mTORC1
Белковый комплекс

мТОР
Гетеромер mTORC1, Человек
Идентификаторы
СимволМТОР
Альтернативные символыФРАП, ФРАП2, ФРАП1
ген NCBI2475
HGNC3942
ОМИМ601231
РефСекNM_004958
UniProtР42345
Другие данные
Номер ЕС2.7.11.1
ЛокусХр. 1 стр. 36
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
РПТОР
Идентификаторы
СимволРПТОР
Альтернативные символыКОГ1, Мип1
ген NCBI57521
HGNC30287
ОМИМ607130
РефСекNM_001163034.1
UniProtQ8N122
Другие данные
ЛокусХр. 17 q25.3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

mTORC1 , также известный как мишень комплекса рапамицина 1 у млекопитающих или механистическая мишень комплекса рапамицина 1 , представляет собой белковый комплекс , который функционирует как сенсор питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного процесса и контролирует синтез белка. [1] [2]

mTOR Complex 1 (mTORC1) состоит из комплекса белка mTOR , регуляторно-ассоциированного белка mTOR (обычно известного как raptor), летального белка млекопитающих [ необходимо разъяснение ] с белком SEC13 8 ( MLST8 ), PRAS40 и DEPTOR . [2] [3] [4] Этот комплекс воплощает классические функции mTOR, а именно как сенсора питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контроллера синтеза белка. [1] [2] Активность этого комплекса регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , некоторыми аминокислотами и их производными (например, L -лейцином и β-гидрокси-β-метилмасляной кислотой ), механическими стимулами и окислительным стрессом . [2] [5] [6] Недавно было также продемонстрировано, что клеточный метаболизм бикарбоната может регулироваться сигнализацией mTORC1. [7]

Роль mTORC1 заключается в активации трансляции белков. [8] Для того, чтобы клетки росли и размножались, производя больше белков, клетки должны гарантировать, что у них есть ресурсы, доступные для производства белков. Таким образом, для производства белков и, следовательно, активации mTORC1, клетки должны иметь достаточные энергетические ресурсы, доступность питательных веществ, изобилие кислорода и соответствующие факторы роста, чтобы началась трансляция мРНК. [4]

Активация в лизосоме

Активация mTORC1 в лизосоме .

Комплекс TSC

Почти все переменные, необходимые для синтеза белка, влияют на активацию mTORC1, взаимодействуя с белковым комплексом TSC1/TSC2. TSC2 — это белок, активирующий ГТФазу ( GAP ). Его активность GAP взаимодействует с белком G, называемым Rheb, путем гидролиза ГТФ активного комплекса Rheb-GTP, превращая его в неактивный комплекс Rheb-GDP. Активный Rheb-GTP активирует mTORC1 через невыясненные пути. [9] Таким образом, многие из путей, которые влияют на активацию mTORC1, делают это через активацию или инактивацию гетеродимера TSC1/TSC2 . Этот контроль обычно осуществляется посредством фосфорилирования комплекса. Это фосфорилирование может привести к диссоциации димера и потере его активности GAP, или фосфорилирование может привести к тому, что гетеродимер будет иметь повышенную активность GAP, в зависимости от того, какой аминокислотный остаток становится фосфорилированным. [10] Таким образом, сигналы, влияющие на активность mTORC1, осуществляются посредством активации или инактивации комплекса TSC1/TSC2, расположенного выше mTORC1.

Комплекс Рагулятор-Раг

mTORC1 взаимодействует с комплексом Ragulator-Rag на поверхности лизосомы в ответ на уровни аминокислот в клетке. [11] [12] Даже если клетка имеет надлежащую энергию для синтеза белка, если у нее нет аминокислотных строительных блоков для белков, синтез белка не произойдет. Исследования показали, что лишение уровней аминокислот подавляет сигнализацию mTORC1 до точки, когда для функционирования mTORC1 необходимы как избыток энергии, так и аминокислоты. Когда аминокислоты вводятся в лишенную клетку, присутствие аминокислот заставляет гетеродимеры Rag GTPase переключаться в свою активную конформацию. [13] Активные гетеродимеры Rag взаимодействуют с raptor, локализуя mTORC1 на поверхности поздних эндосом и лизосом , где находится Rheb-GTP. [14] Это позволяет mTORC1 физически взаимодействовать с Rheb. Таким образом, путь аминокислот, а также путь фактора роста/энергии сходятся на эндосомах и лизосомах. Таким образом, комплекс Ragulator-Rag привлекает mTORC1 в лизосомы для взаимодействия с Rheb. [15] [16]

Регулирование комплекса Рарегулятор-Раг

Активность Rag регулируется по крайней мере двумя высококонсервативными комплексами: комплексом «GATOR1», содержащим DEPDC5 , NPRL2 и NPRL3 , и комплексом «GATOR2», содержащим Mios , WDR24 , WDR59, Seh1L, Sec13. [17] GATOR1 ингибирует Rags (это белок, активирующий ГТФазу для субъединиц Rag A/B), а GATOR2 активирует Rags, ингибируя DEPDC5 .

Сигнализация вверх по течению

Общий путь mTORC1.

Рецепторные тирозинкиназы

Путь Akt/PKB

Факторы роста, подобные инсулину, могут активировать mTORC1 через сигнальный путь рецепторной тирозинкиназы (RTK) - Akt/PKB . В конечном итоге Akt фосфорилирует TSC2 по остатку серина 939, остатку серина 981 и остатку треонина 1462. [18] Эти фосфорилированные сайты будут привлекать цитозольный якорный белок 14-3-3 к TSC2, нарушая димер TSC1/TSC2. Когда TSC2 не связан с TSC1, TSC2 теряет свою активность GAP и больше не может гидролизовать Rheb-GTP. Это приводит к постоянной активации mTORC1, что позволяет синтезировать белок через сигнал инсулина. [19]

Akt также фосфорилирует PRAS40, заставляя его отпадать от белка Raptor, расположенного на mTORC1. Поскольку PRAS40 не позволяет Raptor рекрутировать субстраты mTORC1 4E-BP1 и S6K1 , его удаление позволит рекрутировать два субстрата на mTORC1 и, таким образом, активировать их. [20]

Кроме того, поскольку инсулин является фактором, который секретируется бета-клетками поджелудочной железы при повышении уровня глюкозы в крови, его сигнализация обеспечивает наличие энергии для синтеза белка. В отрицательной обратной связи по сигнализации mTORC1, S6K1 способен фосфорилировать инсулиновый рецептор и подавлять его чувствительность к инсулину. [18] Это имеет большое значение при сахарном диабете , который обусловлен резистентностью к инсулину . [21]

Путь MAPK/ERK

Митогены , такие как инсулиноподобный фактор роста 1 ( IGF1 ), могут активировать путь MAPK/ERK , который может ингибировать комплекс TSC1/TSC2, активируя mTORC1. [19] В этом пути G-белок Ras привязан к плазматической мембране через фарнезильную группу и находится в неактивном состоянии GDP. После связывания фактора роста с соседней рецепторной тирозинкиназой адаптерный белок GRB2 связывается с его доменами SH2 . Это привлекает GEF, называемый Sos, который активирует белок Ras G. Ras активирует Raf (MAPKKK), который активирует Mek (MAPKK), который активирует Erk (MAPK). [22] Erk может продолжить активировать RSK . Erk будет фосфорилировать остаток серина 644 на TSC2, в то время как RSK будет фосфорилировать остаток серина 1798 на TSC2. [23] Эти фосфорилирования приведут к распаду гетеродимера и не позволят ему дезактивировать Rheb, который поддерживает активность mTORC1.

Также было показано, что RSK фосфорилирует raptor , что помогает ему преодолеть ингибирующее действие PRAS40 . [24]

JNK-путь

Сигнализация c-Jun N-терминальной киназы ( JNK ) является частью сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ), необходимого для сигнальных путей стресса, связанных с экспрессией генов, развитием нейронов и выживанием клеток. Недавние исследования показали, что существует прямое молекулярное взаимодействие, при котором JNK фосфорилирует Raptor в Ser-696, Thr-706 и Ser-863. [25] [26] Следовательно, активность mTORC1 зависит от JNK. Таким образом, активация JNK играет роль в синтезе белка через последующие эффекторы mTORC1, такие как киназа S6 и eIF. [27]

Wnt-путь

Путь Wnt отвечает за клеточный рост и пролиферацию во время развития организма; таким образом, можно предположить, что активация этого пути также активирует mTORC1. Активация пути Wnt ингибирует гликогенсинтазу киназу 3 бета ( GSK3B ). [28] Когда путь Wnt не активен, GSK3B способен фосфорилировать TSC2 на Ser1341 и Ser1337 в сочетании с фосфорилированием AMPK Ser1345. Было обнаружено, что AMPK требуется сначала фосфорилировать Ser1345, прежде чем GSK3B сможет фосфорилировать свои целевые сериновые остатки. Это фосфорилирование TSC2 активировало бы этот комплекс, если бы GSK3B был активен. Поскольку путь Wnt ингибирует сигнализацию GSK3, активный путь Wnt также участвует в пути mTORC1. Таким образом, mTORC1 может активировать синтез белка для развивающегося организма. [28]

Цитокины

Цитокины , такие как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), могут индуцировать активность mTOR через IKK бета, также известный как IKK2 . [29] IKK бета может фосфорилировать TSC1 по остатку серина 487 и TSC1 по остатку серина 511. Это приводит к распаду гетеродимерного комплекса TSC, сохраняя Rheb в активном состоянии, связанном с ГТФ.

Энергия и кислород

Энергетический статус

Для того, чтобы трансляция состоялась, должны присутствовать обильные источники энергии, особенно в форме АТФ . Если эти уровни АТФ отсутствуют из-за его гидролиза в другие формы, такие как АМФ , и соотношение молекул АМФ к АТФ становится слишком высоким, АМФК активируется. АМФК будет продолжать ингибировать пути потребления энергии, такие как синтез белка. [30]

AMPK может фосфорилировать TSC2 на остатке серина 1387, что активирует активность GAP этого комплекса, вызывая гидролиз Rheb-GTP в Rheb-GDP. Это инактивирует mTORC1 и блокирует синтез белка через этот путь. [31]

AMPK также может фосфорилировать Raptor по двум остаткам серина. Этот фосфорилированный Raptor привлекает 14-3-3 для связывания с ним и не позволяет Raptor быть частью комплекса mTORC1. Поскольку mTORC1 не может привлекать свои субстраты без Raptor, синтез белка через mTORC1 не происходит. [32]

LKB1, также известный как STK11 , является известным супрессором опухолей , который может активировать AMPK. Дополнительные исследования этого аспекта mTORC1 могут помочь пролить свет на его тесную связь с раком. [33]

Гипоксический стресс

Когда уровень кислорода в клетке низкий, он ограничивает свои энергетические затраты посредством ингибирования синтеза белка. В условиях гипоксии фактор один альфа, индуцируемый гипоксией ( HIF1A ), стабилизирует и активирует транскрипцию REDD1, также известного как DDIT4 . После трансляции этот белок REDD1 связывается с TSC2, что не позволяет 14-3-3 ингибировать комплекс TSC. Таким образом, TSC сохраняет свою активность GAP по отношению к Rheb, в результате чего Rheb остается связанным с GDP, а mTORC1 становится неактивным. [34] [35]

Из-за отсутствия синтеза АТФ в митохондриях при гипоксическом стрессе или гипоксии AMPK также станет активным и, таким образом, ингибирует mTORC1 посредством своих процессов. [36]

Нисходящая сигнализация

Рецепторные тирозинкиназы и mTORC1.

mTORC1 активирует транскрипцию и трансляцию посредством взаимодействия с p70-S6 Kinase 1 (S6K1) и 4E-BP1 , эукариотическим фактором инициации 4E (eIF4E), связывающим белок 1, в первую очередь посредством фосфорилирования и дефосфорилирования его нижестоящих целей. [1] S6K1 и 4E-BP1 модулируют трансляцию в эукариотических клетках. Их сигнализация будет сходиться в комплексе инициации трансляции на 5'-конце мРНК и, таким образом, активировать трансляцию.

4E-BP1

Активированный mTORC1 фосфорилирует белок-репрессор трансляции 4E-BP1 , тем самым высвобождая его из эукариотического фактора инициации трансляции 4E ( eIF4E ). [37] Теперь eIF4E может свободно присоединиться к эукариотическому фактору инициации трансляции 4G ( eIF4G ) и эукариотическому фактору инициации трансляции 4A ( eIF4A ). [38] Затем этот комплекс связывается с 5'-кэпом мРНК и привлекает геликазу эукариотического фактора инициации трансляции A (eIF4A) и ее кофактор эукариотического фактора инициации трансляции 4B ( eIF4B ). [39] Хеликаза необходима для удаления шпилечных петель, которые возникают в 5'-нетранслируемых областях мРНК , что предотвращает преждевременную трансляцию белков. [40] После того, как инициирующий комплекс собран на 5'-конце мРНК, он задействует малую рибосомную субъединицу 40S , которая теперь способна сканировать сайт начала стартового кодона AUG , поскольку петля шпильки была разрушена геликазой eIF4A. [41] Как только рибосома достигает кодона AUG, может начаться трансляция.

С6К

Предыдущие исследования предполагают, что сигнализация S6K опосредована mTOR зависимым от рапамицина образом, при этом S6K вытесняется из комплекса eIF3 при связывании mTOR с eIF3. [42] Гипофосфорилированный S6K расположен на комплексе каркаса eIF3 . Активный mTORC1 привлекается к каркасу и, оказавшись там, фосфорилирует S6K, делая его активным. [18]

mTORC1 фосфорилирует S6K1 по крайней мере по двум остаткам, при этом наиболее критическая модификация происходит по остатку треонина (T389). [43] [44] Это событие стимулирует последующее фосфорилирование S6K1 PDPK1 . [44] [45] Активный S6K1 может, в свою очередь, стимулировать инициацию синтеза белка посредством активации рибосомального белка S6 (компонента рибосомы ) и eIF4B, заставляя их привлекаться в преинициативный комплекс. [46]

Активный S6K может связываться с белком каркаса SKAR , который может быть привлечен к комплексам соединения экзонов ( EJC ). Комплексы соединения экзонов охватывают область мРНК, где два экзона соединяются после того, как интрон был вырезан. Как только S6K связывается с этим комплексом, происходит усиление трансляции на этих участках мРНК. [47]

S6K1 также может участвовать в положительной обратной связи с mTORC1, фосфорилируя отрицательный регуляторный домен mTOR на двух участках thr-2446 и ser-2448; фосфорилирование на этих участках, по-видимому, стимулирует активность mTOR. [48] [49]

S6K также может фосфорилировать программируемую клеточную смерть 4 ( PDCD4 ), что делает его пригодным для деградации убиквитинлигазой Beta-TrCP ( BTRC ). PDCD4 является супрессором опухолей, который связывается с eIF4A и предотвращает его включение в комплекс инициации.

Роль в болезнях и старении

mTOR был связан со старением в 2001 году, когда ортолог S6K, SCH9, был удален в S. cerevisiae , что удвоило его продолжительность жизни. [50] Это значительно увеличило интерес к восходящей сигнализации и mTORC1. Таким образом, исследования по ингибированию mTORC1 были проведены на модельных организмах C. elegans , плодовых мушках и мышах. Ингибирование mTORC1 показало значительное увеличение продолжительности жизни во всех модельных видах. [51] [52] Было обнаружено, что нарушение микробиоты кишечника у мышей-детенышей приводит к сокращению продолжительности жизни, при этом сигнализация mTORC1 рассматривается как потенциальный механизм. [53]

На основе восходящего сигнала mTORC1 была обнаружена четкая связь между потреблением пищи и активностью mTORC1. [54] В частности, потребление углеводов активирует mTORC1 через путь фактора роста инсулина . Кроме того, потребление аминокислот будет стимулировать mTORC1 через путь аминокислот с разветвленной цепью/Rag. Таким образом, ограничение питания подавляет сигнализацию mTORC1 через оба восходящих пути mTORC, которые сходятся на лизосоме . [55]

Аутофагия

Аутофагия является основным путем деградации в эукариотических клетках и необходима для удаления поврежденных органелл посредством макроаутофагии или белков и более мелких клеточных остатков посредством микроаутофагии из цитоплазмы . [56] Таким образом, аутофагия является способом для клетки перерабатывать старые и поврежденные материалы, расщепляя их на более мелкие компоненты, что позволяет ресинтезировать более новые и более здоровые клеточные структуры. [56] Таким образом, аутофагия может удалять белковые агрегаты и поврежденные органеллы, которые могут привести к клеточной дисфункции. [57]

После активации mTORC1 фосфорилирует связанный с аутофагией белок 13 (Atg 13), предотвращая его попадание в комплекс киназы ULK1 , состоящий из Atg1 , Atg17 и Atg101. [58] Это предотвращает присоединение структуры к преаутофагосомальной структуре на плазматической мембране , ингибируя аутофагию. [59]

Способность mTORC1 подавлять аутофагию и в то же время стимулировать синтез белка и рост клеток может привести к накоплению поврежденных белков и органелл, что способствует повреждению на клеточном уровне. [60] Поскольку аутофагия, по-видимому, снижается с возрастом, активация аутофагии может способствовать долголетию у людей. [61] Проблемы с правильными процессами аутофагии связаны с диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями и раком. [62]

Лизосомальные повреждения

mTORC1 располагается на лизосомах и ингибируется, когда лизосомальная мембрана повреждена через белковый комплекс, называемый GALTOR. [63] GALTOR содержит галектин-8 , цитозольный лектин, который распознает поврежденные лизосомальные мембраны, связываясь с открытыми гликоконъюгатами, обычно обращенными к лизосомальному просвету. В гомеостатических условиях галектин-8 ассоциируется с активным mTOR. [63] После повреждения мембраны галектин-8 больше не взаимодействует с mTOR, а вместо этого переключается на комплексы, содержащие SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1 (компонент Ragulator), таким образом ингибируя m TOR , [63] ингибирование mTOR, в свою очередь, активирует аутофагию и запускает программу контроля качества, которая удаляет поврежденные лизосомы, [63] называемую лизофагией, [64]

Активные формы кислорода

Активные формы кислорода могут повреждать ДНК и белки в клетках. [65] Большинство из них возникают в митохондриях . [66]

Удаление гена TOR1 у дрожжей увеличивает клеточное дыхание в митохондриях за счет усиления трансляции митохондриальной ДНК , которая кодирует комплексы, участвующие в цепи переноса электронов . [67] Когда эта цепь переноса электронов не так эффективна, невосстановленные молекулы кислорода в митохондриальной коре могут накапливаться и начинать производить активные формы кислорода. [68] Важно отметить, что как раковые клетки, так и клетки с более высоким уровнем mTORC1 больше полагаются на гликолиз в цитозоле для производства АТФ, а не на окислительное фосфорилирование во внутренней мембране митохондрий. [69]

Также было показано, что ингибирование mTORC1 увеличивает транскрипцию гена NFE2L2 ( NRF2 ), который является фактором транскрипции, способным регулировать экспрессию элементов электрофильного ответа, а также антиоксидантов в ответ на повышенные уровни активных форм кислорода. [70]

Хотя AMPK индуцированный eNOS, как было показано, регулирует mTORC1 в эндотелии. В отличие от другого типа клеток в эндотелии eNOS индуцированный mTORC1 и этот путь необходим для митохондриального биогенеза. [71]

Стволовые клетки

Было показано, что сохранение стволовых клеток в организме помогает предотвратить преждевременное старение . [72] Активность mTORC1 играет решающую роль в росте и пролиферации стволовых клеток. [73] Выключение mTORC1 приводит к эмбриональной летальности из-за отсутствия развития трофобласта . [74] Обработка стволовых клеток рапамицином также замедлит их пролиферацию, сохраняя стволовые клетки в их недифференцированном состоянии. [73]

mTORC1 играет роль в дифференциации и пролиферации гемопоэтических стволовых клеток . Было показано, что его повышенная регуляция вызывает преждевременное старение гемопоэтических стволовых клеток. Наоборот, ингибирование mTOR восстанавливает и регенерирует линию гемопоэтических стволовых клеток. [75] Механизмы ингибирования mTORC1 пролиферации и дифференциации гемопоэтических стволовых клеток еще не полностью изучены. [76]

Рапамицин используется в клинических условиях в качестве иммунодепрессанта и предотвращает пролиферацию Т-клеток и В-клеток. [77] Как это ни парадоксально, хотя рапамицин является одобренным на федеральном уровне иммунодепрессантом , его ингибирование mTORC1 приводит к лучшему количеству и качеству функциональных Т-клеток памяти . Ингибирование mTORC1 рапамицином улучшает способность наивных Т-клеток становиться предшественниками Т-клеток памяти во время фазы расширения развития Т-клеток. [78] Это ингибирование также позволяет повысить качество этих Т-клеток памяти , которые становятся зрелыми Т-клетками во время фазы сокращения их развития. [79] Ингибирование mTORC1 рапамицином также было связано с резким увеличением В-клеток у старых мышей, что усиливает их иммунную систему . [75] Этот парадокс ингибирования рапамицином ответа иммунной системы был связан с несколькими причинами, включая его взаимодействие с регуляторными Т-клетками . [79]

Как биомолекулярная мишень

Активаторы

Известно, что силовые упражнения , аминокислота L -лейцин и бета-гидрокси-бета-метилмасляная кислота (ГМБ) вызывают каскады сигналов в клетках скелетных мышц, которые приводят к фосфорилированию mTOR, активации mTORC1 и, следовательно, инициации синтеза миофибриллярного белка (то есть выработке таких белков, как миозин , титин и актин ), тем самым способствуя гипертрофии мышц .

Было обнаружено, что антагонист рецепторов NMDA кетамин активирует путь mTORC1 в медиальной префронтальной коре ( mPFC) мозга как важный нисходящий механизм в посредничестве его быстродействующих антидепрессивных эффектов. [80] NV-5138 является лигандом и модулятором сестрина2 , сенсора аминокислоты лейцина и восходящего регуляторного пути mTORC1, и находится в стадии разработки для лечения депрессии . [80] Было обнаружено, что препарат напрямую и избирательно активирует путь mTORC1, в том числе в mPFC, и вызывает быстродействующие антидепрессивные эффекты , подобные эффектам кетамина. [80]

Ингибиторы

Было предложено несколько пищевых соединений, которые ингибируют сигнализацию mTORC1, включая EGCG , ресвератрол , куркумин , кофеин и алкоголь . [81] [82]

Препараты первого поколения

Рапамицин был первым известным ингибитором mTORC1, учитывая, что mTORC1 был обнаружен как цель рапамицина. [83] Рапамицин будет связываться с цитозольным FKBP12 и действовать как каркасная молекула, позволяя этому белку прикрепляться к регуляторной области FRB (область/домен связывания FKBP12-рапамицина) на mTORC1. [84] Связывание комплекса FKBP12-рапамицин с регуляторной областью FRB ингибирует mTORC1 посредством пока еще не известных процессов. mTORC2 также ингибируется рапамицином в некоторых линиях клеточных культур и тканях, особенно тех, которые экспрессируют высокие уровни FKBP12 и низкие уровни FKBP51. [85] [86] [87]

Рапамицин сам по себе не очень растворим в воде и не очень стабилен, поэтому ученые разработали аналоги рапамицина, называемые рапалогами, чтобы преодолеть эти две проблемы с рапамицином. [88] Эти препараты считаются ингибиторами mTOR первого поколения. [89] Эти другие ингибиторы включают эверолимус и темсиролимус . По сравнению с исходным соединением рапамицин , эверолимус более избирателен для белкового комплекса mTORC1, с небольшим влиянием на комплекс mTORC2 . [90] Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль , и улучшает терапию переноса адоптивных клеток . [91]

Сиролимус , лекарственное название рапамицина, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году для предотвращения отторжения трансплантата у пациентов, перенесших трансплантацию почки . [92] В 2003 году он был одобрен в качестве стента , покрывающего расширяющиеся артерии, для предотвращения будущих сердечных приступов . [93] В 2007 году ингибиторы mTORC1 начали одобряться для лечения таких видов рака, как почечно-клеточная карцинома . [94] В 2008 году они были одобрены для лечения мантийноклеточной лимфомы . [95] Недавно ингибиторы mTORC1 были одобрены для лечения рака поджелудочной железы . [96] В 2010 году они были одобрены для лечения туберозного склероза . [97]

Препараты второго поколения

Второе поколение ингибиторов было создано для преодоления проблем с сигнализацией вверх по течению при введении ингибиторов первого поколения в обработанные клетки. [98] Одна из проблем с ингибиторами первого поколения mTORC1 заключается в том, что существует отрицательная обратная связь от фосфорилированного S6K, которая может ингибировать RTK инсулина через фосфорилирование. [99] Когда эта отрицательная обратная связь исчезает, регуляторы mTORC1 вверх по течению становятся более активными, чем они были бы в противном случае при нормальной активности mTORC1. Другая проблема заключается в том, что поскольку mTORC2 устойчив к рапамицину, он также действует вверх по течению от mTORC1, активируя Akt. [88] Таким образом, сигнализация вверх по течению от mTORC1 все еще остается очень активной при его ингибировании рапамицином и рапалогами. Рапамицин и его аналоги также имеют прокоагулянтные побочные эффекты, вызванные нецелевым связыванием активированного иммунофилина FKBP12 , которые не производятся структурно неродственными ингибиторами mTORC, такими как гедатолизиб , WYE-687 и XL-388 . [100]

Ингибиторы второго поколения способны связываться с мотивом связывания АТФ на домене киназы самого основного белка mTOR и отменять активность обоих комплексов mTOR. [98] [101] [102] [103] Кроме того, поскольку белки mTOR и PI3K оба относятся к одному и тому же семейству киназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой (PIKK), некоторые ингибиторы второго поколения обладают двойным ингибированием в отношении комплексов mTOR, а также PI3K, который действует выше mTORC1. [88] По состоянию на 2011 год эти ингибиторы второго поколения находились на II фазе клинических испытаний .

Препараты третьего поколения

Третье поколение ингибиторов было создано после осознания того, что многие побочные эффекты рапамицина и аналогов рапамицина были опосредованы не в результате прямого ингибирования mTORC1, а как следствие нецелевого ингибирования mTORC2. [104] [105] Аналоги рапамицина, такие как DL001, которые более селективны для mTORC1, чем сиролимус, были разработаны и у мышей имеют сниженные побочные эффекты. [106] Ингибиторы mTORC1, которые имеют новые механизмы действия, например, пептиды, такие как PRAS40, и небольшие молекулы, такие как HY-124798 (ингибитор Rheb NR1), которые ингибируют взаимодействие mTORC1 с его эндогенным активатором Rheb , также разрабатываются. [ 107] [108] Некоторые ингибиторы транспортера глюкозы , такие как NV-5440 и NV-6297, также являются селективными ингибиторами mTORC1 [109]

С 1970 года было проведено более 1300 клинических испытаний ингибиторов mTOR. [110]

Ссылки

  1. ^ abc Hay N, Sonenberg N (август 2004). «Вверх и вниз по течению mTOR». Genes & Development . 18 (16): 1926–1945 . doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID  15314020.
  2. ^ abcd Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM и др. (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с raptor, образуя комплекс, чувствительный к питательным веществам, который подает сигналы механизму роста клеток». Cell . 110 (2): 163– 175. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID  12150925. S2CID  4656930.
  3. ^ Ким ДХ, Сарбасов ДД, Али СМ и др. (апрель 2003 г.). «GbetaL, положительный регулятор рапамицин-чувствительного пути, необходимого для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между раптором и mTOR». Molecular Cell . 11 (4): 895–904 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID  12718876.
  4. ^ ab Wullschleger S, Loewith R, Hall MN (февраль 2006 г.). "TOR signaling in growth and metabolic transmission". Cell . 124 (3): 471– 484. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID  16469695. S2CID  17195001.
  5. ^ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R и др. (ноябрь 2001 г.). «Митогенная активация сигнализации mTOR, опосредованная фосфатидной кислотой». Science . 294 (5548): 1942– 1945. Bibcode :2001Sci...294.1942F. doi :10.1126/science.1066015. PMID  11729323. S2CID  44444716.
  6. ^ Bond P (март 2016 г.). «Регулирование mTORC1 факторами роста, энергетическим статусом, аминокислотами и механическими стимулами с первого взгляда». Журнал Международного общества спортивного питания . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173. PMID  26937223 . 
  7. ^ Ali E, Liponska A, O'Hara B и др. (июнь 2022 г.). «Ось mTORC1-SLC4A7 стимулирует импорт бикарбоната для усиления синтеза нуклеотидов de novo». Molecular Cell . 82 (1): 3284–3298.e7. doi :10.1016/j.molcel.2022.06.008. PMC 9444906 . PMID  35772404. 
  8. ^ Sharma A, Hoeffer CA, Takayasu Y, et al. (Январь 2010). «Нарушение регуляции сигнализации mTOR при синдроме ломкой X-хромосомы». The Journal of Neuroscience . 30 (2): 694– 702. doi :10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010. PMC 3665010. PMID  20071534 . 
  9. ^ Beauchamp EM, Platanias LC (август 2013 г.). «Эволюция пути TOR и его роль в раке». Oncogene . 32 (34): 3923– 3932. doi : 10.1038/onc.2012.567 . PMID  23246968.
  10. ^ Дюран Р. В., Холл М. Н. (февраль 2012 г.). «Регулирование TOR малыми ГТФазами». EMBO Reports . 13 (2): 121– 128. doi :10.1038/embor.2011.257. PMC 3271343. PMID  22240970 . 
  11. ^ Jewell JL, Russell RC, Guan KL (март 2013 г.). «Аминокислотная сигнализация вверх по течению от mTOR». Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 14 (3): 133– 139. doi :10.1038/nrm3522. PMC 3988467. PMID  23361334. 
  12. ^ Эфеян А, Зонку Р, Сабатини ДМ (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции в молекулярной медицине . 18 (9): 524– 533. doi : 10.1016 /j.molmed.2012.05.007. hdl : 1721.1/106904. PMC 3432651. PMID  22749019. 
  13. ^ Эфеян А., Зонку Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции в молекулярной медицине . 18 (9): 524–533 . doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC 3432651. PMID  22749019 . 
  14. ^ Sancak Y, Peterson TR, Shaul YD и др. (июнь 2008 г.). «The Rag GTPases bind raptor and mediate amino acid signaling to mTORC1». Science . 320 (5882): 1496– 1501. Bibcode :2008Sci...320.1496S. doi :10.1126/science.1157535. PMC 2475333 . PMID  18497260. 
  15. ^ Saucedo LJ, Gao X, Chiarelli DA и др. (июнь 2003 г.). «Rheb способствует росту клеток как компонент сигнальной сети инсулина/TOR». Nature Cell Biology . 5 (6): 566– 571. doi :10.1038/ncb996. PMID  12766776. S2CID  25954873.
  16. ^ Suzuki T, Inoki K (сентябрь 2011 г.). «Пространственная регуляция системы mTORC1 в пути восприятия аминокислот». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (9): 671– 679. doi :10.1093/abbs/gmr066. PMC 3160786. PMID  21785113 . 
  17. ^ Bar-Peled L, Chantranupong L, Cherniack AD и др. (май 2013 г.). «Комплекс супрессора опухолей с активностью GAP для Rag GTPases, которые сигнализируют о достаточности аминокислот для mTORC1». Science . 340 (6136): 1100– 1106. Bibcode :2013Sci...340.1100B. doi :10.1126/science.1232044. PMC 3728654 . PMID  23723238. 
  18. ^ abc Ma XM, Blenis J (май 2009). «Молекулярные механизмы mTOR-опосредованного трансляционного контроля». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 10 (5): 307– 318. doi :10.1038/nrm2672. PMID  19339977. S2CID  30790160.
  19. ^ ab Mendoza MC, Er EE, Blenis J (июнь 2011 г.). «Пути Ras-ERK и PI3K-mTOR: перекрестные помехи и компенсация». Trends in Biochemical Sciences . 36 (6): 320–328 . doi :10.1016/j.tibs.2011.03.006. PMC 3112285. PMID  21531565 . 
  20. ^ Oshiro N, Takahashi R, Yoshino K и др. (июль 2007 г.). «Богатый пролином субстрат Akt 40 кДа (PRAS40) является физиологическим субстратом мишени млекопитающих комплекса рапамицина 1». Журнал биологической химии . 282 (28): 20329– 20339. doi : 10.1074/jbc.M702636200 . PMC 3199301. PMID  17517883 . 
  21. ^ Ye J (март 2013 г.). «Механизмы резистентности к инсулину при ожирении». Frontiers of Medicine . 7 (1): 14– 24. doi : 10.1007 /s11684-013-0262-6. PMC 3936017. PMID  23471659. 
  22. ^ McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH и др. (октябрь 2012 г.). «Ингибиторы каскада Ras/Raf/MEK/ERK и PI3K/PTEN/Akt/mTOR: как мутации могут привести к резистентности к терапии и как преодолеть резистентность». Oncotarget . 3 (10): 1068– 1111. doi :10.18632/oncotarget.659. PMC 3717945 . PMID  23085539. 
  23. ^ Ma L, Chen Z, Erdjument-Bromage H, et al. (апрель 2005 г.). «Фосфорилирование и функциональная инактивация TSC2 с помощью Erk и их влияние на патогенез туберозного склероза и рака». Cell . 121 (2): 179– 193. doi : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . PMID  15851026. S2CID  18663447.
  24. ^ Carrière A, Cargnello M, Julien LA и др. (сентябрь 2008 г.). «Онкогенная передача сигналов MAPK стимулирует активность mTORC1, способствуя фосфорилированию RSK-опосредованного раптора». Current Biology . 18 (17): 1269– 1277. Bibcode :2008CBio...18.1269C. doi : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . PMID  18722121. S2CID  15088729.
  25. ^ Kwak D, Choi S, Jeong H и др. (май 2012 г.). «Осмотический стресс регулирует комплекс 1 мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) через фосфорилирование белка Raptor, опосредованное c-Jun N-терминальной киназой (JNK)». Журнал биологической химии . 287 (22): 18398– 18407. doi : 10.1074/jbc.M111.326538 . PMC 3365776. PMID  22493283 . 
  26. ^ Фудзишита Т., Аоки М., Такето М.М. (май 2011 г.). «Сигнализация JNK способствует развитию кишечных опухолей посредством активации комплекса mTOR 1 у мышей Apc(Δ716)». Гастроэнтерология . 140 (5): 1556–63.e6. doi : 10.1053/j.gastro.2011.02.007 . PMID  21320501.
  27. ^ Monaghan D, O'Connell E, Cruickshank FL и др. (январь 2014 г.). «Ингибирование синтеза белка и активация JNK не требуются для клеточной смерти, вызванной анизомицином и аналогами анизомицина». Biochemical and Biophysical Research Communications . 443 (2): 761– 767. doi :10.1016/j.bbrc.2013.12.041. hdl : 20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 . PMID  24333448.
  28. ^ ab Majid S, Saini S, Dahiya R (февраль 2012 г.). "Wnt-сигнальные пути при урологических раковых заболеваниях: прошлые десятилетия и продолжающийся рост". Molecular Cancer . 11 : 7. doi : 10.1186/1476-4598-11-7 . PMC 3293036 . PMID  22325146. 
  29. ^ Салминен А., Хюттинен Дж. М., Кауппинен А. и др. (2012). «Контекстно-зависимая регуляция аутофагии сигнализацией IKK-NF-κB: влияние на процесс старения». Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 849541. doi : 10.1155/2012/849541 . PMC 3412117. PMID  22899934 . 
  30. ^ Hardie DG (октябрь 2007 г.). «AMP-активируемые/SNF1 протеинкиназы: консервативные хранители клеточной энергии». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 8 (10): 774– 785. doi :10.1038/nrm2249. PMID  17712357. S2CID  38533515.
  31. ^ Михайлова ММ, Шоу РДж (сентябрь 2011 г.). «Путь сигнализации AMPK координирует рост клеток, аутофагию и метаболизм». Nature Cell Biology . 13 (9): 1016– 1023. doi :10.1038/ncb2329. PMC 3249400 . PMID  21892142. 
  32. ^ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF и др. (апрель 2008 г.). «AMPK фосфорилирование raptor опосредует метаболическую контрольную точку». Molecular Cell . 30 (2): 214– 226. doi :10.1016/j.molcel.2008.03.003. PMC 2674027 . PMID  18439900. 
  33. ^ Nagalingam A, Arbiser JL, Bonner MY и др. (февраль 2012 г.). «Хонокиол активирует AMP-активируемую протеинкиназу в клетках рака молочной железы через LKB1-зависимый путь и ингибирует канцерогенез молочной железы». Breast Cancer Research . 14 (1): R35. doi : 10.1186/bcr3128 . PMC 3496153 . PMID  22353783. 
  34. ^ Horak P, Crawford AR, Vadysirisack DD и др. (март 2010 г.). «Отрицательный обратный контроль HIF-1 через регулируемые REDD1 ROS подавляет возникновение опухолей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (10): 4675– 4680. Bibcode : 2010PNAS..107.4675H. doi : 10.1073/pnas.0907705107 . PMC 2842042. PMID  20176937 . 
  35. ^ Brugarolas J, Lei K, Hurley RL и др. (декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса супрессоров опухолей TSC1/TSC2». Genes & Development . 18 (23): 2893– 2904. doi :10.1101/gad.1256804. PMC 534650 . PMID  15545625. 
  36. ^ Wang S, Song P, Zou MH (июнь 2012 г.). «AMP-активируемая протеинкиназа, реакции на стресс и сердечно-сосудистые заболевания». Clinical Science . 122 (12): 555– 573. doi :10.1042/CS20110625. PMC 3367961 . PMID  22390198. 
  37. ^ Мартелли AM, Эванджелисти C, Чаппелл W и др. (Июль 2011 г.). «Нацеливание на трансляционный аппарат для улучшения терапии лейкемии: роль пути PI3K/PTEN/Akt/mTOR». Leukemia . 25 (7): 1064–1079 . doi : 10.1038/leu.2011.46 . PMID  21436840.
  38. ^ Wang H, Zhang Q, Wen Q и др. (январь 2012 г.). «Пролин-богатый субстрат Akt 40 кДа (PRAS40): новая нисходящая цель сигнального пути PI3k/Akt». Cellular Signalling . 24 (1): 17– 24. doi :10.1016/j.cellsig.2011.08.010. PMID  21906675.
  39. ^ Raught B, Gingras AC (январь 1999). "Активность eIF4E регулируется на нескольких уровнях". Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 31 (1): 43– 57. doi :10.1016/s1357-2725(98)00131-9. PMID  10216943.
  40. ^ Бабендуре JR, Бабендуре JL, Динг JH и др. (май 2006 г.). «Контроль трансляции млекопитающих с помощью структуры мРНК вблизи кэпов». РНК . 12 (5): 851– 861. doi :10.1261/rna.2309906. PMC 1440912 . PMID  16540693. 
  41. ^ Ли Т., Пеллетье Дж. (январь 2012 г.). «Эукариотический фактор инициации 4F: уязвимость опухолевых клеток». Future Medicinal Chemistry . 4 (1): 19– 31. doi :10.4155/fmc.11.150. PMID  22168162.
  42. ^ Holz MK, Ballif BA, Gygi SP и др. (ноябрь 2005 г.). "mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и упорядоченных событий фосфорилирования". Cell . 123 (4): 569– 580. doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID  16286006. S2CID  11118504.
  43. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P и др. (май 2002 г.). «Регулирование активированного варианта киназы S6 1 выявляет новую цель фосфорилирования рапамицина у млекопитающих». Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–20112 . doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID  11914378.
  44. ^ ab Pullen N, Thomas G (июнь 1997). "Модульное фосфорилирование и активация p70s6k". FEBS Letters . 410 (1): 78– 82. Bibcode : 1997FEBSL.410...78P. doi : 10.1016/S0014-5793(97)00323-2 . PMID  9247127. S2CID  36947968.
  45. ^ Pullen N, Dennis PB, Andjelkovic M, et al. (Январь 1998). "Фосфорилирование и активация p70s6k с помощью PDK1". Science . 279 (5351): 707– 710. Bibcode :1998Sci...279..707P. doi :10.1126/science.279.5351.707. PMID  9445476.
  46. ^ Peterson RT, Schreiber SL (март 1998). «Контроль трансляции: соединение митогенов и рибосомы». Current Biology . 8 (7): R248 – R250 . Bibcode : 1998CBio....8.R248P. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70152-6 . PMID  9545190. S2CID  2528173.
  47. ^ Ma XM, Yoon SO, Richardson CJ и др. (апрель 2008 г.). «SKAR связывает сплайсинг пре-мРНК с опосредованной mTOR/S6K1 повышенной эффективностью трансляции сплайсированных мРНК». Cell . 133 (2): 303– 313. doi : 10.1016/j.cell.2008.02.031 . PMID  18423201. S2CID  13437701.
  48. ^ Chiang GG, Abraham RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) в Ser-2448 опосредовано киназой p70S6». Журнал биологической химии . 280 (27): 25485– 25490. doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID  15899889.
  49. ^ Holz MK, Blenis J (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой мишени рапамицина (mTOR)-фосфорилирующей киназы у млекопитающих». Журнал биологической химии . 280 (28): 26089– 26093. doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID  15905173.
  50. ^ Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD, et al. (апрель 2001 г.). «Регулирование долголетия и устойчивости к стрессу с помощью Sch9 у дрожжей». Science . 292 (5515): 288– 290. Bibcode :2001Sci...292..288F. doi :10.1126/science.1059497. PMID  11292860. S2CID  44756177.
  51. ^ Робида-Стаббс С., Гловер-Каттер К., Ламминг Д.В. и др. (май 2012 г.). «Сигнализация TOR и рапамицин влияют на продолжительность жизни, регулируя SKN-1/Nrf и DAF-16/FoxO». Клеточный метаболизм . 15 (5): 713– 724. doi : 10.1016 /j.cmet.2012.04.007. PMC 3348514. PMID  22560223. 
  52. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD и др. (Июль 2009 г.). «Введение рапамицина в конце жизни продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Nature . 460 (7253): 392– 395. Bibcode :2009Natur.460..392H. doi :10.1038/nature08221. PMC 2786175 . PMID  19587680. 
  53. ^ Линн МА, Эден Г, Райан ФДж и др. (август 2021 г.). «Состав микробиоты кишечника после воздействия антибиотиков в раннем возрасте влияет на здоровье и продолжительность жизни хозяина в более позднем возрасте». Cell Reports . 36 (8): 109564. doi : 10.1016/j.celrep.2021.109564 . PMID  34433065. S2CID  237306510.
  54. ^ Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK и др. (ноябрь 2005 г.). «Регулирование продолжительности репликативной жизни дрожжей с помощью TOR и Sch9 в ответ на питательные вещества». Science . 310 (5751): 1193– 1196. Bibcode :2005Sci...310.1193K. doi :10.1126/science.1115535. PMID  16293764. S2CID  42188272.
  55. ^ Благосклонный МВ (февраль 2010). «Ограничение калорий: замедление старения, вызванного mTOR, от клеток до организмов (включая людей)». Cell Cycle . 9 (4): 683– 688. doi : 10.4161/cc.9.4.10766 . PMID  20139716.
  56. ^ ab Choi AM, Ryter SW, Levine B (февраль 2013 г.). «Аутофагия в здоровье и болезнях человека». The New England Journal of Medicine . 368 (7): 651– 662. doi :10.1056/NEJMra1205406. PMID  23406030.
  57. ^ Murrow L, Debnath J (январь 2013 г.). «Аутофагия как реакция на стресс и механизм контроля качества: последствия для повреждения клеток и заболеваний человека». Annual Review of Pathology . 8 : 105–137 . doi :10.1146/annurev-pathol-020712-163918. PMC 3971121. PMID  23072311 . 
  58. ^ Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, et al. (Январь 2012). "Роль AMPK-mTOR-Ulk1/2 в регуляции аутофагии: перекрестные помехи, сокращения и обратные связи". Molecular and Cellular Biology . 32 (1): 2– 11. doi :10.1128/MCB.06159-11. PMC 3255710 . PMID  22025673. 
  59. ^ Pyo JO, Nah J, Jung YK (февраль 2012 г.). «Молекулы и их функции в аутофагии». Experimental & Molecular Medicine . 44 (2): 73– 80. doi : 10.3858 /emm.2012.44.2.029. PMC 3296815. PMID  22257882. 
  60. ^ Proud CG (ноябрь 2007 г.). «Аминокислоты и сигнализация mTOR в анаболической функции». Труды биохимического общества . 35 (ч. 5): 1187– 1190. doi : 10.1042/BST0351187. PMID  17956308. S2CID  13379878.
  61. ^ Cuervo AM, Dice JF (октябрь 2000 г.). «Связанное с возрастом снижение аутофагии, опосредованной шаперонами». Журнал биологической химии . 275 (40): 31505– 31513. doi : 10.1074/jbc.M002102200 . PMID  10806201.
  62. ^ Codogno P, Meijer AJ (ноябрь 2005 г.). «Аутофагия и сигнализация: их роль в выживании и смерти клеток». Cell Death and Differentiation . 12 (Suppl 2): ​​1509–1518 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401751 . PMID  16247498.
  63. ^ abcd Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, et al. (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны». Molecular Cell . 70 (1): 120–135.e8. doi :10.1016/j.molcel.2018.03.009. PMC 5911935 . PMID  29625033. 
  64. ^ Хасегава Дж., Маеджима И., Ивамото Р. и др. (март 2015 г.). «Избирательная аутофагия: лизофагия». Методы . 75 : 128–132 . doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID  25542097.
  65. ^ Апель К, Хирт Х (2004). «Активные формы кислорода: метаболизм, окислительный стресс и передача сигнала». Annual Review of Plant Biology . 55 : 373–399 . doi :10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701. PMID  15377225. S2CID  17229119.
  66. ^ Murphy MP (январь 2009). «Как митохондрии производят активные формы кислорода». The Biochemical Journal . 417 (1): 1– 13. doi :10.1042/BJ20081386. PMC 2605959. PMID  19061483 . 
  67. ^ Bonawitz ND, Chatenay-Lapointe M, Pan Y и др. (апрель 2007 г.). «Снижение сигнализации TOR увеличивает хронологическую продолжительность жизни за счет усиления дыхания и повышения регуляции экспрессии митохондриальных генов». Cell Metabolism . 5 (4): 265– 277. doi :10.1016/j.cmet.2007.02.009. PMC 3460550 . PMID  17403371. 
  68. ^ Адам-Визи В (2005). «Производство активных форм кислорода в митохондриях мозга: вклад источников электрон-транспортной цепи и неэлектронных транспортных цепей». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 7 ( 9– 10): 1140– 1149. doi :10.1089/ars.2005.7.1140. PMID  16115017.
  69. ^ Sun Q, Chen X, Ma J и др. (март 2011 г.). «Цель млекопитающих рапамицина — повышение регуляции изофермента пируваткиназы типа M2 имеет решающее значение для аэробного гликолиза и роста опухоли». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (10): 4129– 4134. Bibcode : 2011PNAS..108.4129S. doi : 10.1073/pnas.1014769108 . PMC 3054028. PMID  21325052 . 
  70. ^ Sporn MB, Liby KT (июль 2012 г.). «NRF2 и рак: хорошее, плохое и важность контекста». Nature Reviews. Рак . 12 (8): 564– 571. doi :10.1038/nrc3278. PMC 3836441. PMID  22810811 . 
  71. ^ Li C, Reif MM, Craige SM и др. (май 2016 г.). «Активация эндотелиальной AMPK индуцирует митохондриальный биогенез и адаптацию к стрессу посредством eNOS-зависимой сигнализации mTORC1». Оксид азота . 55 : 45–53 . doi : 10.1016 /j.niox.2016.03.003. PMC 4860108. PMID  26989010. 
  72. ^ Ho AD, Wagner W, Mahlknecht U (июль 2005 г.). «Стволовые клетки и старение. Потенциал стволовых клеток для преодоления возрастных ухудшений организма в регенеративной медицине». EMBO Reports . 6 (Suppl 1): S35 – S38 . doi :10.1038/sj.embor.7400436. PMC 1369281. PMID 15995659  .  
  73. ^ ab Murakami M, Ichisaka T, Maeda M, et al. (август 2004 г.). "mTOR необходим для роста и пролиферации ранних эмбрионов мыши и эмбриональных стволовых клеток". Molecular and Cellular Biology . 24 (15): 6710– 6718. doi :10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004. PMC 444840 . PMID  15254238. 
  74. ^ Gangloff YG, Mueller M, Dann SG, et al. (Ноябрь 2004). «Нарушение гена mTOR у мышей приводит к ранней постимплантационной летальности и препятствует развитию эмбриональных стволовых клеток». Molecular and Cellular Biology . 24 (21): 9508– 9516. doi :10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004. PMC 522282 . PMID  15485918. 
  75. ^ ab Chen C, Liu Y, Liu Y, et al. (ноябрь 2009 г.). "mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells". Science Signaling . 2 (98): ra75. doi :10.1126/scisignal.2000559. PMC 4020596. PMID 19934433  . 
  76. ^ Russell RC, Fang C, Guan KL (август 2011 г.). «Возникающая роль сигнализации TOR в физиологии тканей млекопитающих и стволовых клеток». Development . 138 (16): 3343– 3356. doi :10.1242/dev.058230. PMC 3143559 . PMID  21791526. 
  77. ^ Limon JJ, Fruman DA (2012). "Akt и mTOR в активации и дифференцировке B-клеток". Frontiers in Immunology . 3 : 228. doi : 10.3389 /fimmu.2012.00228 . PMC 3412259. PMID  22888331. 
  78. ^ Araki K, Turner AP, Shaffer VO и др. (июль 2009 г.). "mTOR регулирует дифференцировку Т-клеток памяти CD8". Nature . 460 (7251): 108– 112. Bibcode :2009Natur.460..108A. doi :10.1038/nature08155. PMC 2710807 . PMID  19543266. 
  79. ^ ab Araki K, Youngblood B, Ahmed R (май 2010 г.). «Роль mTOR в дифференцировке Т-клеток CD8 памяти». Immunological Reviews . 235 (1): 234– 243. doi :10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x. PMC 3760155 . PMID  20536567. 
  80. ^ abc Duman RS (2018). «Кетамин и быстродействующие антидепрессанты: новая эра в борьбе с депрессией и самоубийством». F1000Research . 7 : 659. doi : 10.12688/f1000research.14344.1 . PMC 5968361. PMID  29899972 . 
  81. ^ Liu M, Wilk SA, Wang A и др. (ноябрь 2010 г.). «Ресвератрол ингибирует сигнализацию mTOR, способствуя взаимодействию между mTOR и DEPTOR». Журнал биологической химии . 285 (47): 36387– 36394. doi : 10.1074 /jbc.M110.169284 . PMC 2978567. PMID  20851890. 
  82. ^ Miwa S, Sugimoto N, Yamamoto N и др. (сентябрь 2012 г.). «Кофеин вызывает апоптоз клеток остеосаркомы, ингибируя пути AKT/mTOR/S6K, NF-κB и MAPK». Anticancer Research . 32 (9): 3643–3649 . PMID  22993301.
  83. ^ Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. I. Таксономия продуцирующего стрептомицета и выделение активного начала». Журнал антибиотиков . 28 (10): 721– 726. doi : 10.7164/antibiotics.28.721 . PMID  1102508.
  84. ^ Tsang CK, Qi H, Liu LF и др. (февраль 2007 г.). «Нацеливание рапамицина на мишень млекопитающих (mTOR) для здоровья и заболеваний». Drug Discovery Today . 12 ( 3–4 ): 112–124 . doi :10.1016/j.drudis.2006.12.008. PMID  17275731.
  85. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, et al. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Molecular Cell . 22 (2): 159– 168. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID  16603397.
  86. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P и др. (март 2012 г.). «Инсулинорезистентность, вызванная рапамицином, опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием». Science . 335 (6076): 1638– 1643. Bibcode :2012Sci...335.1638L. doi :10.1126/science.1215135. PMC 3324089 . PMID  22461615. 
  87. ^ Schreiber KH, Ortiz D, Academia EC и др. (апрель 2015 г.). «Ингибирование mTORC2, опосредованное рапамицином, определяется относительной экспрессией белков, связывающих FK506». Aging Cell . 14 (2): 265– 273. doi :10.1111/acel.12313. PMC 4364838 . PMID  25652038. 
  88. ^ abc Vilar E, Perez-Garcia J, Tabernero J (март 2011 г.). «Расширяя границы пути mTOR: второе поколение ингибиторов». Molecular Cancer Therapeutics . 10 (3): 395– 403. doi :10.1158/1535-7163.MCT-10-0905. PMC 3413411 . PMID  21216931. 
  89. ^ De P, Miskimins K, Dey N и др. (август 2013 г.). «Обещание рапалогов против ингибиторов киназы mTOR при подтипе рака молочной железы: старые цели — новая надежда». Cancer Treatment Reviews . 39 (5): 403– 412. doi :10.1016/j.ctrv.2012.12.002. PMID  23352077.
  90. ^ Arriola Apelo SI, Neuman JC, Baar EL и др. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают воздействие рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему». Aging Cell . 15 (1): 28–38 . doi :10.1111/acel.12405. PMC 4717280. PMID  26463117 . 
  91. ^ Wang S, Raybuck A, Shiuan E и др. (август 2020 г.). «Селективное ингибирование mTORC1 в опухолевых сосудах повышает противоопухолевый иммунитет». JCI Insight . 5 (15): e139237. doi :10.1172/jci.insight.139237. PMC 7455083 . PMID  32759497. 
  92. ^ Nashan B, Citterio F (сентябрь 2012 г.). «Осложнения заживления ран и использование ингибиторов рапамицина млекопитающих при трансплантации почек: критический обзор литературы». Трансплантация . 94 (6): 547–561 . doi : 10.1097/TP.0b013e3182551021 . PMID  22941182. S2CID  24753934.
  93. ^ Таунсенд Дж. К., Райдаут П., Стейнберг Д. Х. (2012). «Стенты с покрытием Эверолимус в интервенционной кардиологии». Сосудистое здоровье и управление рисками . 8 : 393–404 . doi : 10.2147/VHRM.S23388 . PMC 3402052. PMID  22910420 . 
  94. ^ Voss MH, Molina AM, Motzer RJ (август 2011 г.). «ингибиторы mTOR при прогрессирующей почечноклеточной карциноме». Hematology/Oncology Clinics of North America . 25 (4): 835–852 . doi :10.1016/j.hoc.2011.04.008. PMC 3587783. PMID  21763970 . 
  95. ^ Смит SM (июнь 2012 г.). «Нацеливание на mTOR при мантийноклеточной лимфоме: текущие и будущие направления». Передовая практика и исследования. Клиническая гематология . 25 (2): 175– 183. doi :10.1016/j.beha.2012.04.008. PMID  22687453.
  96. ^ Fasolo A, Sessa C (2012). «Нацеливание путей mTOR при злокачественных новообразованиях у человека». Current Pharmaceutical Design . 18 (19): 2766– 2777. doi :10.2174/138161212800626210. PMID  22475451.
  97. ^ Budde K, Gaedeke J (февраль 2012 г.). «Ангиомиолипомы, ассоциированные с туберозным склерозом: фокус на ингибирование mTOR». Американский журнал почечных заболеваний . 59 (2): 276–283 . doi :10.1053/j.ajkd.2011.10.013. PMID  22130643. S2CID  18525093.
  98. ^ ab Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF (апрель 2011 г.). «Воздействие на домен киназы mTOR: второе поколение ингибиторов mTOR». Drug Discovery Today . 16 ( 7–8 ): 325–331 . doi :10.1016/j.drudis.2011.02.008. PMC 3073023. PMID  21333749 . 
  99. ^ Veilleux A, Houde VP, Bellmann K и др. (апрель 2010 г.). «Хроническое ингибирование пути mTORC1/S6K1 увеличивает активность PI3K, вызванную инсулином, но ингибирует Akt2 и стимуляцию транспорта глюкозы в адипоцитах 3T3-L1». Molecular Endocrinology . 24 (4): 766– 778. doi :10.1210/me.2009-0328. PMC 5417537 . PMID  20203102. 
  100. ^ Śledź KM, Moore SF, Durrant TN и др. (июль 2020 г.). «Рапамицин сдерживает прокоагулянтные реакции тромбоцитов посредством FKBP-опосредованной защиты митохондриальной целостности». Биохимическая фармакология . 177 : 113975. doi : 10.1016/j.bcp.2020.113975. PMID  32298692. S2CID  215803320.
  101. ^ Шеноне С., Брулло С., Мусумечи Ф. и др. (2011). «АТФ-конкурентные ингибиторы mTOR: обновление». Current Medicinal Chemistry . 18 (20): 2995–3014 . doi :10.2174/092986711796391651. PMID  21651476.
  102. ^ Zask A, Verheijen JC, Richard DJ (июль 2011 г.). «Последние достижения в открытии низкомолекулярных ингибиторов АТФ-конкурентов mTOR: обзор патентов». Мнение эксперта по терапевтическим патентам . 21 (7): 1109– 27. doi :10.1517/13543776.2011.584871. PMID  21591993. S2CID  207474033.
  103. ^ Lv X, Ma X, Hu Y (август 2013 г.). «Продолжение разработки и открытия малых молекулярных ингибиторов АТФ-конкурентного mTOR в качестве эффективного лечения рака». Мнение эксперта по исследованию лекарственных препаратов . 8 (8): 991– 1012. doi :10.1517/17460441.2013.800479. PMID  23668243. S2CID  22677288.
  104. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P и др. (март 2012 г.). «Инсулинорезистентность, вызванная рапамицином, опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием». Science . 335 (6076): 1638– 1643. Bibcode :2012Sci...335.1638L. doi :10.1126/science.1215135. PMC 3324089 . PMID  22461615. 
  105. ^ Чжоу Х., Хуан С. (2016). «Роль сигнализации mTOR в подвижности опухолевых клеток, инвазии и метастазах». В Atta-ur-Rahman (ред.). Advances in Cancer Drug Targets . Том 3. стр.  207–44 . doi :10.2174/9781681082332116030009. ISBN 978-1-68108-233-2.
  106. ^ Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D и др. (Июль 2019 г.). «Новый аналог рапамицина высокоселективен для mTORC1 in vivo». Nature Communications . 10 (1): 3194. Bibcode :2019NatCo..10.3194S. doi :10.1038/s41467-019-11174-0. PMC 6642166 . PMID  31324799. 
  107. ^ Yang H, Jiang X, Li B и др. (декабрь 2017 г.). «Механизмы активации mTORC1 RHEB и ингибирования PRAS40». Nature . 552 (7685): 368– 373. Bibcode :2017Natur.552..368Y. doi :10.1038/nature25023. PMC 5750076 . PMID  29236692. 
  108. ^ Mahoney SJ, Narayan S, Molz L, et al. (февраль 2018 г.). «Небольшая молекула-ингибитор Rheb селективно воздействует на сигнализацию mTORC1». Nature Communications . 9 (1): 548. Bibcode :2018NatCo...9..548M. doi :10.1038/s41467-018-03035-z. PMC 5803267 . PMID  29416044. 
  109. ^ Kang SA, O'Neill DJ, Machl AW и др. (сентябрь 2019 г.). «Открытие селективных ингибиторов mTORC1 малых молекул с помощью прямого ингибирования транспортеров глюкозы». Cell Chemical Biology . 26 (9): 1203–1213.e13. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 . PMID  31231029.
  110. ^ Джонсон SC, Рабинович PS, Кэберлейн M (январь 2013 г.). «mTOR — ключевой модулятор старения и возрастных заболеваний». Nature . 493 (7432): 338– 345. Bibcode :2013Natur.493..338J. doi :10.1038/nature11861. PMC 3687363 . PMID  23325216. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MTORC1&oldid=1246570521"