Метриболон
Химическое соединение
Метриболон
Клинические данные
Другие именаМетилтриенолон, 17α-метилтренболон; R1881; R-1881; RU-1881; NSC-92858; 17α-Метил-19-нор-Δ 9,11 -тестостерон; 17α-Метилэстра-4,9,11-триен-17β-ол-3-он
Пути
введения		Через рот
Класс наркотиковАндроген ; Анаболический стероид ; Прогестоген
Идентификаторы
  • (8 S ,13 S ,14 S ,17 S )-17-гидрокси-13,17-диметил-1,2,6,7,8,14,15,16-октагидроциклопента[ a ]фенантрен-3-он
Номер CAS
  • 965-93-5 проверятьИ
CID PubChem
  • 261000
ИУФАР/БПС
  • 2857
ChemSpider
  • 229099 проверятьИ
УНИИ
  • 2C323EGI97
КЕГГ
  • С14257 проверятьИ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:379896 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL166444 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID8034162
Информационная карта ECHA100.190.113
Химические и физические данные
ФормулаС19Н24О2​​​​​
Молярная масса284,399  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • С[С@@]1(СС[С@@Н]2[С@@]1(С=СС3=С4ССС(=О)С=С4СС[С@@Н]23)С)О
  • InChI=1S/C19H24O2/c1-18-9-7-15-14-6-4-13(20)11-12(14)3-5-16(15)17(18)8-10-19( 18,2)21/ч7,9,11,16-17,21H,3-6,8,10H2,1-2H3/t16-,17+,18+,19+/м1/с1 ☒Н
  • Ключ:CCCIJQPRIXGQOE-XWSJACJDSA-N ☒Н
  (проверять)

Метриболон (код разработки R1881 , также известный как метилтриенолон ) — синтетический и перорально активный анаболический-андрогенный стероид (ААС) и производное 17α-алкилированного нандролона (19-нортестостерона) , которое никогда не продавалось для медицинского применения , но широко использовалось в научных исследованиях в качестве горячего лиганда в анализах связывания лигандов андрогенных рецепторов (AR) (LBAs) и в качестве фотоаффинной метки для AR. [1] [2] [3] Точнее, метриболон — это 17α-метилированное производное тренболона . Он был кратко исследован для лечения запущенного рака молочной железы у женщин в конце 1960-х и начале 1970-х годов, но было обнаружено, что он вызывает признаки тяжелой гепатотоксичности при очень низких дозировках, и его разработка была впоследствии прекращена. [2] [4]

Медицинское применение

Метриболон никогда не был одобрен для медицинского применения, [2] ситуация вряд ли изменится, учитывая его токсичность для печени даже в низких дозах. [2] Он изучался для потенциального лечения рака груди на поздних стадиях у женщин, но разработка была прекращена. [2] [4]

Побочные эффекты

Побочные эффекты метриболона включают в себя вирилизацию и гепатотоксичность . [2]

Фармакология

Фармакодинамика

Метриболон — это ААС, или агонист АР, обладающий как анаболической , так и андрогенной активностью. [2] Это один из самых мощных ААС, когда-либо синтезированных, с 120–300-кратной анаболической активностью при пероральном приеме и 60–70-кратной андрогенной активностью эталонного ААС метилтестостерона у кастрированных самцов крыс, хотя такой же уровень активности не наблюдался в исследованиях на людях. [2] [4] Помимо АР, метриболон обладает высоким сродством к рецептору прогестерона (PR), а также связывается с глюкокортикоидным рецептором (GR). [5] [6] Препарат также был идентифицирован в 2007 году как мощный антиминералокортикоид , с таким же сродством к минералокортикоидному рецептору , как альдостерон и спиронолактон . [7] Кроме того, в 2010 году метриболон был идентифицирован как мощный ингибитор 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-HSD) 1 и 2 ( IC50 = 0,02 и 0,16 мкМ соответственно). [8] На основании этого открытия было сказано, что метриболон следует использовать очень осторожно в научных исследованиях, принимая во внимание ингибирование 3β-HSD, чтобы избежать ошибочной интерпретации. [8]

Метриболон обладает высоким потенциалом гепатотоксичности , подобно другим 17α-алкилированным ААС. [9] Однако гепатотоксический потенциал метриболона, по-видимому, исключительно высок, вероятно, в связи с его очень высокой эффективностью и метаболической стабильностью ; в исследовании лечения этим препаратом распространенного рака молочной железы наблюдалась тяжелая печеночная дисфункция при очень низких дозировках. [4]

Относительное сродство (%) метриболона и родственных стероидов
СложныйХимическое названиеPRПодсказка Рецептор прогестеронаАРПодсказка Андрогенный рецепторERПодсказка Рецептор эстрогенаГРПодсказка Глюкокортикоидный рецепторМИСТЕРПодсказка Минералокортикоидный рецептор
ТестостеронТ1.0100<0,10,170.9
Нандролон19-НТ20154<0,10,51.6
Тренболон∆ 9,11 -19-НТ74197<0,12.91.33
Трестолон7α-Ме-19-НТ50–75100–125?<1?
Норметандрон17α-Ме-19-НТ100146<0,11.50,6
Метриболон∆ 9,11 -17α-Ме-19-НТ208204<0,12618
Миболерон7α,17α-ДиМе-19-НТ214108<0,11.42.1
Диметилтриенолон∆ 9,11 -7α,17α-ДиМе-19-НТ3061800.12252
Примечания: Значения указаны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) для PR были прогестерон .Подсказка рецептор прогестерона, тестостерон для АРПодсказка андрогенный рецептор, эстрадиол для ERПодсказка эстрогеновый рецептор, ДЭРАПодсказка дексаметазондля ГРПодсказка глюкокортикоидный рецептор, и альдостерон для МРПодсказка минералокортикоидный рецептор. Источники: [10] [11]
Относительное сродство нандролона и родственных стероидов к андрогенным рецепторам
СложныйрАР (%)хАР (%)
Тестостерон3838
5α-дигидротестостерон77100
Нандролон7592
5α-дигидронандролон3550
ЭтилэстренолНД2
НорэтандролонНД22
5α-дигидроноретандролонНД14
Метриболон100110
Источники: см. шаблон.

Фармакокинетика

Метриболон имеет очень низкое сродство к глобулину, связывающему половые гормоны (ГСПГ) сыворотки человека , менее 5% от такового тестостерона и менее 1% от такового дигидротестостерона (ДГТ). [12]

Химия

Метриболон, также известный как 17α-метилтренболон, а также 17α-метил-δ 9,11 -19-нортестостерон или 17α-метилэстра-4,9,11-триен-17β-ол-3-он, является синтетическим стероидом эстрана и 17α-алкилированным производным нандролона (19-нортестостерона). [1] [2] Это C17α метилированное производное тренболона (δ 9,11 -19 -нортестостерона) и C9- и C11-дегидрированный (δ 9,11 ) аналог норметандрона ( 17α - метил - 19 - нортестостерона ). [1] [2] Другие близкие родственники и производные метриболона включают миболерон (7α,17α-диметил-19-нортестостерон) и диметилтриенолон (RU-2420; 7α,17α-диметил-δ 9,11 -19-нортестостерон). [1] [2] В дополнение к ААС, триметилтриенолон (R2956; 2α,2β,17α-триметил-δ 9,11 -19-нортестостерон), высокоэффективный антиандроген , был получен из метриболона. [13] [14]

История

Метриболон был впервые описан в литературе в 1965 году. [2] Он был изучен клинически в конце 1960-х и начале 1970-х годов, в частности, при лечении запущенного рака молочной железы . [2] Препарат оказался эффективным и показал слабую андрогенность, но также вызывал серьезные признаки гепатотоксичности и в конечном итоге никогда не выпускался на рынок. [2] [4] К середине 1970-х годов метриболон стал общепринятым стандартом в качестве лиганда и агониста АР в научных исследованиях. [2] Он по-прежнему широко используется для этой цели и сегодня. [2] Помимо научных исследований, метриболон также встречался как ААС в немедицинском контексте, например, в допинге в спорте и бодибилдинге . [2]

Общество и культура

Общие названия

Метриболон — это общее название метриболона и его МННПодсказка Международное непатентованное название[1] Он также известен под названием метилтриенолон и его кодовыми названиями разработки R1881 , R-1881 , RU-1881 и RU1881 , и в научной литературе его очень часто называют этими другими названиями, а не метриболоном . [1]

Допинг в спорте

Перед Олимпийскими играми 2008 года в Пекине 11 членов греческой национальной сборной по тяжелой атлетике и 4 греческих легкоатлета дали положительный результат на метриболон. [15]

Ссылки

  1. ^ abcdef Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 654–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ^ abcdefghijklmnopq Анаболики Уильяма Ллевеллина. Molecular Nutrition LLC. 2011. стр. 546–. ISBN 978-0-9828280-1-4.
  3. ^ Бринкманн А.О., Койпер Г.Г., де Бур В., Малдер Э., Болт Дж., ван Стенбрюгге Г.Дж., ван дер Молен Х.Дж. (январь 1986 г.). «Характеристика андрогенных рецепторов после фотоаффинного мечения [3H] метилтриенолоном (R1881)». Журнал биохимии стероидов . 24 (1): 245–249. дои : 10.1016/0022-4731(86)90058-0. ПМИД  2422446.
  4. ^ abcde Brueggemeier RW (2006). "Половые гормоны (мужские): аналоги и антагонисты". В Meyers RA (ред.). Энциклопедия молекулярной клеточной биологии и молекулярной медицины . Том 13 (2-е изд.). doi :10.1002/3527600906.mcb.200500066. ISBN 3527600906.
  5. ^ Singh SM, Gauthier S, Labrie F (февраль 2000 г.). «Антагонисты рецепторов андрогенов (антиандрогены): взаимосвязь структуры и активности». Current Medicinal Chemistry . 7 (2): 211–247. doi :10.2174/0929867003375371. PMID  10637363.
  6. ^ Ho-Kim MA, Tremblay RR, Dubé JY (ноябрь 1981 г.). «Связывание метилтриенолона с глюкокортикоидными рецепторами в цитозоле мышц крыс». Эндокринология . 109 (5): 1418–1423. doi :10.1210/endo-109-5-1418. PMID  6975208.
  7. ^ Takeda AN, Pinon GM, Bens M, Fagart J, Rafestin-Oblin ME, Vandewalle A (февраль 2007 г.). «Синтетический андроген метилтриенолон (r1881) действует как мощный антагонист минералокортикоидного рецептора». Молекулярная фармакология . 71 (2): 473–482. doi :10.1124/mol.106.031112. PMID  17105867. S2CID  28647372.
  8. ^ ab Zheng F (2010). «Метилтриенолон (R1881) является мощным ингибитором активности 3B-гидроксистероиддегидрогеназы (3B-HSD)». Характеристика ферментов, участвующих в метаболизме дигидротестостерона, самого мощного природного андрогена (диссертация). стр. 91–103. CiteSeerX 10.1.1.428.3729 . 
  9. ^ Krüskemper HL, Noell G (июль 1966). «Печеночная токсичность нового анаболического агента: метилтриенолона (17-альфа-метил-4,9,11-эстратриен-17 бета-ол-3-он)». Стероиды . 8 (1): 13–24. doi :10.1016/0039-128x(66)90114-0. PMID  5955468.
  10. ^ Delettré J, Mornon JP, Lepicard G, Ojasoo T, Raynaud JP (январь 1980 г.). «Гибкость стероидов и специфичность рецепторов». Журнал биохимии стероидов . 13 (1): 45–59. doi :10.1016/0022-4731(80)90112-0. PMID  7382482.
  11. ^ Ojasoo T, Delettré J, Mornon JP, Turpin-VanDycke C, Raynaud JP (1987). «К картированию рецепторов прогестерона и андрогенов». Журнал стероидной биохимии . 27 (1–3): 255–269. doi :10.1016/0022-4731(87)90317-7. PMID  3695484.
  12. ^ Saartok T, Dahlberg E, Gustafsson JA (июнь 1984). «Относительная связывающая способность анаболических андрогенных стероидов: сравнение связывания с рецепторами андрогенов в скелетных мышцах и простате, а также с глобулином, связывающим половые гормоны». Эндокринология . 114 (6): 2100–2106. doi :10.1210/endo-114-6-2100. PMID  6539197.
  13. ^ Филлипс GH (22 октября 2013 г.). «Структурно-активностные связи в стероидных анестетиках». В James VJ, Pasqualini JR (ред.). Труды Четвертого международного конгресса по гормональным стероидам: Мехико, сентябрь 1974 г. Elsevier Science. стр. 618. ISBN 978-1-4831-4566-2. R-2956 [41-43], диметилпроизводное чрезвычайно сильного андрогена R 1881 [44], является мощным антагонистом тестостерона с очень низкой андрогенной активностью.
  14. ^ Harms AF (1 января 1986 г.). Инновационные подходы в исследовании лекарственных средств: Труды третьего симпозиума по медицинской химии в Нордвейкерхауте, состоявшегося в Нидерландах 3–6 сентября 1985 г. Elsevier. ISBN 978-0-444-42606-2На этой стадии RU 2956 оказывает конкурентное действие, примерно в 4 раза менее выраженное, чем может быть у метриболона, поскольку стерические препятствия диметильной группы в положении С-2 мешают образованию водородной связи между кислородом С-3 и рецепторным белком, т. е . стадии распознавания, а следовательно, и скорости ассоциации.
  15. ^ "Тест одиннадцати греческих тяжелоатлетов дал положительный результат; тренер отстранён". Associated Press / USATODAY.com. 2008-04-04 . Получено 2009-06-28 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Метриболон&oldid=1189983447"