Комплекс Рарегулятор-Рэг
Аспект клеточного метаболизма
Комплекс Рарегулятор-Рэг, неактивен.
Рарегулятор-Рэг Комплекс, активный

Комплекс Ragulator-Rag является регулятором лизосомальной сигнализации и трафика в эукариотических клетках, который играет важную роль в регуляции метаболизма и роста клеток в ответ на доступность питательных веществ в клетке. [1] Комплекс Ragulator-Rag состоит из пяти субъединиц LAMTOR, которые работают для регулирования MAPK и комплекса mTOR 1. [ 2] Субъединицы LAMTOR образуют комплекс с Rag GTPase и v-ATPase, который находится на лизосомах клетки и определяет доступность аминокислот. [1] Если комплекс Ragulator получает сигналы о низком количестве аминокислот, он начинает процесс катаболизма клетки. Если клетке доступно избыток аминокислот, комплекс Ragulator подает сигнал, что клетка может продолжать расти. [1] Белки Ragulator бывают двух разных форм: Rag A/Rag B и Rag C/Rag D. Они взаимодействуют, образуя гетеродимеры друг с другом.

Ламтор1
Идентификаторы
Символ26068
Альтернативные символыстр.18
Альтернативные именастр.18
ген NCBI55004
ОМИМ613510
РефСекNM_017907.2
UniProtQ6IAA8
Другие данные
ЛокусХр. 11 q13.4
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Ламтор2
Идентификаторы
Символ29796
Альтернативные символыстр.14
ген NCBI28956
ОМИМ610389
РефСекNM_014017.3
UniProtQ9Y2Q5
Другие данные
ЛокусХр. 1 q22
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Ламтор3
Идентификаторы
Символ15606
Альтернативные символыМП1
ген NCBI8649
ОМИМ603296
РефСекNM_021970.3
UniProtQ9UHA4
Другие данные
ЛокусХр. 4 q23
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Ламтор4
Идентификаторы
Символ33772
Альтернативные символыc7orf59
ген NCBI389541
РефСекNM_001008395.3
UniProtQ0VGL1
Другие данные
ЛокусХр. 7 q22.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Ламтор5
Идентификаторы
Символ17955
Альтернативные символыHBXIP
ген NCBI10542
ОМИМ608521
РефСекNM_006402.2
UniProtО43504
Другие данные
ЛокусХр. 1 стр. 13.3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

История

mTORC1 — это комплекс в мембране лизосомы , который инициирует рост при стимулировании стимулом, таким как факторы роста. ГТФаза является ключевым компонентом в клеточной сигнализации, и в 2010 году было обнаружено четыре комплекса RAG в лизосомах клеток. В 2008 году считалось, что эти комплексы RAG замедляют аутофагию и активируют рост клеток, взаимодействуя с mTORC1. [3] Однако в 2010 году был открыт Ragulator. Исследователи определили, что функция этого Ragulator заключается во взаимодействии с комплексами RAG A, B, C и D для стимулирования роста клеток. Это открытие также привело к первому использованию термина «комплекс Rag-Ragulator» из-за взаимодействия между ними. [4]

Уровень аминокислот, рост клеток и другие важные факторы зависят от пути mTOR Complex 1. На лизосомальной поверхности аминокислоты сигнализируют об активации четырех белков Rag (RagA, RagB, RagC и RagD) для перемещения mTORC1 к месту активации. [5]

Исследование 2014 года отметило, что AMPK (AMP-активируемая протеинкиназа) и mTOR играют важную роль в управлении различными метаболическими программами. Также было обнаружено, что белковый комплекс v-ATPase-Ragulator необходим для активации mTOR и AMPK. Комплекс v-ATPase-Ragulator также используется в качестве инициирующего датчика энергетического стресса и служит местом эндосомальной стыковки для активации AMPK, опосредованной LKB1, путем формирования комплекса v-ATPase-Ragulator-AXIN/LKB1-AMPK. Это позволяет переключаться между катаболизмом и анаболизмом . [6]

В 2016 году было установлено, что RagA и Lamtor4 являются ключевыми для функционирования микроглии и регуляции биогенеза в лизосоме. Дальнейшие исследования также показывают, что комплекс Ragulator-Rag взаимодействует с белками, отличными от mTORC1, включая взаимодействие с v-АТФазой, что облегчает функции в микроглии лизосомы. [7]

В 2017 году считалось, что Ragulator регулирует положение лизосомы и взаимодействует с BORC, многосубъединичным комплексом, расположенным на поверхности лизосомальной мембраны. [8] Как BORC, так и mTORC1 работают вместе, активируя ГТФазы для изменения положения лизосомы. Был сделан вывод, что BORC и ГТФазы конкурируют за сайт связывания в белке LAMTOR 2 для изменения положения лизосомы. [9]

Функция

Хотя сложные функции комплекса Ragulator-Rag до конца не изучены, известно, что комплекс Ragulator-Rag ассоциируется с лизосомой и играет ключевую роль в регуляции сигнализации mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). [10] Сигнализация mTOR чувствительна к концентрации аминокислот в цитоплазме клетки, а комплекс Ragulator работает для определения концентрации аминокислот и передачи сигналов, которые активируют или ингибируют mTORC1 . [11]

Ragulator, наряду с Rag GTPases и v-ATPases , являются частью пути идентификации аминокислот и необходимы для локализации mTORC1 на поверхности лизосомы. Ragulator и v-ATPases находятся на поверхности лизосомы. Rag GTPases не могут быть напрямую связаны с лизосомой, поскольку у них отсутствуют белки, необходимые для связывания с ее липидным бислоем, поэтому Rag GTPases должны быть прикреплены к Ragulator. [12] Ragulator связан с поверхностью через V-ATPase. [13] Ragulator представляет собой кристаллизованную структуру, состоящую из пяти различных субъединиц: LAMTOR 1, LAMTOR 2, LAMTOR 3, LAMTOR 4, LAMTOR 5. В комплексе есть два набора обязательных гетеродимеров, LAMTOR 2/3, который находится прямо над LAMTOR 4/5. [12] Димер LAMTOR 1 не имеет той же структуры, что и другие субъединицы. LAMTOR 1 окружает большинство двух гетеродимеров , обеспечивая структурную поддержку и удерживая гетеродимеры на месте. Когда присутствуют аминокислоты, субъединицы сворачиваются и располагаются таким образом, что позволяют Rag-GTPases закрепиться на его первичном месте стыковки LAMTOR 2/3 на Ragulator. [12] Rag-GTPases состоят из двух наборов гетеродимеров; RAG A/B и RAG C/D. Прежде чем Rag-GTPases смогут связаться с Ragulator, Rag A/B должен быть загружен GTP через факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), а RAG C/D должен быть загружен GDP. [14] После того, как Rag-GTPases связаны с регуляторным комплексом, mTORC1 может быть перемещен на поверхность лизосомы. На лизосомальной поверхности mTORC1 затем связывается с Rheb , но только если Rheb был предварительно загружен в GTP через GEF. [13] Если количество питательных веществ и концентрация аминокислот достаточны, mTORC1 активируется.

Активация mTORC1

Лизосомальная мембрана является основной областью, в которой активируется mTORC1. Однако некоторая активация может происходить в аппарате Гольджи и пероксисоме. [15] В клетках млекопитающих ГТФаза RagA и RagB являются гетеродимерами с RagC и RagD соответственно. Когда присутствует достаточное количество аминокислот, ГТФаза RagA/B активируется, что приводит к транслокации mTORC1 из цитоплазмы на поверхность лизосомы через Raptor. Этот процесс приводит mTORC1 в достаточно близкую близость к Rheb для того, чтобы Rheb либо (1) вызвал конформационное изменение mTORC1, что приводит к увеличению оборота субстрата, либо (2) индуцировал киназную активность mTORC1. Rags не содержат последовательностей, нацеленных на мембрану, и, как следствие, зависят от всего комплекса Ragulator-Rag для связывания с лизосомой, активирующего mTORC1. [16]

В то время как большинство аминокислот косвенно активируют mTORC1 у млекопитающих, лейцин обладает способностью напрямую активировать mTORC1 в клетках, в которых наблюдается дефицит аминокислот. Дрожжи содержат LRS (лейцилтРНК-синтетазу), которая является молекулой, способной взаимодействовать с Rags, напрямую активируя молекулу. [16]

Структура

Комплекс Ragulator с Lamtor 1 в зеленом цвете, Lamtor 2 в синем цвете, Lamtor 3 в красном цвете, Lamtor 4 в желтом цвете, Lamtor 5 в фиолетовом цвете. ( PDB : 5Y39 ​)

Комплекс состоит из пяти субъединиц, [2] называемых LAMTOR 1-5 ( поздний эндосомальный/лизосомальный адаптер, mapk и активатор mtor 1 ), однако некоторые из них имеют альтернативные названия.

Ссылки

  1. ^ abc Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом до болезни». Тенденции в молекулярной медицине . 18 (9): 524–33 . doi :10.1016/j.molmed.2012.05.007. PMC  3432651. PMID  22749019 .
  2. ^ ab Zhang, Tianlong; Wang, Rong; Wang, Zhijing; Wang, Xiangxiang; Wang, Fang; Ding, Jianping (2017-11-09). "Структурная основа функционирования Ragulator в качестве каркаса при закреплении Rag GTPases и mTORC1 на мембране". Nature Communications . 8 (1): 1394. Bibcode :2017NatCo...8.1394Z. doi :10.1038/s41467-017-01567-4. ISSN  2041-1723. PMC 5680233 . PMID  29123114. 
  3. ^ Ким Э., Горакша-Хикс П., Ли Л., Нойфельд Т.П., Гуан КЛ. (август 2008 г.). «Регулирование TORC1 с помощью Rag GTPases в ответе на питательные вещества». Nature Cell Biology . 10 (8): 935–45 . doi :10.1038/ncb1753. PMC 2711503. PMID  18604198 . 
  4. ^ Sancak Y, Bar-Peled L, Zoncu R, Markhard AL, Nada S, Sabatini DM (апрель 2010 г.). «Комплекс Ragulator-Rag нацеливает mTORC1 на лизосомальную поверхность и необходим для его активации аминокислотами». Cell . 141 (2): 290– 303. doi :10.1016/j.cell.2010.02.024. PMC 3024592 . PMID  20381137. 
  5. ^ Bar-Peled L, Schweitzer LD, Zoncu R, Sabatini DM (сентябрь 2012 г.). «Ragulator — это GEF для rag GTPases, которые передают сигналы об уровнях аминокислот в mTORC1». Cell . 150 (6): 1196– 208. doi :10.1016/j.cell.2012.07.032. PMC 3517996 . PMID  22980980. 
  6. ^ Чжан С, Цзян Б, Ли М, Чжу М, Пэн Й, Чжан Й, Ву Й, Ли TY, Лян Й, Лу Z, Лянь Г, Лю Ц, Го Х, Инь Z, Йе Z, Хань Дж, Ву Дж, Инь Х, Лин С, Лин С (сентябрь 2014 г.). «Лизосомальный комплекс v-АТФаза-рагулятор является общим активатором AMPK и mTORC1, действуя как переключатель между катаболизмом и анаболизмом». Клеточный метаболизм . 20 (3): 526–540 . doi : 10.1016/j.cmet.2014.06.014 . ПМИД  25002183.
  7. ^ Shen K, Sidik H, Talbot WS (январь 2016 г.). «Комплекс Rag-Ragulator регулирует функцию лизосом и фагоцитарный поток в микроглии». Cell Reports . 14 (3): 547– 559. doi :10.1016/j.celrep.2015.12.055. PMC 4731305 . PMID  26774477. 
  8. ^ Pu J, Schindler C, Jia R, Jarnik M, Backlund P, Bonifacino JS (апрель 2015 г.). «BORC, многосубъединичный комплекс, регулирующий позиционирование лизосом». Developmental Cell . 33 (2): 176– 88. doi :10.1016/j.devcel.2015.02.011. PMC 4788105 . PMID  25898167. 
  9. ^ Коласо А, Яаттеля М (декабрь 2017 г.). «Ragulator-многогранный регулятор лизосомальной сигнализации и трафика». Журнал клеточной биологии . 216 (12): 3895– 3898. doi :10.1083/jcb.201710039. PMC 5716293. PMID 29138253  . 
  10. ^ Bar-Peled L, Sabatini DM (июль 2014). «Регуляция mTORC1 аминокислотами». Trends in Cell Biology . 24 (7): 400– 6. doi :10.1016/j.tcb.2014.03.003. PMC 4074565. PMID  24698685 . 
  11. ^ Laplante M, Sabatini DM (апрель 2012 г.). "mTOR signaling in growth control and disease" (Сигнализация mTOR при контроле роста и заболеваниях). Cell . 149 (2): 274– 93. doi :10.1016/j.cell.2012.03.017. PMC 3331679 . PMID  22500797. 
  12. ^ abc Су М.Ю., Моррис К.Л., Ким DJ, Фу Ю, Лоуренс Р., Степанович Г., Зонку Р., Херли Дж. Х. (декабрь 2017 г.). «Гибридная структура комплекса активации RagA/C-Ragulator mTORC1». Молекулярная клетка . 68 (5): 835–846.е3. doi :10.1016/j.molcel.2017.10.016. ПМЦ 5722659 . ПМИД  29107538. 
  13. ^ ab Wolfson RL, Sabatini DM (август 2017 г.). «Рассвет эпохи сенсоров аминокислот для пути mTORC1». Клеточный метаболизм . 26 (2): 301– 309. doi :10.1016/j.cmet.2017.07.001. PMC 5560103. PMID  28768171 . 
  14. ^ Cherfils J (декабрь 2017 г.). «Кодирование аллостерии в сигнальной системе mTOR: структура комплекса Rag GTPase/Ragulator». Molecular Cell . 68 (5): 823– 824. doi : 10.1016/j.molcel.2017.11.027 . PMID  29220648.
  15. ^ Яо Y, Джонс E, Иноки K (июль 2017 г.). "Лизосомальная регуляция mTORC1 аминокислотами в клетках млекопитающих". Биомолекулы . 7 (3): 51. doi : 10.3390/biom7030051 . PMC 5618232. PMID  28686218 . 
  16. ^ ab Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (август 2013 г.). «Rheb и Rags объединяются в лизосоме для активации mTORC1». Труды биохимического общества . 41 (4): 951– 5. doi :10.1042/BST20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ragulator-Rag_complex&oldid=1181874555"