Тримегестон
Химическое соединение
Тримегестон
Клинические данные
Торговые наименованияGinotex, Lovelle, Minique, Ondeva, Totelle и другие.
Другие именаTMG; RU-27987; 21( S )-Гидроксипромегестон; 21β-Гидроксипромегестон; 21( S )-Гидрокси-17α,21-диметил-9-дегидро-19-норпрогестерон; 21( S )-Гидрокси-17α,21-диметил-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; 17β-( S )-Лактоил-17α-метилэстра-4,9-диен-3-он; 17β-(( S )-2-Гидроксипропаноил)-17α-метилэстра-4,9-диен-3-он
Пути
введения		Через рот
Класс наркотиковПрогестоген ; Прогестин
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность100% [1]
Связывание с белками98% (по альбумину ) [2]
МетаболизмВ основном гидроксилирование [2]
Период полувыведенияДиапазон: 12–20 часов [3]
Среднее значение: 13,8–15,6 часов [2] [4]
Идентификаторы
  • (8 S ,13 S ,14 S ,17 S )-17-[(2 S )-2-гидроксипропаноил]-13,17-диметил-1,2,6,7,8,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3 H -циклопента[ a ]фенантрен-3-он
Номер CAS
  • 74513-62-5
CID PubChem
  • 68926
DrugBank
  • DB13129
ChemSpider
  • 62152
УНИИ
  • 4658K0H08W
КЕГГ
  • Д06235
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:136027
ChEMBL
  • ChEMBL2104765
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID201317995
Информационная карта ECHA100.189.099
Химические и физические данные
ФормулаС22Н30О3​​​​​
Молярная масса342,479  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • С[С@@Н](С(=О)[С@]1(СС[С@@Н]2[С@@]1(ССС3=С4ССС(=О)С=С4СС[С@@Н]23)С)С)О
  • InChI=1S/C22H30O3/c1-13(23)20(25)22(3)11-9-19-18-6-4-14-12-15(24)5-7-16(14)17(18)8-10-21(19,22)2/h12-13,18-19,23H,4-11H2,1-3H3/t13-,18+,19-,21-,22+/m0/s1
  • Ключ:JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N

Тримегестон , продаваемый под торговыми марками Ondeva и Totelle , среди прочих, является прогестиновым препаратом, который используется в менопаузальной гормональной терапии и для профилактики постменопаузального остеопороза . [4] [2] [3] Он также разрабатывался для использования в противозачаточных таблетках для предотвращения беременности , но в конечном итоге не был выпущен на рынок для этой цели. [5] Препарат доступен отдельно или в сочетании с эстрогеном . [6] [7] Он принимается внутрь . [2]

Побочные эффекты тримегестона включают головную боль , болезненность груди , нервозность , боль в животе , вздутие живота , мышечные спазмы , тошноту , депрессию и вагинальное кровотечение среди других. [8] [4] Тримегестон является прогестином или синтетическим прогестагеном и, следовательно, является агонистом рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [2] [4] Он обладает слабой антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностью и не имеет другой важной гормональной активности. [2] [4]

Тримегестон был впервые описан в 1979 году и был представлен для медицинского применения в 2001 году. [9] [10] [11] Иногда его называют прогестином «четвертого поколения». [12] [13] Препарат продается по всей Европе и Латинской Америке . [14] [6] Он недоступен в Соединенных Штатах или Канаде . [15] [14] [6]

Медицинское применение

Тримегестон используется в менопаузальной гормональной терапии для лечения симптомов менопаузы , таких как приливы и атрофия влагалища , а также для профилактики постменопаузального остеопороза . [16] [10] [3] [7]

Доступные формы

Тримегестон доступен как отдельно (как Ондева), так и в сочетании с эстрадиолом (как Гинотекс, Ловелле, Миник, Тотелле), оба из которых одобрены для лечения симптомов менопаузы и профилактики постменопаузального остеопороза. [7] [17] Препараты тримегестона представляют собой таблетки для перорального применения и содержат от 0,1 до 0,5 мг лекарства. [18]

Побочные эффекты

Наиболее распространенные побочные эффекты только тримегестона в дозировках от 0,25 до 0,5 мг/день включают болезненность груди (40,7–43,0%), боль в животе (13,9–16,7%), головную боль (16,0–19,4%), нервозность (12,7–16,0%), вздутие живота (10,3–16,0%), мышечные спазмы (12,3–13,9%), тошноту (4,8–12,3%) и депрессию (3,0–3,1%). [8] Наиболее распространенные побочные эффекты комбинации 1 мг/день эстрадиола и 0,125–0,25 мг/день тримегестона включают головную боль (26,4%), боль в груди (15–20%), боль в животе (18%) и вагинальное кровотечение (9–18%) и метроррагию (18,8%). [4]

Фармакология

Фармакодинамика

Тримегестон является прогестагеном или агонистом рецептора прогестерона (ПР). [19] [2] [20] Он имеет очень высокое сродство к ПР, около 588-660% от сродства прогестерона . [19] [2] [20] Это больше, чем у почти всех других широко используемых прогестинов, за исключением производного 19-нортестостерона гестодена (который имеет около 864% сродства прогестерона). [19] [21] [2] [20] В соответствии с его очень высоким сродством к ПР, тримегестон описывается как очень мощный прогестаген, показывающий секреторную трансформацию обработанного эстрогеном эндометрия при дозировке всего 0,1 мг/день, и является самым мощным прогестином из группы 19-норпрогестерона . [16] [2] Как и другие прогестагены, тримегестон оказывает функциональное антиэстрогенное действие на определенные ткани, такие как эндометрий, а также обладает антигонадотропным действием. [2] [22] Дозировка тримегестона для трансформации эндометрия составляет от 0,25 до 0,5 мг/день, а его ингибирующая овуляцию доза составляет 0,5 мг/день. [21] [2]

В дополнение к своему сродству к PR, тримегестон имеет умеренное сродство к минералокортикоидным рецепторам (42–120% от такового у альдостерона ), слабое или очень слабое сродство к глюкокортикоидным и андрогенным рецепторам (9–13% от такового у дексаметазона и 1–2,4% от такового у тестостерона соответственно) и не имеет сродства к эстрогеновым рецепторам (менее 0,02% от такового у эстрадиола ). [19] [2] [20] Соответственно, он обладает слабой антиминералокортикоидной активностью, очень слабой антиандрогенной активностью и не обладает андрогенной , эстрогенной , глюкокортикоидной , антиглюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью. [2] [19] [4] [20] Таким образом, он является селективным и в основном чистым прогестагеном. [16] [2] В отличие от прогестерона , тримегестон не метаболизируется в нейростероиды и, следовательно, не влияет на сигнализацию рецептора ГАМК А и не вызывает седативных побочных эффектов . [19]

Антиандрогенная активность тримегестона у животных составляет около 30% от активности ацетата ципротерона . [23]

Фармакокинетика

Биодоступность тримегестона при пероральном приеме составляет около 100%. [1] [ 3] После однократного приема внутрь тримегестона пиковые концентрации в сыворотке достигаются в течение 0,5 часа и составляют 12–15 нг/мл (35–44 нмоль/л) для дозы 0,5 мг и 25 нг/мл (73 нмоль/л) для дозы 1 мг. [2] [3] Уровни тримегестона в крови увеличиваются пропорционально дозировкам от 0,25 до 1 мг/день. [3] Стабильные уровни тримегестона достигаются в течение 3 дней ежедневного приема. [3] Связывание тримегестона с белками плазмы составляет 98%; он связывается с альбумином . [2] Тримегестон метаболизируется в основном путем гидроксилирования . [2] [22] 1β- и 6β- гидроксиметаболиты тримегестона являются прогестагенами со значительной активностью и проявляют малое или никакое сродство к другим рецепторам стероидных гормонов . [22] Период полувыведения тримегестона составляет от 12 до 20 часов, в среднем около 13,8–15,6 часов. [2] [3] [4]

Химия

Тримегестон, также известный как 21( S )-гидрокси-17α,21-диметил-δ 9 -19-норпрогестерон или как 21( S )-гидрокси-17α,21-диметил-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион, является синтетическим норпрегнановым стероидом и производным прогестерона . [ 24 ] [ 2 ] Это , в частности, комбинированное производное 17α-метилпрогестерона и 19-норпрогестерона , или 17α-метил-19-норпрогестерона . [24] [2] Родственные производные 17α-метил-19-норпрогестерона включают демегестон и промегестон . [24] [2]

История

Тримегестон был впервые описан в 1979 году и был представлен для медицинского применения в 2001 году. [ 9] [10] [11] Он был обнаружен как активный метаболит промегестона . [9] [21] [25] Лекарство было создано компанией Sanofi-Aventis во Франции , где был разработан промегестон, и впервые было выпущено на рынок компанией Wyeth в Швеции . [26]

Общество и культура

Общие названия

Тримегестон — это общее название препарата и его МННПодсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Соединенные Штаты Принятое название, и БАНПодсказка: одобренное британцами имя, в то время как тримегестон является его DCFПодсказка: Наименование: Французская коммуна. [24] [6] [27] Он также известен под своим кодовым названием разработки RU-27987 . [24] [6] [27]

Названия брендов

Тримегестон под торговыми марками Ginotex, Lovelle, Lovelle Ciclico, Lovelle Continuo, Minique, Ondeva, Totelle, Totelle Ciclico, Totelle Ciclo, Totelle Continuo, Totelle Cycle, Totelle Cyclo, Totelle Secuencial и Totelle Sekvens. [14] [6] [27] [11] [3] [28] За исключением Ondeva, который выпускается отдельно, все эти продукты вырабатываются в сочетании с эстрадиолом . [14] [6] [27]

Доступность

Trimegestone продается или продавался в Европе и Латинской Америке , в том числе в Аргентине , Австрии , Бельгии , Бразилии , Чили , Дании , Финляндии , Франции , Италии , Литве , Мексике , Норвегии , Швеции и Венесуэле . [14] [6] [26] [3] [27] Он недоступен в странах с преобладанием английского языка , включая США , Канаду , Великобританию , Ирландию , Австралию , Новую Зеландию или Южную Африку . [15] [14] [6]

Исследовать

Пероральная комбинация тримегестона и этинилэстрадиола разрабатывалась компанией Wyeth в Соединенных Штатах в качестве противозачаточной таблетки для предотвращения беременности , а пероральная комбинация тримегестона и конъюгированных эстрогенов разрабатывалась компанией Wyeth в Соединенных Штатах для лечения менопаузального синдрома и профилактики постменопаузального остеопороза , но разработка обеих формул была прекращена, и они никогда не были выпущены на рынок. [5] [29] Трансдермальный пластырь с кодовым названием разработки PSK-3987, содержащий эстрадиол и тримегестон, разрабатывался компанией ProStrakan для лечения менопаузального синдрома, но его разработка также не была завершена, и поэтому он не был выпущен на рынок. [30]

Ссылки

  1. ^ ab Carp HJ (9 апреля 2015 г.). Прогестагены в акушерстве и гинекологии. Springer. стр. 38–. ISBN 978-3-319-14385-9.
  2. ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Kuhl H (2005). "Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения" (PDF) . Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  3. ^ abcdefghij Stanczyk FZ (2002). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Rev Endocr Metab Disord . 3 (3): 211–24. doi :10.1023/A:1020072325818. PMID  12215716. S2CID  27018468.
  4. ^ abcdefgh Sitruk-Ware R, Bossemeyer R, Bouchard P (июнь 2007 г.). «Доклинические и клинические свойства тримегестона: мощный и селективный прогестин». Gynecol. Endocrinol . 23 (6): 310–9. doi :10.1080/09513590701267727. PMID  17616854. S2CID  39422122.
  5. ^ ab «Этинилэстрадиол/тримегестон». АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
  6. ^ abcdefghi "Тримегестон".
  7. ^ abc "Тримегестоун". АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
  8. ^ ab Wahab M, Al-Azzawi F (сентябрь 2001 г.). «Тримегестон: расширение терапевтических возможностей для лечения менопаузы». Expert Opin Investig Drugs . 10 (9): 1737–44. doi :10.1517/13543784.10.9.1737. PMID  11772282. S2CID  20860088.
  9. ^ abc Beato M (1 января 1980 г.). Стероид-индуцированные белки матки: Труды Международного симпозиума по стероид-индуцированным белкам матки, состоявшегося в Марбурге, Западная Германия, 28–29 сентября 1979 г. Elsevier/North-Holland Biomedical Press. С. 227–228, 227–233. ISBN 9780444802033.
  10. ^ abc Annual Reports in Medicinal Chemistry. Academic Press. 31 декабря 2012 г. стр. 273, 647. ISBN 978-0-12-397214-9.
  11. ^ abc Taylor JB, Triggle DJ (2007). Всесторонняя медицинская химия II: Глобальная перспектива. Elsevier. ISBN 978-0-08-044514-4.
  12. ^ Ситрук-Уэр Р. (2004). «Новые прогестагены: обзор их эффектов у женщин в перименопаузе и постменопаузе». Drugs Aging . 21 (13): 865–83. doi :10.2165/00002512-200421130-00004. PMID  15493951. S2CID  9543491.
  13. ^ Бриггс П., Ковач Г. (11 июля 2013 г.). Контрацепция: история болезни от менархе до менопаузы. Cambridge University Press. стр. 52–. ISBN 978-1-107-43611-4.
  14. ^ abcdef "Продукты Micromedex: Пожалуйста, войдите в систему".
  15. ^ ab Lemke TL, Williams DA (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фоя. Lippincott Williams & Wilkins. стр. 1403–. ISBN 978-1-60913-345-0.
  16. ^ abc Ottow E, Weinmann H (8 сентября 2008 г.). Ядерные рецепторы как мишени для лекарств. John Wiley & Sons. стр. 208–. ISBN 978-3-527-62330-3.
  17. ^ "Эстрадиол/тримегестон". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  18. ^ Биркхаузер М., Барлоу Д., Нотеловиц М., Риз М. (12 августа 2005 г.). План медицинского обслуживания для взрослой женщины: Руководство по управлению. CRC Press. стр. 24–. ISBN 978-0-203-49009-9.
  19. ^ abcdef Winneker RC, Bitran D, Zhang Z (2003). «Доклиническая биология нового мощного и селективного прогестина: тримегестон». Стероиды . 68 (10–13): 915–20. doi :10.1016/s0039-128x(03)00142-9. PMID  14667983. S2CID  24893971.
  20. ^ abcde Филибер Д., Бушу Ф., Дегриз М., Лекак Д., Пети Ф., Гайяр М. (октябрь 1999 г.). «Фармакологический профиль нового прогестина норбеременности (тримегестона)». Гинекол. Эндокринол . 13 (5): 316–26. дои : 10.3109/09513599909167574. ПМИД  10599548.
  21. ^ abc Шиндлер А.Е., Кампаньоли С., Друкманн Р., Хубер Дж., Паскуалини Дж.Р., Швеппе К.В., Тийссен Дж.Х. (2008). «Классификация и фармакология прогестинов». Матуритас . 61 (1–2): 171–80. doi :10.1016/j.maturitas.2008.11.013. ПМИД  19434889.
  22. ^ abc Kuhl H (2011). «Фармакология прогестагенов» (PDF) . Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie – Журнал репродуктивной медицины и эндокринологии . 8 (Специальный выпуск 1): 157–176.
  23. ^ Sitruk-Ware R, Husmann F, Thijssen JH, Skouby SO, Fruzzetti F, Hanker J, Huber J, Druckmann R (сентябрь 2004 г.). «Роль прогестинов с частичными антиандрогенными эффектами». Climacteric . 7 (3): 238–54. doi :10.1080/13697130400001307. PMID  15669548. S2CID  23112620.
  24. ^ abcde Ганеллин CR, Триггл DJ (21 ноября 1996 г.). Словарь фармакологических средств. CRC Press. стр. 2063–. ISBN 978-0-412-46630-4.
  25. ^ Литвак Г. (2 декабря 2012 г.). Биохимическое действие гормонов. Elsevier. стр. 314–. ISBN 978-0-323-15344-7.
  26. ^ ab Doherty AM (2002). Ежегодные отчеты по медицинской химии. Elsevier. стр. 273–. ISBN 978-0-12-040537-4.
  27. ^ abcde Sweetman SC, ред. (2009). "Половые гормоны и их модуляторы". Martindale: The Complete Drug Reference (36-е изд.). Лондон: Pharmaceutical Press. стр. 2082. ISBN 978-0-85369-840-1.
  28. ^ Бернарделли П., Годильер Б., Вернь Ф. (2002). "Глава 26. На рынок, на рынок - 2001". Ежегодные отчеты по медицинской химии , том 37. Том 37. Academic Press. стр. 257–277. doi :10.1016/S0065-7743(02)37027-1. ISBN 9780120405374. ISSN  0065-7743. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  29. ^ "Конъюгированные эстрогены/тримегестон - Wyeth". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
  30. ^ "Трансдермальный пластырь эстрадиол/тримегестон - ProStrakan". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.

Дальнейшее чтение

  • Вахаб М., Аль-Аззави Ф. (сентябрь 2001 г.). «Тримегестон: расширение терапевтических возможностей для лечения менопаузы». Expert Opin Investig Drugs . 10 (9): 1737–44. doi :10.1517/13543784.10.9.1737. PMID  11772282. S2CID  20860088.
  • Winneker RC, Bitran D, Zhang Z (ноябрь 2003 г.). «Доклиническая биология нового мощного и селективного прогестина: тримегестон». Steroids . 68 (10–13): 915–20. doi :10.1016/S0039-128X(03)00142-9. PMID  14667983. S2CID  24893971.
  • Grubb G, Spielmann D, Pickar J, Constantine G (ноябрь 2003 г.). «Клинический опыт применения тримегестона в качестве нового прогестина в ЗГТ». Steroids . 68 (10–13): 921–6. doi :10.1016/j.steroids.2003.09.001. PMID  14667984. S2CID  40883746.
  • Sitruk-Ware R, Bossemeyer R, Bouchard P (июнь 2007 г.). «Доклинические и клинические свойства тримегестона: мощный и селективный прогестин». Gynecol. Endocrinol . 23 (6): 310–9. doi :10.1080/09513590701267727. PMID  17616854. S2CID  39422122.
  • Тримегестон - AdisInsight
  • Эстрадиол/тримегестон — AdisInsight
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Trimegestone&oldid=1188981171"