RET протоонкоген
Белок млекопитающих
РЕТ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыRET , Ret, PTC, RET51, RET9, c-Ret, CDHF12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, RET-ELE1, ret протоонкоген
Внешние идентификаторыОМИМ : 164761; МГИ : 97902; гомологен : 7517; Генные карты : RET; OMA :RET — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5979

19713

Ансамбль

ENSG00000165731

ENSMUSG00000030110

UniProt

Р07949

Р35546

РефСек (мРНК)

NM_000323
NM_020629
NM_020630
NM_020975
NM_001355216

NM_001080780
NM_009050

RefSeq (белок)

НП_065681
НП_066124
НП_001342145
НП_066124.1

NP_001074249
NP_033076

Местоположение (UCSC)Хр 10: 43.08 – 43.13 МбХр 6: 118.13 – 118.17 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Протоонкоген RET кодирует рецепторную тирозинкиназу для членов семейства внеклеточных сигнальных молекул нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеток (GDNF) . [ 5] Мутации потери функции RET связаны с развитием болезни Гиршпрунга , [6] [7], в то время как мутации приобретения функции связаны с развитием различных типов рака человека , включая медуллярную карциному щитовидной железы , множественные эндокринные неоплазии типа 2A и 2B, феохромоцитому и гиперплазию паращитовидных желез. [ необходима ссылка ]

Структура

RET — это аббревиатура от «перестроенный во время трансфекции », поскольку последовательность ДНК этого гена была первоначально обнаружена перестроенной в клеточной линии фибробластов 3T3 после ее трансфекции ДНК, взятой из клеток человеческой лимфомы . [8] Человеческий ген RET локализован в хромосоме 10 (10q11.2) и содержит 21 экзон . [9]

Естественный альтернативный сплайсинг гена RET приводит к образованию 3 различных изоформ белка RET. RET51, RET43 и RET9 содержат 51, 43 и 9 аминокислот в своем C-концевом хвосте соответственно. [10] Биологическая роль изоформ RET51 и RET9 наиболее хорошо изучена in vivo , поскольку это наиболее распространенные изоформы, в которых встречается RET.

Общей для каждой изоформы является доменная структура. Каждый белок делится на три домена: N-концевой внеклеточный домен с четырьмя кадгерин -подобными повторами и богатой цистеином областью, гидрофобный трансмембранный домен и цитоплазматический домен тирозинкиназы , который разделен вставкой из 27 аминокислот . Внутри цитоплазматического домена тирозинкиназы имеется 16 тирозинов (Tyrs) в RET9 и 18 в RET51. Tyr1090 и Tyr1096 присутствуют только в изоформе RET51. [11]

Внеклеточный домен RET содержит девять участков N-гликозилирования . Полностью гликозилированный белок RET, как сообщается, имеет молекулярную массу 170 кДа, хотя неясно, к какой изоформе относится эта молекулярная масса. [12]

Активация киназы

RET является рецептором лигандов семейства GDNF (GFL). [13]

Для активации RET GFL сначала необходимо сформировать комплекс с корецептором, закрепленным на гликозилфосфатидилинозитоле (GPI) . Сами корецепторы классифицируются как члены семейства белков GDNF-рецептора-α (GFRα). Различные члены семейства GFRα ( GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 , GFRα4 ) проявляют специфическую связывающую активность для определенных GFL. [14] После образования комплекса GFL-GFRα комплекс затем объединяет две молекулы RET, запуская транс-автофосфорилирование определенных остатков тирозина в домене тирозинкиназы каждой молекулы RET. Было показано, что Tyr900 и Tyr905 в петле активации (A-петле) домена киназы являются сайтами автофосфорилирования с помощью масс-спектрометрии . [15] Фосфорилирование Tyr905 стабилизирует активную конформацию киназы, что, в свою очередь, приводит к автофосфорилированию других остатков тирозина, расположенных в основном в С-концевой хвостовой части молекулы. [11]

Димер RET взят из кристаллической структуры 2IVT

Структура, показанная слева, была взята из кода банка данных белков 2IVT. [5] Структура представляет собой димер, образованный между двумя молекулами белка, каждая из которых охватывает аминокислоты 703-1012 молекулы RET, охватывая внутриклеточный домен тирозинкиназы RET . Одна молекула белка, молекула A, показана желтым цветом, а другая, молекула B, серым цветом. Активационная петля окрашена в фиолетовый цвет, а выбранные остатки тирозина — в зеленый. Часть активационной петли из молекулы B отсутствует.

Было показано, что фосфорилирование Tyr981 и дополнительных тирозинов Tyr1015, Tyr1062 и Tyr1096, не охваченных вышеприведенной структурой, важны для инициации процессов внутриклеточной передачи сигнала .

Роль сигнализации RET в процессе развития

Мыши с дефицитом GDNF, GFRα1 или самого белка RET демонстрируют серьезные дефекты в развитии почек и энтеральной нервной системы . Это подразумевает, что передача сигнала RET является ключом к развитию нормальных почек и энтеральной нервной системы . [11]

Клиническая значимость

Было обнаружено не менее 26 мутаций, вызывающих заболевания в этом гене. [16] Активация точечных мутаций в RET может привести к наследственному раковому синдрому, известному как множественная эндокринная неоплазия типа 2 (MEN 2). [17] Существует три подтипа на основе клинической картины: MEN 2A, MEN 2B и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (FMTC). [18] Существует высокая степень корреляции между положением точечной мутации и фенотипом заболевания.

Хромосомные перестройки, которые генерируют ген слияния, приводя к сопоставлению C-концевой области белка RET с N-концевой частью другого белка, также могут приводить к конститутивной активации киназы RET. Эти типы перестроек в первую очередь связаны с папиллярной карциномой щитовидной железы (PTC), где они составляют 10-20% случаев, и немелкоклеточным раком легких (NSCLC), где они составляют 2% случаев. Несколько партнеров слияния были описаны в литературе, и наиболее распространенными среди обоих типов рака являются KIF5B , CCDC6 и NCOA4 .

В то время как старые мультикиназные ингибиторы, такие как кабозантиниб или вандетаниб, показали скромную эффективность в борьбе со злокачественными новообразованиями, вызванными RET, новые селективные ингибиторы (такие как селперкатиниб и пралсетиниб ) продемонстрировали значительную активность как в отношении мутаций, так и слияний. Результаты исследования LIBRETTO-001, изучающего селперкатиниб, показали выживаемость без прогрессирования 17,5 месяцев при ранее леченном RET-положительном НМРЛ и 22 месяца при RET-положительном раке щитовидной железы, что побудило FDA одобрить оба этих показания в мае 2020 года. Несколько других селективных ингибиторов RET находятся в стадии разработки, включая TPX-0046, макроциклический ингибитор RET и Src, предназначенный для ингибирования мутаций, обеспечивающих устойчивость к текущим ингибиторам.

База данных заболеваний

База данных вариантов гена RET в Университете Юты идентифицирует (по состоянию на ноябрь 2014 года) 166 мутаций, которые связаны с MEN2 .

Взаимодействия

Было показано, что протоонкоген RET взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000165731 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000030110 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ ab Knowles PP, Murray-Rust J, Kjaer S, Scott RP, Hanrahan S, Santoro M и др. (ноябрь 2006 г.). «Структура и химическое ингибирование домена тирозинкиназы RET». Журнал биологической химии . 281 (44): 33577–33587. doi : 10.1074/jbc.M605604200 . PMID  16928683.
  6. ^ Veiga-Fernandes H, Pachnis V (февраль 2017 г.). «Нейроиммунная регуляция во время развития кишечника и гомеостаза». Nature Immunology . 18 (2): 116–122. doi :10.1038/ni.3634. PMID  28092371. S2CID  5519816.
  7. ^ Bahrami A, Joodi M, Moetamani-Ahmadi M, Maftouh M, Hassanian SM, Ferns GA, Avan A (январь 2018 г.). «Генетический фон болезни Гиршпрунга: мост между фундаментальной наукой и клиническим применением». Журнал клеточной биохимии . 119 (1): 28–33. doi :10.1002/jcb.26149. PMID  28543993. S2CID  12086686.
  8. ^ Takahashi M, Ritz J, Cooper GM (сентябрь 1985 г.). «Активация нового человеческого трансформирующего гена ret путем перестройки ДНК». Cell . 42 (2): 581–588. doi :10.1016/0092-8674(85)90115-1. PMID  2992805. S2CID  13567823.
  9. ^ Ceccherini I, Bocciardi R, Luo Y, Pasini B, Hofstra R, Takahashi M, Romeo G (ноябрь 1993 г.). «Структура экзона и фланкирующие интронные последовательности протоонкогена RET человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 196 (3): 1288–1295. doi :10.1006/bbrc.1993.2392. PMID  7902707.
  10. ^ Myers SM, Eng C, Ponder BA, Mulligan LM (ноябрь 1995 г.). «Характеристика вариантов сплайсинга 3' протоонкогена RET и сайтов полиаденилирования: новый C-конец для RET». Oncogene . 11 (10): 2039–2045. PMID  7478523.
  11. ^ abc Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "Сигнализация тирозинкиназы RET в развитии и раке". Обзоры цитокинов и факторов роста . 16 (4–5): 441–467. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  12. ^ Takahashi M, Asai N, Iwashita T, Isomura T, Miyazaki K, Matsuyama M (ноябрь 1993 г.). «Характеристика продуктов протоонкогена ret, экспрессируемых в мышиных L-клетках» . Онкоген . 8 (11): 2925–2929. PMID  8414495.
  13. ^ Baloh RH, Enomoto H, Johnson EM, Milbrandt J (февраль 2000 г.). «Семейство лигандов и рецепторов GDNF — их влияние на развитие нейронов». Current Opinion in Neurobiology . 10 (1): 103–110. doi :10.1016/S0959-4388(99)00048-3. PMID  10679429. S2CID  32315320.
  14. ^ Airaksinen MS, Titievsky A, Saarma M (май 1999). «Сигнализация нейротрофического фактора семейства GDNF: четыре хозяина, один слуга?». Molecular and Cellular Neurosciences . 13 (5): 313–325. doi :10.1006/mcne.1999.0754. PMID  10356294. S2CID  46427535.
  15. ^ Kawamoto Y, Takeda K, Okuno Y, Yamakawa Y, Ito Y, Taguchi R и др. (апрель 2004 г.). «Идентификация сайтов автофосфорилирования RET методом масс-спектрометрии». Журнал биологической химии . 279 (14): 14213–14224. doi : 10.1074/jbc.M312600200 . PMID  14711813.
  16. ^ Šimčíková D, Heneberg P (декабрь 2019 г.). «Уточнение предсказаний эволюционной медицины на основе клинических данных о проявлениях менделевских заболеваний». Scientific Reports . 9 (1): 18577. Bibcode :2019NatSR...918577S. doi :10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466 . PMID  31819097. 
  17. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ, ТИП IIA; MEN2A - 171400
  18. ^ Qi XP, Ma JM, Du ZF, Ying RB, Fei J, Jin HY и др. (2011). "Мутации зародышевой линии RET, выявленные с помощью секвенирования экзома в семье с множественной эндокринной неоплазией типа 2A/семейной медуллярной карциномой щитовидной железы в Китае". PLOS ONE . 6 (5): e20353. Bibcode : 2011PLoSO...620353Q. doi : 10.1371 /journal.pone.0020353 . PMC 3105051. PMID  21655256. 
  19. ^ Мураками Х., Ямамура И., Шимоно И., Каваи К., Курокава К., Такахаши М. (сентябрь 2002 г.). «Роль Dok1 в клеточной сигнализации, опосредованной тирозинкиназой RET». Журнал биологической химии . 277 (36): 32781–32790. doi : 10.1074/jbc.M202336200 . PMID  12087092.
  20. ^ Crowder RJ, Enomoto H, Yang M, Johnson EM, Milbrandt J (октябрь 2004 г.). «Dok-6, новый член семейства p62 Dok, способствует росту нейритов, опосредованному Ret». Журнал биологической химии . 279 (40): 42072–42081. doi : 10.1074/jbc.M403726200 . PMID  15286081.
  21. ^ Grimm J, Sachs M, Britsch S, Di Cesare S, Schwarz-Romond T, Alitalo K, Birchmeier W (июль 2001 г.). «Новые члены семейства p62dok, dok-4 и dok-5, являются субстратами тирозинкиназы рецептора c-Ret и опосредуют нейрональную дифференциацию». Журнал клеточной биологии . 154 (2): 345–354. doi :10.1083/jcb.200102032. PMC 2150770. PMID  11470823 . 
  22. ^ Klein RD, Sherman D, Ho WH, Stone D, Bennett GL, Moffat B и др. (июнь 1997 г.). «GPI-связанный белок, который взаимодействует с Ret, образуя потенциальный рецептор нейтурина». Nature . 387 (6634): 717–721. Bibcode :1997Natur.387..717K. doi : 10.1038/42722 . PMID  9192898. S2CID  4360246.
  23. ^ Cik M, Masure S, Lesage AS, Van Der Linden I, Van Gompel P, Pangalos MN и др. (сентябрь 2000 г.). «Связывание GDNF и нейртурина с рецепторами семейства альфа 1 и 2 человеческого GDNF. Влияние cRET и кооперативных взаимодействий». Журнал биологической химии . 275 (36): 27505–27512. doi : 10.1074/jbc.M000306200 . PMID  10829012.
  24. ^ ab Pandey A, Duan H, Di Fiore PP, Dixit VM (сентябрь 1995 г.). «Ret рецепторная протеинтирозинкиназа ассоциируется с SH2-содержащим адаптерным белком Grb10». Журнал биологической химии . 270 (37): 21461–21463. doi : 10.1074/jbc.270.37.21461 . PMID  7665556.
  25. ^ Pandey A, Liu X, Dixon JE, Di Fiore PP, Dixit VM (май 1996). «Прямая связь между рецепторной тирозинкиназой Ret и белком-адаптером Grb7, содержащим гомологию Src 2». Журнал биологической химии . 271 (18): 10607–10610. doi : 10.1074/jbc.271.18.10607 . PMID  8631863.
  26. ^ ab Borrello MG, Pelicci G, Arighi E, De Filippis L, Greco A, Bongarzone I и др. (июнь 1994 г.). «Онкогенные версии тирозинкиназ Ret и Trk связывают адаптерные белки Shc и Grb2». Онкоген . 9 (6): 1661–1668. ПМИД  8183561.
  27. ^ Ариги Э., Альберти Л., Торрити Ф., Гиззони С., Риццетти М.Г., Пеличчи Г. и др. (февраль 1997 г.). «Идентификация места стыковки Shc на Ret-тирозинкиназе». Онкоген . 14 (7): 773–782. дои : 10.1038/sj.onc.1200896 . ПМИД  9047384.
  28. ^ Юань ZL, Гуань YJ, Ван L, Вэй W, Кейн AB, Чин YE (ноябрь 2004 г.). «Центральная роль остатка треонина в петле p+1 рецепторной тирозинкиназы в конститутивном фосфорилировании STAT3 в метастатических раковых клетках». Молекулярная и клеточная биология . 24 (21): 9390–9400. doi :10.1128/MCB.24.21.9390-9400.2004. PMC 522220. PMID  15485908 . 
  29. ^ Hwang JH, Kim DW, Suh JM, Kim H, Song JH, Hwang ES и др. (июнь 2003 г.). «Активация сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 онкогенной RET/PTC (перестроенной при трансформации/папиллярной карциноме щитовидной железы) тирозинкиназой: роли в специфической регуляции генов и клеточной трансформации». Молекулярная эндокринология . 17 (6): 1155–1166. doi :10.1210/me.2002-0401. PMID  12637586.
  30. ^ Шуринга Дж.Дж., Войтачнио К., Хагенс В., Велленга Э., Байс CH, Хофстра Р., Круйер В. (август 2001 г.). «Клеточная трансформация, индуцированная MEN2A-RET, путем активации STAT3». Онкоген . 20 (38): 5350–5358. дои : 10.1038/sj.onc.1204715 . ПМИД  11536047.

Дальнейшее чтение

  • Eng C, Mulligan LM (1997). "Мутации протоонкогена RET при синдромах множественной эндокринной неоплазии типа 2, связанных спорадических опухолях и болезни Гиршпрунга". Human Mutation . 9 (2): 97–109. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:2<97::AID-HUMU1>3.0.CO;2-M . PMID  9067749. S2CID  32671155.
  • Hofstra RM, Osinga J, Buys CH (1998). «Мутации при болезни Гиршпрунга: когда мутация влияет на фенотип». European Journal of Human Genetics . 5 (4): 180–185. doi :10.1159/000484760. PMID  9359036.
  • Никифоров Ю.Е. (2002). «Перестройка RET/PTC при опухолях щитовидной железы». Эндокринная патология . 13 (1): 3–16. doi :10.1385/EP:13:1:03. PMID  12114746. S2CID  23964165.
  • Санторо М., Мелилло Р.М., Карломаньо Ф., Веккьо Г., Фуско А. (декабрь 2004 г.). «Мини-обзор: РЭТ: нормальные и аномальные функции». Эндокринология . 145 (12): 5448–5451. дои : 10.1210/en.2004-0922 . ПМИД  15331579.
  • Santoro M, Carlomagno F, Melillo RM, Fusco A (декабрь 2004 г.). «Дисфункция рецептора RET при раке человека». Cellular and Molecular Life Sciences . 61 (23): 2954–2964. doi :10.1007/s00018-004-4276-8. PMID  15583857. S2CID  36766644.
  • Niccoli-Sire P, Conte-Devolx B (июнь 2005 г.). "[Мутации RET и профилактическое лечение медуллярного рака щитовидной железы]". Annales d'Endocrinologie . 66 (3): 168–175. doi :10.1016/s0003-4266(05)81748-2. PMID  15988377.
  • Lantieri F, Griseri P, Ceccherini I (2006). «Молекулярные механизмы патогенеза Гиршпрунга, вызванного RET». Annals of Medicine . 38 (1): 11–19. doi : 10.1080/07853890500442758 . PMID  16448984. S2CID  43686346.
  • Чампи Р., Никифоров Ю.Е. (март 2007 г.). «Перегруппировки RET/PTC и мутации BRAF в онкогенезе щитовидной железы». Эндокринология . 148 (3): 936–941. дои : 10.1210/en.2006-0921 . ПМИД  16946010.
  • Plaza-Menacho I, Burzynski GM, de Groot JW, Eggen BJ, Hofstra RM (ноябрь 2006 г.). «Современные концепции генетики, сигнализации и терапии, связанной с RET» (PDF) . Тенденции в генетике . 22 (11): 627–636. doi :10.1016/j.tig.2006.09.005. PMID  16979782.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RET_proto-oncogene&oldid=1190134041"