Вандетаниб
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Вандетаниб
Клинические данные
Торговые наименованияКапрельса
Другие именаZD6474
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса611037
Данные лицензии

Категория беременности
  • АУ : Д
Пути
введения		Через рот
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ [1] Только по рецепту [2]
  • ЕС : только по рецепту [3]
Фармакокинетические данные
Связывание с белками90–96%
МетаболизмCYP3A4 , FMO1 , FMO3
Период полувыведения19 дней (в среднем) [2]
Выделение44% фекалий, 25% мочи
Идентификаторы
  • N- (4-бром-2-фторфенил)-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хиназолин-4-амин
Номер CAS
  • 443913-73-3 ☒Н
CID PubChem
  • 3081361
ИУФАР/БПС
  • 5717
DrugBank
  • DB08764 проверятьИ
ChemSpider
  • 2338979 проверятьИ
УНИИ
  • YO460OQ37K
КЕГГ
  • Д06407
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:49960 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL24828 проверятьИ
Лиганд PDB
  • ZD6 ( PDBe , RCSB PDB )
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID1046681
Информационная карта ECHA100.195.611
Химические и физические данные
ФормулаC22H24BrFN4O2​​​​​​​​​
Молярная масса475,362  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CN1CCC(CC1)COc2cc3c(cc2OC)c(ncn3)Nc4ccc(cc4F)Br
  • InChI=1S/C22H24BrFN4O2/c1-28-7-5-14(6-8-28)12-30-21-11-19-16(10-20(21)29-2)22(26 -13-25-19)27-18-4-3-15(23)9-17(18)24/ч3-4,9-11,13-14Н,5-8,12Н2,1-2Н3,( Н,25,26,27) проверятьИ
  • Ключ:UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Вандетаниб , продаваемый под торговой маркой Caprelsa , является противораковым препаратом , который используется для лечения некоторых опухолей щитовидной железы . Он действует как ингибитор киназы ряда клеточных рецепторов, в основном рецептора фактора роста эндотелия сосудов , рецептора эпидермального фактора роста и RET -тирозинкиназы. [4] [5] Препарат был разработан компанией AstraZeneca [2], которая позже продала права компании Sanofi в 2015 году. [6] [7]

Медицинское применение

Вандетаниб используется для лечения медуллярного рака щитовидной железы у взрослых, которым не показана операция. [2] [8] [9]

Противопоказания

Мутация V804M в RET обусловливает устойчивость к анти-RET активности Вандетаниба. [9]

Для людей с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью дозировка вандетаниба не рекомендована, поскольку его безопасность и эффективность еще не установлены. [10] Вандетаниб противопоказан людям с врожденным синдромом удлиненного интервала QT . [2] [5]

Побочные эффекты

Очень распространенные (присутствуют более чем у 10% людей) побочные эффекты включают простуду, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, снижение аппетита, низкое усвоение кальция , бессонницу, подавленное настроение , головную боль, покалывание , странные, болезненные ощущения , головокружение, нечеткость зрения, повреждение роговицы , синдром удлиненного интервала QT , высокое кровяное давление, боль в желудке, диарею, тошноту, рвоту, расстройство желудка, чувствительность к солнечному свету , сыпь, угри, сухую и зудящую кожу, заболевания ногтей, белок в моче , камни в почках, слабость, усталость, боль и отек. [8]

Распространенные (присутствующие у 1% и 10% людей) побочные эффекты включают пневмонию, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункулы , грибковую инфекцию, инфекции почек , низкий уровень гормонов щитовидной железы , низкий уровень калия , высокий уровень кальция , гипергликемию , гиперхолестеринемию , гипертриглицеридемию , [11] обезвоживание, низкий уровень натрия , беспокойство, тремор, летаргию, потерю сознания, нарушения равновесия, изменения вкусовых ощущений , нарушение зрения, гало-зрение, воспринимаемые вспышки света , глаукому, розовый глаз , сухость глаз, кератопатию, гипертонический криз , мини-инсульты , носовые кровотечения, кашель с кровью , дефекация кровью, колит, сухость во рту, стоматит , запор, гастрит, желчные камни , вызванная химиотерапией акральная эритема , выпадение волос, болезненное мочеиспускание, кровавая моча, почечная недостаточность , частое мочеиспускание, срочные позывы к мочеиспусканию и лихорадка. [8]

Взаимодействия

Сообщалось, что вандетаниб является субстратом для транспортеров OATP1B1 и OATP1B3 . Взаимодействие вандетаниба с OATP1B1 и OATP1B3 может изменить его печеночное распределение и может привести к лекарственным взаимодействиям, опосредованным транспортером. [10] Кроме того, вандетаниб является ингибитором транспортера OATP1B3, но не OATP1B1. [12]

Другие препараты, удлиняющие интервал QT, могут, возможно, усилить этот побочный эффект вандетаниба. Поскольку препарат частично метаболизируется через фермент печени CYP3A4 , сильные индукторы этого фермента могут снижать его концентрацию в плазме крови. Ингибиторы CYP3A4 не увеличивают значительно концентрацию вандетаниба, предположительно, потому что он также метаболизируется флавинсодержащей монооксигеназой 1 (FMO1) и 3. [2] [5 ]

Фармакология

Вандетаниб является ингибитором рецептора-2 сосудистого эндотелиального фактора роста , рецептора эпидермального фактора роста и тирозинкиназ RET . Тирозинкиназы RET; он слабо ингибирует рецептор-3 сосудистого эндотелиального фактора роста. [8] [13]

Метаболиты вандетаниба (слева вверху): N -десметилвандетаниб (слева внизу, через CYP3A4 ), вандетаниба- N -оксид (справа внизу, через FMO1 и FMO3 ), оба фармакологически активные, и небольшое количество глюкуронида . [ 14]

Вандетаниб хорошо всасывается из кишечника, достигает пиковых концентраций в плазме крови через 4–10 часов после применения и имеет период полувыведения в среднем 19 дней, согласно фармакокинетическим исследованиям. Его необходимо принимать в течение примерно трех месяцев, чтобы достичь устойчивой концентрации. В крови он почти полностью (90–96%) связывается с белками плазмы, такими как альбумин . Он метаболизируется в N -десметилвандетаниб через CYP3A4 и в вандетаниб- N -оксид через FMO1 и 3. Оба они являются активными метаболитами . Вандетаниб выводится через фекалии (44%) и мочу (25%) в форме неизмененного препарата и метаболитов. [5] [15] [14]

История

Вандетаниб был одобрен FDA в апреле 2011 года для лечения рака щитовидной железы на поздней стадии. [16]

Вандетаниб изначально продавался без торгового наименования; с августа 2011 года он продается под торговым наименованием Капрелса. [17]

В 2015 году компания Genzyme приобрела продукт у AstraZeneca. [18]

Исследовать

AstraZeneca протестировала Vandetanib в клинических испытаниях для немелкоклеточного рака легких и подала заявку на одобрение в EMA, но затем отозвала заявку в октябре 2009 года после того, как испытания не показали никакой пользы при приеме препарата вместе с химиотерапией. [19] Клиническое испытание Vandetanib плюс Gemcitabine по сравнению с плацебо плюс Gemcitabine при местнораспространенной или метастатической карциноме поджелудочной железы дало отрицательный результат в проспективном, рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании фазы 2. [20]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ abcdef «Капрелса-вандетаниб, таблетка, покрытая пленочной оболочкой». ДейлиМед . 19 июня 2020 г. Проверено 8 декабря 2020 г.
  3. ^ "Caprelsa EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 февраля 2012 г. Получено 26 сентября 2024 г.
  4. ^ "Определение вандетаниба". Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака . 2011-02-02.
  5. ^ abcd "Монография Вандетаниба". Наркотики.com . Проверено 29 августа 2012 г.
  6. ^ "AZ продает редкое лекарство от рака компании Sanofi". PMLive . 2015-07-27 . Получено 2021-01-26 .
  7. ^ "Genzyme купит Caprelsa у AstraZeneca за $300 млн". GEN - Новости генной инженерии и биотехнологии . 2015-07-27 . Получено 2021-01-26 .
  8. ^ abcd "UK label". www.medicines.org.uk . UK Electronic Medicines Compendium. 16 декабря 2016 г. Архивировано из оригинала 28 февраля 2017 г. Получено 27 февраля 2017 г.
  9. ^ ab Viola D, Valerio L, Molinaro E, Agate L, Bottici V, Biagini A и др. (апрель 2016 г.). «Лечение прогрессирующего рака щитовидной железы с помощью таргетной терапии: десятилетний опыт». Эндокринный рак . 23 (4): R185 – R205 . doi : 10.1530/ERC-15-0555 . PMID  27207700.
  10. ^ ab Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (март 2014 г.). «Роль OATP-1B1 и/или OATP-1B3 в печеночном распределении ингибиторов тирозинкиназы». Drug Metabolism and Drug Interactions . 29 (3): 179– 190. doi :10.1515/dmdi-2013-0062. PMC 4407685. PMID  24643910 . 
  11. ^ Acitelli E, Maiorca C, Grani G, Maranghi M (июль 2023 г.). «Метаболические побочные эффекты многоцелевых ингибиторов киназы: систематический обзор». Endocrine . 81 (1): 16– 29. doi :10.1007/s12020-023-03362-2. PMC 10239378 . PMID  37067769. 
  12. ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (май 2014). «Ингибирование OATP-1B1 и OATP-1B3 ингибиторами тирозинкиназы». Drug Metabolism and Drug Interactions . 29 (4): 249– 259. doi :10.1515/dmdi-2014-0014. PMC 4407688. PMID  24807167. 
  13. ^ Carlomagno F, Vitagliano D, Guida T, Ciardiello F, Tortora G, Vecchio G и др. (декабрь 2002 г.). «ZD6474, перорально доступный ингибитор активности тирозинкиназы KDR, эффективно блокирует онкогенные киназы RET». Cancer Research . 62 (24): 7284– 7290. PMID  12499271.
  14. ^ ab "Обзор клинической фармакологии: Вандетаниб" (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США , Центр оценки и исследования лекарственных средств. 20 августа 2010 г. Получено 29 августа 2012 г.
  15. ^ Martin P, Oliver S, Kennedy SJ, Partridge E, Hutchison M, Clarke D и др. (январь 2012 г.). «Фармакокинетика вандетаниба: три исследования фазы I на здоровых субъектах». Clinical Therapeutics . 34 (1): 221– 237. doi :10.1016/j.clinthera.2011.11.011. PMID  22206795.
  16. ^ "FDA одобряет новый метод лечения редкой формы рака щитовидной железы". Архивировано из оригинала 10 апреля 2011 г. Получено 7 апреля 2011 г.
  17. ^ Starkey J (2 августа 2011 г.). «AstraZeneca (наконец-то) придумала название для лекарства от рака». Delaware Inc.
  18. ↑ Фуркад М. (27 июля 2015 г.). «Sanofi купит препарат Caprelsa у AstraZeneca за 300 миллионов долларов». Bloomberg .
  19. ^ "Zactima". Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г.
  20. ^ Middleton G, Palmer DH, Greenhalf W, Ghaneh P, Jackson R, Cox T и др. (апрель 2017 г.). «Вандетаниб плюс гемцитабин против плацебо плюс гемцитабин при местнораспространенной или метастатической карциноме поджелудочной железы (ViP): проспективное, рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование фазы 2». The Lancet. Онкология . 18 (4): 486– 499. doi :10.1016/S1470-2045(17)30084-0. PMID  28259610. S2CID  46676794.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Vandetanib&oldid=1247813299"