Линестренол
Androgen and anabolic steroid
Линестренол
Клинические данные
Торговые наименованияЭкслютон, Министат, другие
Другие именалинестренол; Линенол; [1] НСК-37725; 17α-этинилэстр-4-ен-17β-ол; 19-Нор-17α-прегн-4-ен-20-ин-17-ол [1]
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Пути
введения		Через рот
Класс наркотиковПрогестоген ; Прогестин
код АТС
Идентификаторы
  • (8 R ,9 S ,10 R ,13 S ,14 S ,17 R )-17-этинил-13-метил-2,3,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-додекагидро-1 H -циклопента[ a ]фенантрен-17-ол
Номер CAS
  • 52-76-6 проверятьY
CID PubChem
  • 5857
ChemSpider
  • 5648 проверятьY
УНИИ
  • Н2З8АЛГ4У5
КЕГГ
  • Д01580 проверятьY
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID4021478
Информационная карта ECHA100.000.139
Химические и физические данные
ФормулаС20Н28О​​​​
Молярная масса284,443  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • С#С[С@]2(О)СС[С@Н]1[С@Н]4[С@Н](СС[С@@]12С)[С@@Н]3\С(=С/ССС3)СС4
  • InChI=1S/C20H28O/c1-3-20(21)13-11-18-17-9-8-14-6-4-5-7-15(14)16(17)10-12-19(18,20)2/h1,6,15-18,21H,4-5,7-13H2,2H3/t15-,16+,17+,18-,19-,20-/m0/s1 проверятьY
  • Ключ:YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N проверятьY
  (проверять)

Линэстренол , продаваемый под торговыми марками Exluton и Ministat , среди прочих, является прогестиновым препаратом, который используется в противозачаточных таблетках и при лечении гинекологических расстройств . [2] [3] [4] Препарат доступен как отдельно, так и в сочетании с эстрогеном . [ 3] [5] [6] Он принимается внутрь . [7] [8]

Линэстренол — это прогестин или синтетический прогестаген , и, следовательно, агонист рецептора прогестерона , биологической мишени прогестагенов, таких как прогестерон . [9] Он обладает слабой андрогенной и эстрогенной активностью и не имеет другой важной гормональной активности. [9] [10] Препарат является пролекарством норэтистерона в организме, причем этинодиол выступает в качестве промежуточного продукта . [10] [11] [ 12]

Линестренол был открыт в конце 1950-х годов и введен в медицинское использование в 1961 году. [13] [14] Он в основном использовался в Европе и других странах мира и никогда не продавался в Соединенных Штатах . [6] [15] [16] [17]

Медицинское применение

Линестренол используется в качестве компонента оральных контрацептивов в сочетании с эстрогеном и применяется при лечении гинекологических расстройств, таких как нарушения менструального цикла . [4]

Побочные эффекты

Фармакология

Норэтистерон (3-кетолинэстренол), активный метаболит линестренола.

Сам линестренол не связывается с рецептором прогестерона и неактивен как прогестаген . [7] [8] Это пролекарство , и при пероральном приеме быстро и почти полностью превращается в норэтистерон , мощный прогестаген, в печени во время метаболизма первого прохождения . [7] [8] Никаких других метаболитов , кроме норэтистерона, из линестренола не образуется. [8] Таким образом, его фармакологическая активность по существу идентична активности норэтистерона. [9] Превращение линестренола в норэтистерон катализируется CYP2C9 (28,0%), CYP2C19 (49,8%) и CYP3A4 (20,4%), в то время как другие ферменты цитохрома P450 отвечают не более чем за 1,0% от общего превращения. [8] По-видимому, линестренол сначала подвергается гидроксилированию в положении C3, образуя этинодиол в качестве промежуточного продукта , [12] а затем следует оксигенация гидроксильной группы с образованием норэтистерона. [11]

Пиковые уровни в крови достигаются в течение 2–4 часов после перорального приема, 97% введенной дозы связывается с белками плазмы . [ необходима ссылка ] Линестренол и его метаболиты в основном выводятся с мочой , меньше с калом , период полувыведения активного метаболита норэтистерона составляет 16 или 17 часов. [ необходима ссылка ]

Фармакокинетика линестренола была рассмотрена. [ 18]

Относительное сродство (%) норэтистерона , метаболитов и пролекарств
СложныйТип аPRПодсказка Рецептор прогестеронаАРПодсказка Андрогенный рецепторERПодсказка Рецептор эстрогенаГРПодсказка Глюкокортикоидный рецепторМИСТЕРПодсказка Минералокортикоидный рецепторГСПГПодсказка Глобулин, связывающий половые гормоныКБГПодсказка Глобулин, связывающий кортикостероиды
Норэтистерон–67–751500–10–3160
5α-дигидронорэтистеронМетаболит252700???
3α,5α-ТетрагидронорэтистеронМетаболит100–10???
3α,5β-ТетрагидронорэтистеронМетаболит?00????
3β,5α-тетрагидронорэтистеронМетаболит100–80???
ЭтинилэстрадиолМетаболит15–251–31121–300,180
Норэтистерона ацетатПролекарство205100??
Норэтистерона энантатПролекарство???????
НорэтинодреллПролекарство6020000
ЭтинодиолПролекарство1011–180???
Диацетат этинодиолаПролекарство10000??
ЛинестренолПролекарство11300??
Примечания: Значения указаны в процентах (%). Контрольными лигандами (100%) для PR были промегестон .Подсказка рецептор прогестерона, метриболон для АРПодсказка андрогенный рецептор, эстрадиол для ERПодсказка эстрогеновый рецептор, дексаметазон для ГРПодсказка глюкокортикоидный рецептор, альдостерон для МРПодсказка минералокортикоидный рецептор, дигидротестостерон для SHBGПодсказка глобулин, связывающий половые гормоны, и кортизол для CBGПодсказка Глобулин, связывающий кортикостероиды. Сноски: a = Активный или неактивный метаболит , пролекарство или ни один из норэтистерона. Источники: см. шаблон.

Химия

Линестренол, также известный как 17α-этинил-3-дезокси-19-нортестостерон или как 17α-этинилэстр-4-ен-17β-ол, является синтетическим эстрановым стероидом и производным 19-нортестостерона . [ 2] [3] [9] [19] Он отличается от норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерона) и этинодиола (17α-этинил-3-декето-3β-гидрокси-19-нортестостерона) только отсутствием кетоновой группы и гидроксильной группы в положении C3 соответственно. [11]

Синтез

Химический синтез линестренола был опубликован. [2] [18]

В другом подходе к аналогам нортестостерон ( 1 ) сначала преобразуется в дитиокеталь ( 2 ) путем обработки дитиогликолем в присутствии трифторида бора . (Мягкие условия этой реакции по сравнению с теми, которые обычно используются при получении кислородных кеталей, вероятно, объясняют двойную связь, остающуюся при 4,5). Обработка этого производного натрием в жидком аммиаке дает 3-дезоксианалог ( 3 ). Окисление с помощью реагента Джонса с последующим этинилированием 17-кетона приводит к перорально активному прогестину ( 6 ).

Синтез линестренола: [20] [21]

История

Линэстренол был разработан голландской фармацевтической компанией Organon в конце 1950-х годов и был представлен для медицинского применения в 1961 году. [13] [14] В 1957 году был получен голландский патент на линестренол, [13] и впоследствии линестренол стал компонентом Линдиола , первой голландской противозачаточной таблетки, в 1962 году. [1] [13] [14] Примерно в это же время были проведены пред- и постмаркетинговые клинические испытания линестренола, а в 1965 году было опубликовано исследование, в котором приняли участие 200 голландских женщин. [13] Линэстренол был одобрен в Соединенном Королевстве в сочетании с местранолом в 1963 году и в сочетании с этинилэстрадиолом в 1969 году. [16]

Общество и культура

Общие названия

Линестренол — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное название, СШАПодсказка Соединенные Штаты Принятое название, БАНПодсказка: одобренное британцами имя, и ЯНПодсказка Японское принятое имя, в то время как линестренол является его DCFПодсказка: Наименование: Французская коммунаи линестреноло - это его DCITПодсказка: Denominazione Comune Italiana. [2] [3] [4] [6] Линоэстренол ранее был запрещенПодсказка: одобренное британцами имяпрепарата, но в конечном итоге его заменили на линестренол . [2] [3] [4] [6]

Названия брендов

Линэстренол продавался отдельно как Экслютон, Экслютона и Оргаметрил, в сочетании с местранолом как Анациклин, Линдиол, Линдиол 1, Линдиол 2.5, Ноновул и Норациклин, а в сочетании с этинилэстрадиолом как Анациклин, Физиоквенс, Минилин и Министат, среди прочих формул и торговых наименований. [5] [22]

Доступность

Линестренол использовался в основном в Европе [15] , а также продавался в других местах по всему миру. [6] Препарат никогда не продавался в Соединенных Штатах . [16] [17]

Ссылки

  1. ^ abc Сводный список продуктов, потребление и/или продажа которых запрещены, изъяты, строго ограничены или не одобрены правительствами. Издания Организации Объединенных Наций. 1983. С. 134–. ISBN 978-92-1-130230-1.
  2. ^ abcde Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. стр. 747–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  3. ^ abcde Index Nominum 2000: Международный каталог лекарств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 624–. ISBN 978-3-88763-075-1.
  4. ^ abcd Morton IK, Hall JM (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических средств: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. стр. 170–. ISBN 978-94-011-4439-1.
  5. ^ ab Muller (19 июня 1998 г.). Европейский индекс лекарств: Европейская регистрация лекарств, четвертое издание. CRC Press. стр. 74, 467, 525. ISBN 978-3-7692-2114-5.
  6. ^ abcde "Линестрено". Drugs.com л .
  7. ^ abc Odlind V, Weiner E, Victor A, Johansson ED (январь 1979). "Уровни норэтиндрона в плазме после однократного приема внутрь норэтиндрона и линестренола". Клиническая эндокринология . 10 (1): 29–38. doi :10.1111/j.1365-2265.1979.tb03030.x. PMID  436304. S2CID  10774483.
  8. ^ abcde Korhonen T, Turpeinen M, Tolonen A, Laine K, Pelkonen O (май 2008 г.). «Идентификация ферментов цитохрома P450 человека, участвующих в in vitro биотрансформации линестренола и норэтиндрона». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 110 (1–2): 56–66. doi :10.1016/j.jsbmb.2007.09.025. PMID  18356043. S2CID  10809537.
  9. ^ abcd Шиндлер А.Е., Кампаньоли С., Друкманн Р., Хубер Дж., Паскуалини Дж.Р., Швеппе К.В., Тийссен Дж.Х. (2008). «Классификация и фармакология прогестинов». Матуритас . 61 (1–2): 171–180. doi :10.1016/j.maturitas.2008.11.013. ПМИД  19434889.
  10. ^ ab Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние различных путей введения». Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  11. ^ abc Stanczyk FZ (сентябрь 2002 г.). «Фармакокинетика и эффективность прогестинов, используемых для заместительной гормональной терапии и контрацепции». Обзоры в Endocrine & Metabolic Disorders . 3 (3): 211–224. doi :10.1023/A:1020072325818. PMID  12215716. S2CID  27018468.
  12. ^ ab Hammerstein J (декабрь 1990 г.). «Пролекарства: преимущество или недостаток?». American Journal of Obstetrics and Gynecology . 163 (6 Pt 2): 2198–2203. doi :10.1016/0002-9378(90)90561-K. PMID  2256526.
  13. ^ abcde Оудсхорн Н (2002). «Лекарства для людей: культура тестирования гормональных контрацептивов для женщин и мужчин. Гейсвайт-Хофстра М., ван Хетерен Г.М., Тэнси Э.М.». Биографии средств правовой защиты: лекарства, лекарства и противозачаточные средства в голландской и англо-американской культурах исцеления . Родопи. стр. 128–129. ISBN 90-420-1577-2.
  14. ^ abc Лекарства, доступные за рубежом. Gale Research. 1991. ISBN 978-0-8103-7177-4. Страны, в которых доступен препарат ЛИНЕСТРЕНОЛ, и даты выпуска: Австрия; Бельгия (1961); Финляндия (1972); Франция (1970); Федеративная Республика Германия (1962); Мексика (1973); Нидерланды (1962); Южно-Африканская Республика (1974); Испания (1971); Швеция (1964); Швейцария.
  15. ^ ab Magnusson C, Baron JA (22 мая 2000 г.). "Гормонозаместительная терапия и рак молочной железы". В Lobo RA, Kelsey J, Marcus R (ред.). Менопауза: биология и патобиология . Academic Press. стр. 585–. ISBN 978-0-08-053620-0.
  16. ^ abc Gelijns A (1991). Инновации в клинической практике: динамика развития медицинских технологий. Национальные академии. С. 167–. NAP:13513.
  17. ^ ab «Лекарства@FDA: Лекарства, одобренные FDA».
  18. ^ ab Die Gestagene. Спрингер-Верлаг. 27 ноября 2013 г., стр. 15–16, 283. ISBN. 978-3-642-99941-3.
  19. ^ Stanczyk FZ (ноябрь 2003 г.). «Не все прогестины созданы равными». Steroids . 68 (10–13): 879–890. doi :10.1016/j.steroids.2003.08.003. PMID  14667980. S2CID  44601264.
  20. ^ де Винтер М.С., Зигманн СМ, Шпильфогель С.А. (1959). 17-Алкилированные 3-дезоксо-19-нортестостероны. хим. Индиана (Отчет). п. 905.
  21. ^ "Цингестол | C20H28O". ChemSpider .
  22. ^ Kolbe HK, Bergman RF (апрель 1976 г.). Тезаурус контроля населения/фертильности. Программа информации о населении, Отдел научных коммуникаций (отчет). Кафедра медицинских и общественных дел, Университет Джорджа Вашингтона.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lynestrenol&oldid=1235441781"