Семейство лигандов GDNF

Семейство лигандов GDNF (GFL) состоит из четырех нейротрофических факторов : нейротрофический фактор, полученный из глиальных клеток (GDNF), нейртурин (NRTN), артемин (ARTN) и персефин (PSPN). Было показано, что GFL играют роль в ряде биологических процессов, включая выживание клеток, рост нейритов, дифференцировку клеток и миграцию клеток. В частности, сигнализация GDNF способствует выживанию дофаминергических нейронов. [1]

Формирование сигнального комплекса

На поверхности клеток-мишеней формируется сигнальный комплекс, состоящий из определенного димера GFL , молекулы рецепторной тирозинкиназы RET и связанного с клеточной поверхностью корецептора, который является членом семейства белков GFRα. Основными лигандами для корецепторов GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 и GFRα4 являются GDNF, NRTN, ARTN и PSPN соответственно. [2] После первоначального образования комплекса GFL-GFRα комплекс затем объединяет две молекулы RET, запуская транс-автофосфорилирование определенных остатков тирозина в домене тирозинкиназы каждой молекулы RET. Затем фосфорилирование этих тирозинов инициирует внутриклеточные процессы передачи сигнала .

Было показано, что в случае GDNF для того, чтобы происходила передача сигнала GDNF, опосредованная RET, на поверхности клетки также должны присутствовать гликозаминогликаны гепарансульфата . [3] [4]

Клиническое значение

GFL являются важной терапевтической мишенью при ряде состояний:

  • GDNF показал многообещающие результаты в двух клинических испытаниях болезни Паркинсона [5] [6] и в ряде испытаний на животных. Хотя другое исследование позже сообщило об этом как об «эффекте плацебо», работа по совершенствованию доставки GDNF в скорлупу продолжается. GDNF является мощным фактором выживания центральных мотонейронов и может иметь клиническое значение для лечения БАС. [7] Более того, недавние результаты подчеркивают важность GDNF как новой цели для лечения наркомании [8] и алкоголизма. [9]
  • NRTN также может использоваться для терапии болезни Паркинсона и лечения эпилепсии . [10] NRTN способствует выживанию базальных холинергических нейронов переднего мозга [11] и спинальных двигательных нейронов. [12] Таким образом, NRTN имеет потенциал в лечении болезни Альцгеймера и БАС.
  • ARTN также имеет терапевтическую перспективу, поскольку рассматривается как средство лечения хронической боли. [13]
  • PSPN способствует выживанию эмбриональных базальных холинергических нейронов переднего мозга мышей in vitro . [11] Следовательно, PSPN может быть использован для лечения болезни Альцгеймера. PSPN также может иметь клиническое применение при лечении инсульта. [14]

Учитывая огромный спектр возможных терапевтических применений, модуляция активности комплекса рецепторов GFRα/RET представляет большой интерес. Однако природные лиганды GDNF имеют ограниченное клиническое применение. Как положительно заряженные полипептиды GFL не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, и у них очень малый объем распределения в тканях. Поэтому создание агонистов малых молекул весьма полезно для разработки эффективных методов лечения разрушительных неврологических заболеваний. [15]

Ссылки

  1. ^ Airaksinen M, Saarma M (2002). «Семейство GDNF: сигнализация, биологические функции и терапевтическая ценность». Nat Rev Neurosci . 3 (5): 383–94. doi :10.1038/nrn812. PMID  11988777. S2CID  2480120.
  2. ^ Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "Сигнализация тирозинкиназы RET в развитии и раке". Cytokine Growth Factor Rev. 16 ( 4–5): 441–467. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  3. ^ Barnett MW, Fisher CE и др. (2002). «Сигнализация нейротрофическим фактором, полученным из глиальных клеток (GDNF), требует гепарансульфат гликозаминогликана». J. Cell Sci . 115 (23): 4495–4503. doi :10.1242/jcs.00114. PMID  12414995. S2CID  5910562.
  4. ^ «Увеличение уровня BDNF».Четверг, 5 ноября 2020 г.
  5. ^ Gill S, Patel N, Hotton G, O'Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, Brooks D, Svendsen C, Heywood P (2003). «Прямая инфузия в мозг нейротрофического фактора, полученного из глиальной клеточной линии, при болезни Паркинсона». Nat Med . 9 (5): 589–95. doi :10.1038/nm850. PMID  12669033. S2CID  3331090.
  6. ^ Slevin JT, Gerhardt GA, Smith CD, Gash DM, Kryscio R, Young B (2005). «Улучшение двусторонних двигательных функций у пациентов с болезнью Паркинсона посредством односторонней интрапутаминальной инфузии нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеток». J. Neurosurg . 102 (2): 216–22. doi :10.3171/jns.2005.102.2.0216. PMID  15739547.
  7. ^ Хендерсон С, Филлипс Х, Поллок Р, Дэвис А, Лемёль С, Арманини М, Симмонс Л, Моффет Б, Вандлен Р, Симпсон Л и др. (1994). «GDNF: мощный фактор выживания мотонейронов, присутствующих в периферических нервах и мышцах». Science . 266 (5187): 1062–1064. Bibcode :1994Sci...266.1062H. doi :10.1126/science.7973664. PMID  7973664.
  8. ^ Айраваара М., Планкен А., Гадднес Х., Пиеппонен Т., Саарма М., Ахти Л. (2004). «Повышенные внеклеточные концентрации дофамина и экспрессия FosB/DeltaFosB в полосатых областях мозга гетерозиготных мышей с нокаутом GDNF». Eur J Neurosci . 20 (9): 2336–2344. дои : 10.1111/j.1460-9568.2004.03700.x. PMID  15525275. S2CID  24973132.
  9. ^ He D, McGough N, Ravindranathan A, Jeanblanc J, Logrip M, Phamluong K, Janak P, Ron D (2005). «Нейротрофический фактор, полученный из глиальной клеточной линии, опосредует желаемые действия препарата против наркомании ибогаин против потребления алкоголя». J Neurosci . 25 (3): 619–28. doi :10.1523/JNEUROSCI.3959-04.2005. PMC 1193648 . PMID  15659598. 
  10. ^ Хоргер Б, Нисимура М, Арманини М, Ван Л, Поульсен К, Розенблад С, Кирик Д, Моффат Б, Симмонс Л, Джонсон Э, Милбрандт Дж, Розенталь А, Бьорклунд А, Вандлен Р, Хайнс М, Филлипс Х (1998) ). «Нейтурин оказывает мощное воздействие на выживаемость и функцию дофаминергических нейронов среднего мозга». Дж. Нейроски . 18 (13): 4929–4937. doi :10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998. ПМЦ 6792569 . ПМИД  9634558. 
  11. ^ ab Golden J, Milbrandt J, Johnson E (2003). «Нейртурин и персефин способствуют выживанию эмбриональных базальных холинергических нейронов переднего мозга in vitro». Exp Neurol . 184 (1): 447–55. doi :10.1016/j.expneurol.2003.07.999. PMID  14637114. S2CID  28406766.
  12. ^ Garcès A, Livet J, Grillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). «Реакция на нейртурин субпопуляций спинальных мотонейронов эмбриональных крыс не коррелирует с экспрессией GFR альфа 1 или GFR альфа 2». Dev Dyn . 220 (3): 189–97. doi : 10.1002/1097-0177(20010301)220:3<189::AID-DVDY1106>3.0.CO;2-I . PMID  11241828.
  13. ^ Gardell L, Wang R, Ehrenfels C, Ossipov M, Rossomando A, Miller S, Buckley C, Cai A, Tse A, Foley S, Gong B, Walus L, Carmillo P, Worley D, Huang C, Engber T, Pepinsky B, Cate R, Vanderah T, Lai J, Sah D, Porreca F (2003). «Множественные действия системного артемина при экспериментальной нейропатии». Nat Med . 9 (11): 1383–1389. doi :10.1038/nm944. PMID  14528299. S2CID  24449754.
  14. ^ Tomac A, Agulnick A, Haughey N, Chang C, Zhang Y, Bäckman C, Morales M, Mattson M, Wang Y, Westphal H, Hoffer B (2002). «Эффекты церебральной ишемии у мышей с дефицитом персефина». Proc Natl Acad Sci USA . 99 (14): 9521–9526. Bibcode : 2002PNAS...99.9521T. doi : 10.1073/pnas.152535899 . PMC 123173. PMID  12093930 . 
  15. ^ Беспалов ММ; Саарма М. (2007). «Комплексы рецепторов семейства GDNF являются новыми мишенями для лекарств». Trends Pharmacol. Sci . 28 (2): 68–74. doi :10.1016/j.tips.2006.12.005. PMID  17218019.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=GDNF_family_of_ligands&oldid=1193007908"