает биодоступность прогестерона в несколько раз. [269] [270] Однако биодоступность перорального микронизированного прогестерона тем не менее остается очень низкой и составляет менее 2,4%. [1] [6] [158] [122] [271] Прогестерон также имеет очень короткий период полувыведения из кровообращения , не более 1,5 часов. [272] [1] [269] Из-за слабой пероральной активности перорального микронизированного прогестерона он имеет относительно слабые прогестагенные эффекты. [6] [158] [122] Введение прогестерона в масляном растворе путем внутримышечной инъекции длится около 2 или 3 дней, что требует частых инъекций. [1] [273] [274] [275] [276] [277] Трансдермальное введение прогестерона в форме кремов или гелей обеспечивает лишь очень низкие уровни прогестерона и слабые прогестагенные эффекты. [278] [279]
Из-за слабой пероральной активности прогестерона и его короткой продолжительности действия при внутримышечной инъекции вместо него были разработаны прогестины как для перорального применения, так и для парентерального введения. [280] Перорально активные прогестины обладают высокой пероральной биодоступностью по сравнению с пероральным микронизированным прогестероном. [1] Их биодоступность обычно находится в диапазоне от 60 до 100%. [1] Их периоды полувыведения также намного длиннее, чем у прогестерона, в диапазоне от 8 до 80 часов. [1] В основном благодаря их фармакокинетическим улучшениям, прогестины обладают пероральной активностью, которая на несколько порядков превышает таковую перорального микронизированного прогестерона. [1] Например, пероральная активность медроксипрогестерона ацетата по меньшей мере в 30 раз выше, чем перорального микронизированного прогестерона, в то время как пероральная активность гестодена по меньшей мере в 10 000 раз выше, чем перорального микронизированного прогестерона. [1] Парентерально вводимые прогестины, такие как гидроксипрогестерона капроат в масляном растворе, норэтистерона энантат в масляном растворе и медроксипрогестерона ацетат в микрокристаллической водной суспензии , имеют продолжительность действия в диапазоне от недель до месяцев. [273] [274] [275] [276] [277]
Прогестоген | Сорт | Доза а | Биодоступность | Период полураспадаПодсказка Период полувыведения | |
---|---|---|---|---|---|
Аллилэстренол | Эстране | NA | ? | Пролекарство | |
Хлормадинона ацетат | Pregnane | 2 мг | ~100% | 80 часов | |
Ципротерона ацетат | Pregnane | 2 мг | ~100% | 54–79 часов | |
Дезогестрел | Гонан | 0,15 мг | 63% | Пролекарство | |
Диеногест | Гонан | 4 мг | 96% | 11–12 часов | |
Дроспиренон | Спиролактон | 3 мг | 66% | 31–33 часа | |
Дидрогестерон | Pregnane | 10 мг | 28% | 14–17 часов | |
Диацетат этинодиола | Эстране | NA | ? | Пролекарство | |
Гестоден | Гонан | 0,075 мг | 88–99% | 12–14 часов | |
Гидроксипрогестерона капроат | Pregnane | НД | – | 8 дней б | |
Левоноргестрел | Гонан | 0,15–0,25 мг | 90% | 10–13 часов | |
Линестренол | Эстране | NA | ? | Пролекарство | |
Медрогестон | Pregnane | 5 мг | ~100% | 35 часов | |
Медроксипрогестерона ацетат | Pregnane | 10 мг | ~100% | 24 часа | |
Мегестрола ацетат | Pregnane | 160 мг | ~100% | 22 часа | |
Номегестрола ацетат | Pregnane | 2,5 мг | 60% | 50 часов | |
Норэтистерон | Эстране | 1 мг | 64% | 8 часов | |
Норэтистерона ацетат | Эстране | NA | ? | Пролекарство | |
Норэтинодрелл | Эстране | NA | ? | Пролекарство | |
Норгестимат | Гонан | NA | ? | Пролекарство | |
Прогестерон (микронизированный) | Pregnane | 100–200 мг | <2,4% | 5 часов | |
Промегестон | Pregnane | NA | ? | Пролекарство | |
Тиболон | Эстране | NA | ? | Пролекарство | |
Тримегестон | Pregnane | 0,5 мг | ~100% | 15 часов | |
Примечания: Все перорально , если не указано иное. Сноски: a = Для указанных фармакокинетических значений. b = Внутримышечной инъекцией . Источники: См. шаблон. |
Все доступные в настоящее время прогестагены являются стероидными с точки зрения химической структуры . [1] Прогестагены включают в себя природный прогестерон и синтетические прогестагены (иначе известные как прогестины). [ 1] Прогестины можно в целом сгруппировать в два структурных класса — химические производные прогестерона и химические производные тестостерона . [1] Производные прогестерона можно классифицировать на подгруппы, включая прегнаны , ретропрегнаны , норпрегнаны и спиролактоны . [1] Примерами прогестинов каждой из этих подгрупп являются медроксипрогестерона ацетат , дидрогестерон , номегестрола ацетат и дроспиренон соответственно. [1] Производные тестостерона можно классифицировать на подгруппы, включая андростановы , эстраны (19-норандростаны) и гонаны (18-метилэстраны). [1] [281] Примерами прогестинов каждой из этих подгрупп являются этистерон , норэтистерон и левоноргестрел соответственно. [1] Многие прогестины имеют эфирные и/или эфирные замены (см. эфир прогестогена ), что приводит к большей липофильности и в некоторых случаях заставляет рассматриваемые прогестины действовать как пролекарства в организме. [1]
Сорт | Подкласс | Прогестоген | Структура | Химическое название | Функции |
---|---|---|---|---|---|
Pregnane | прогестерон | прогестерон | Прегн-4-ен-3,20-дион | – | |
Квингестрон | Прогестерон 3-циклопентил еноловый эфир | Эфир | |||
17α-гидроксипрогестерон | Ацетомепрегенол | 3-Декето-3β,17α-дигидрокси-6-дегидро-6-метилпрогестерон 3β,17α-диацетат | Эстер | ||
Альгестон ацетофенид | 16α,17α-Дигидроксипрогестерон 16α,17α-(циклический ацеталь с ацетофеноном) | Циклический ацеталь | |||
Анагестона ацетат | 3-Декето-6α-метил-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Хлормадинона ацетат | 6-дегидро-6-хлоро-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Хлорметенмадинона ацетат | 6-дегидро-6-хлор-16-метилен-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Ципротерона ацетат | 1,2α-Метилен-6-дегидро-6-хлоро-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эфир; Кольцевой конденсированный | |||
Делмадинона ацетат | 1,6-дидегидро-6-хлоро-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Ацетат флюгестона | 9α-Фтор-11β,17α-дигидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Флумедроксона ацетат | 6α-(Трифторметил)-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Гидроксипрогестерона ацетат | 17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Гидроксипрогестерона капроат | 17α-гидроксипрогестерон 17α-гексаноат | Эстер | |||
Гидроксипрогестерона гептаноат | 17α-гидроксипрогестерон 17α-гептаноат | Эстер | |||
Медроксипрогестерона ацетат | 6α-Метил-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Мегестрола ацетат | 6-дегидро-6-метил-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Меленгестрола ацетат | 6-дегидро-6-метил-16-метилен-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Метенадинона ацетат | 6-дегидро-16-метилен-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Осатерона ацетат | 2-Окса-6-дегидро-6-хлоро-17α-гидроксипрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Пентагестрона ацетат | 17α-гидроксипрогестерон 3-циклопентил енол эфир 17α-ацетат | Эстер; Эфир | |||
Пролигестон | 14α,17α-Дигидроксипрогестерон 14α,17α-(циклический ацеталь с пропионовым альдегидом) | Циклический ацеталь | |||
Другой 17α-замещенный прогестерон | Галопрогестерон | 6α-Фтор-17α-бромпрогестерон | – | ||
Медрогестон | 6-Дегидро-6,17α-диметилпрогестерон | – | |||
Спиролактон | Дроспиренон | 6β,7β:15β,16β-Диметиленспиролактон | Кольцевой сплав | ||
Норпрегнан | 19-Норпрогестерон ; 17α-Гидроксипрогестерон | Гестонорона капроат | 17α-гидрокси-19-норпрогестерон 17α-гексаноат | Эстер | |
Номегестрола ацетат | 6-дегидро-6-метил-17α-гидрокси-19-норпрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Норгестомет | 11β-Метил-17α-гидрокси-19-норпрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
Сегестерона ацетат | 16-Метилен-17α-гидрокси-19-норпрогестерон 17α-ацетат | Эстер | |||
19-норпрогестерон; другой 17α-замещенный прогестерон | Демегестон | 9-дегидро-17α-метил-19-норпрогестерон | – | ||
Промегестон | 9-Дегидро-17α,21-диметил-19-норпрогестерон | – | |||
Тримегестон | 9-Дегидро-17α,21-диметил-19-нор-21β-гидроксипрогестерон | – | |||
Ретропрегнан | ретропрогестерон | Дидрогестерон | 6-Дегидро-9β,10α-прогестерон | – | |
Тренгестоун | 1,6-Дидегидро-6-хлоро-9β,10α-прогестерон | – | |||
Андростан | 17α-Этинилтестостерон | Даназол | 2,3-d-Изоксазол-17α-этинилтестостерон | Кольцевой сплав | |
Диметистерон | 6α,21-Диметил-17α-этинилтестостерон | – | |||
Этистерон | 17α-Этинилтестостерон | – | |||
Эстране | 19-нортестостерон ; 17α-этинилтестостерон | Диацетат этинодиола | 3-Декето-3β-гидрокси-17α-этинил-19-нортестостерон 3β,17β-диацетат | Эстер | |
Линестренол | 3-Декето-17α-этинил-19-нортестостерон | – | |||
Норэтистерон | 17α-Этинил-19-нортестостерон | – | |||
Норэтистерона ацетат | 17α-Этинил-19-нортестостерон 17β-ацетат | Эстер | |||
Норэтистерона энантат | 17α-Этинил-19-нортестостерон 17β-гептаноат | Эстер | |||
Норэтинодрелл | 5(10)-Дегидро-17α-этинил-19-нортестостерон | – | |||
Норгестриенон | 9,11-Дидегидро-17α-этинил-19-нортестостерон | – | |||
Квингестанол ацетат | 17α-Этинил-19-нортестостерон 3-циклопентил енол эфир 17β-ацетат | Эстер; Эфир | |||
Тиболон | 5(10)-дегидро-7α-метил-17α-этинил-19-нортестостерон | – | |||
19-нортестостерон; другой 17α-замещенный тестостерон (и 16β-замещенный тестостерон) | Аллилэстренол | 3-Декето-17α-аллил-19-нортестостерон | – | ||
Альтреногест | 9,11-Дидегидро-17α-аллил-19-нортестостерон | – | |||
Диеногест | 9-дегидро-17α-цианометил-19-нортестостерон | – | |||
Норгестерон | 5(10)-Дегидро-17α-винил-19-нортестостерон | – | |||
Норметандрон | 17α-Метил-19-нортестостерон | – | |||
Норвинистерон | 17α-Винил-19-нортестостерон | – | |||
Оксендолон | 16β-Этил-19-нортестостерон | – | |||
Гонан | 19-нортестостерон; 17α-этинилтестостерон; 18-метилтестостерон | Дезогестрел | 3-Декето-11-метилен-17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон | – | |
Этоногестрел | 11-Метилен-17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон | – | |||
Гестоден | 15-дегидро-17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон | – | |||
Гестринон | 9,11-Дидегидро-17α-этинил-18-метил-19-нортестостерон | – | |||
Левоноргестрел | 17α-Этинил-18-метил-19-нортестостерон | – | |||
Норэлгестромин | 17α-Этинил-18-метил-19-нортестостерон 3-оксим | Оксим | |||
Норгестимат | 17α-Этинил-18-метил-19-нортестостерон 3-оксим 17β-ацетат | Оксим; Эстер | |||
Норгестрел | рац -13-этил-17α-этинил-19-нортестостерон | – |
Общее название | Класс [а] | Название бренда | Маршрут [б] | Введение. | |
---|---|---|---|---|---|
Анагестона ацетат | П [я] [ii] | Анатропин | ПО | 1968 | |
Хлорметенмадинона ацетат | П [я] [ii] | Биогест [c] | ПО | 1960-е | |
Демегестон | П [iii] | Лютионекс | ПО | 1974 | |
Диметистерон | Т [iv] | Лютаган [c] | ПО | 1959 | |
Этистерон | Т [iv] | Пранон [c] | ПО, СЛПодсказка сублингвальная | 1939 | |
Флумедроксона ацетат | П [я] [ii] | Демигран [c] | ПО | 1960-е | |
Галопрогестерон | П [г] | Прогалон | ПО | 1961 | |
Гидроксипрогестерона ацетат | П [я] [ii] | Продокс | ПО | 1957 | |
Гидроксипрогестерона гептаноат | П [я] [ii] | ХОП [с] | Я | 1950-е годы | |
Метенадинона ацетат | П [я] [ii] | Суперлютин [c] | ПО | 1960-е | |
Норэтинодрелл | Т [vi] [iv] | Эновид | ПО | 1957 | |
Норгестерон | Т [vi] [iv] | Весталин | ПО | 1960-е | |
Норгестриенон | Т [vi] [iv] | Огилин [c] | ПО | 1960-е | |
Норвинистерон | Т [vi] [iv] | Неопрогестин [c] | ПО | 1960-е | |
Пентагестрона ацетат | П [я] [ii] | Гестовис [c] | ПО | 1961 | |
Квингестанол ацетат | Т [vi] [vii] [ii] [viii] | Демовис [c] | ПО | 1972 | |
Квингестрон | П [viii] | Энол-лютеовис | ПО | 1962 | |
Тренгестоун | РП | Ретрон | ПО | 1974 | |
Легенда для класса молекулы
| |||||
|
Признание способности прогестерона подавлять овуляцию во время беременности породило поиск похожего гормона, который мог бы обойти проблемы, связанные с введением прогестерона (например, низкую биодоступность при пероральном введении и местное раздражение и боль при постоянном парентеральном введении ) и в то же время служить цели контроля овуляции. Многие синтетические гормоны, которые появились в результате, известны как прогестины.
Первый перорально активный прогестин, этистерон (прегненинолон, 17α-этинилтестостерон), C17α этиниловый аналог тестостерона , был синтезирован в 1938 году из дегидроандростерона путем этинилирования , либо до, либо после окисления гидроксильной группы C3 , с последующей перестройкой двойной связи C5(6) в положение C4(5). Синтез был разработан химиками Гансом Херлоффом Инхоффеном, Вилли Логеманном, Вальтером Хольвегом и Артуром Серини в Schering AG в Берлине и был продан в Германии в 1939 году как Proluton C и Schering в США в 1945 году как Pranone . [282] [283] [284] [285] [286]
Более мощный перорально активный прогестин, норэтистерон (норэтиндрон, 19-нор-17α-этинилтестостерон), аналог этистерона C19 nor , синтезированный в 1951 году Карлом Джерасси , Луисом Мирамонтесом и Джорджем Розенкранцем в компании Syntex в Мехико , был выпущен на рынок компанией Parke-Davis в США в 1957 году под названием Norlutin и использовался в качестве прогестина в некоторых из первых оральных контрацептивов ( Ortho-Novum , Norinyl и т. д.) в начале 1960-х годов. [283] [284] [285] [286] [287]
Норэтинодрэль , изомер норэтистерона, был синтезирован в 1952 году Фрэнком Б. Колтоном в Searle в Скоки, штат Иллинойс, и использовался в качестве прогестина в препарате Эновид , который поступил в продажу в США в 1957 году и был одобрен в качестве первого орального контрацептива в 1960 году. [283] [284] [285] [286] [288]
Прогестины, используемые в контроле рождаемости, иногда группируются, несколько произвольно и непоследовательно, в поколения . Одна из категорий этих поколений выглядит следующим образом: [14]
В качестве альтернативы, эстраны , такие как норэтинодрел и норэтистерон, классифицируются как первое поколение, в то время как гонаны, такие как норгестрел и левоноргестрел, классифицируются как второе поколение, при этом менее андрогенные гонаны, такие как дезогестрел , норгестимат и гестоден, классифицируются как третье поколение, а более новые прогестины, такие как дроспиренон, классифицируются как четвертое поколение. [15] Еще одна система классификации считает, что существуют только прогестины первого и второго поколения. [ необходима цитата ]
Классификация прогестинов по поколениям подверглась критике, и было высказано мнение, что от этой схемы классификации следует отказаться. [289]
Прогестагены широко доступны по всему миру в различных формах. Они присутствуют во всех противозачаточных таблетках.
Прогестагены , также называемые прогестагенами , прогестагенами или гестагенами , представляют собой соединения, которые действуют как агонисты рецепторов прогестерона . [118] [1] [143] Прогестагены включают прогестерон , который является основным естественным и эндогенным прогестагеном, и прогестины , которые являются синтетическими прогестагенами. [1] Прогестины включают производное 17α-гидроксипрогестерона медроксипрогестерона ацетат и производное 19-нортестостерона норэтистерон , среди многих других синтетических прогестагенов. [118] [1] Поскольку прогестерон является одним соединением и не имеет формы множественного числа, термин «прогестероны» не существует и является грамматически неверным. [143] Термины, описывающие прогестагены, часто путают. [118] [143] Однако прогестагены имеют различную активность и эффекты, и их нецелесообразно заменять. [118] [1] [143]
Различные прогестины были изучены для использования в качестве потенциальных мужских гормональных контрацептивов в сочетании с андрогенами у мужчин. [290] К ним относятся прегнаны медроксипрогестерона ацетат , мегестрола ацетат и ципротерона ацетат , норпрегнан сегестерона ацетат и эстраны норэтистерона ацетат , норэтистерона энантат , левоноргестрел , левоноргестрела бутаноат , дезогестрел и этоногестрел . [290] [291] [292] [293] Андрогены, которые использовались в сочетании с этими прогестинами, включают тестостерон , эфиры тестостерона , андростанолон (дигидротестостерон) и эфиры нандролона . [290] Двойные андрогены и прогестагены, такие как трестолон и диметандролон ундеканоат, также были разработаны и изучены в качестве мужских контрацептивов. [294] [295] Было отмечено, что дозы прогестинов, используемые в мужской гормональной контрацепции, в 5–12 раз превышают дозы, используемые в женской гормональной контрацепции. [296]
Овуляция может быть подавлена в 15–40% циклов ПТП, содержащими левоноргестрел, норэтистерон или этинодиола диацетат, но в 97–99% — содержащими дезогестрел.
Этистерон, первый перорально эффективный прогестаген, был синтезирован Инхоффеном и Хольвегом в 1938 году. Норэтистерон, прогестаген, до сих пор используемый во всем мире, был синтезирован Джерасси в 1951 году. Но этот прогестаген не был использован сразу, и в 1953 году Колтон открыл норэтинодрел, который Пинкус использовал в первом оральном контрацептиве. Впоследствии были синтезированы многочисленные другие прогестагены, например, линестренол и этинодиолдиацетат, которые были, по сути, прогормонами, преобразующимися in vivo в норэтистерон. Все эти прогестагены также были способны вызывать андрогенные эффекты при использовании высоких доз. Более мощные прогестагены были синтезированы в 1960-х годах, например, норгестрел, норгестриенон. Эти прогестагены также были более андрогенными.
Im Prinzip Hatten Hohlweg und Inhoffen die Lösung schon 1938 in der Hand, denn ihr Ethinyltestosteron (11) применял перорально с тем же гестагеном Verbindung und Schering Hatte Daraus Bereits 1939 ein Medikament (Proluton C®) entwickelt.
Дидрогестерон не увеличивал риск ВТЭ, связанный с пероральным эстрогеном (коэффициент шансов (ОШ) 0,9, 95% ДИ 0,4–2,3). Было обнаружено, что другие прогестагены (ОШ 3,9, 95% ДИ 1,5–10,0) дополнительно увеличивали риск ВТЭ, связанный с пероральным эстрогеном (ОШ 4,2, 95% ДИ 1,5–11,6).
Zur Transformation des Endometriums benotigten sie 200-400 mg [ethisterone] pro Cyclus und postulierten eine etwa sechsfach schwachere Wirkung gegenuber dem Progesteron im appliziert.
Таблица 1 Публикации по дозам прогестинов для ингибирования овуляции: Прогестин: Прогестерон. Ссылка: Pincus (1956). Метод: Urinary Pdiol. Суточная доза (мг): 300 000. Общее количество циклов у всех субъектов: 61. Общее количество овуляций у всех субъектов: 30. % овуляции у всех субъектов: 49.
Антиовуляторные свойства мегестрола ацетата 5 мг плюс местранол 0,1 мг были продемонстрированы у тридцати пяти женщин путем прямого осмотра яичников. При приеме по отдельности мегестрола ацетата 5 мг или местранола 0,1 мг не предотвращали овуляцию во всех случаях.
При дозе 0,25 мг/день MA не оказывает видимого влияния на гистологию эндометрия и не эффективен в качестве контрацептива (53). Однако при дозах 0,35 и 0,5 мг/день препарат является эффективным контрацептивом (10). При дозе 0,5 мг/день MA не подавляет овуляцию, но снижает подвижность сперматозоидов в посткоитальных тестах (68).
Ранние исследования его использования в качестве орального контрацептива показали, что при дозе 300 мг/день (с 5-го по 25-й день менструального цикла) прогестерон был эффективен в предотвращении овуляции в течение четырех циклов (263). Также было исследовано связанное с этим влияние больших доз прогестерона на экскрецию гонадотропина. Rothchild (264) обнаружил, что непрерывное или прерывистое внутривенное введение прогестерона (100–400 мг/день) в течение 10 дней снижало общее количество гонадотропина, выделяемого в мочу. Однако Paulsen et al. (265) обнаружили, что оральный прогестерон в дозе 1000 мг/день в течение 87 дней не оказал существенного влияния на выделение гонадотропина с мочой. Эффективность прогестерона как орального контрацептива никогда полностью не проверялась, поскольку были доступны синтетические прогестагены, которые были эффективны при приеме внутрь.
Таблица 1: Влияние орального прогестерона на три индекса овуляции: Лекарство: Прогестерон. Количество: 69. Средняя продолжительность цикла: 25,5 ± 0,59. Процент положительных результатов на овуляцию по: Базальной температуре: 27. Биопсии эндометрия: 18. Мазку из влагалища: 6. [...] мы остановились на 300 мг. в день [пероральный прогерстерон] как существенно эффективная [ингибиторная овуляция] дозировка, и она вводилась с пятого дня по двадцать четвертый день менструального цикла. [...] Мы наблюдали за каждым из 33 добровольцев-субъектов во время контрольного цикла без лечения и в течение одного-трех последовательных циклов приема лекарств сразу после контрольного цикла. В качестве показателей возникновения овуляции брались ежедневные базальные температуры и вагинальные мазки, а на девятнадцатый-двадцать второй день цикла проводилась биопсия эндометрия. [...] Хотя мы таким образом продемонстрировали ингибирующую овуляцию активность прогестерона у нормально овулирующих женщин, пероральное лечение прогестероном имело два недостатка: (l) большая суточная доза (300 мг.), которая, по-видимому, должна была бы быть еще больше, если бы кто-то стремился к 100-процентному ингибированию1 [...]
17α-Гидроксипрогестерона капроат — это депо-прогестаген, который полностью лишен побочных эффектов. Доза, необходимая для индукции секреторных изменений в подготовленном эндометрии, составляет около 250 мг. за менструальный цикл.
Результаты показали, что после инъекции концентрация плазменного МА быстро увеличивалась. Среднее время пикового уровня плазменного МА составило 3 дня, наблюдалась линейная зависимость между логарифмом концентрации плазменного МА и временем (днем) после введения у всех субъектов, период полувыведения фазы элиминации t1/2β = 14,35 ± 9,1 дней.
[Норетистерон] имеет схожие и [норэтинодрел] более слабые андрогенные эффекты по сравнению с тиболоном.
Подобный андрогенный потенциал присущ норэтистерону и его пролекарствам (норэтистерона ацетат, этинодиол диацетат, линестренол, норэтинодрел, квингестанол).
Псевдогермафродитизм не должен быть проблемой у этих пациентов, поскольку, по-видимому, норэтинодрел не обладает андрогенными свойствами, но считается, что Уилкинс теперь обнаружил один такой случай у пациента, который проходил терапию норэтинодрелом.
На момент начала наших исследований на мужчинах были испытаны 11 различных гестагенов. Все пероральные препараты использовались в дозах, в 5–12 раз превышающих дозы, используемые в женских пероральных контрацептивах. Единственным исключением был левоноргестрел, который использовался в очень низкой дозе, а именно 100 мкг в день (Fotherby et al. 1972). Однако никакого эффекта на количество сперматозоидов и проникновение сперматозоидов in vitro получено не было.