Иммунотерапия рака

Иммунотерапия рака
Пептидный эпитоп CD20 , связанный с FAB ритуксимаба
Специальность	Иммуноонкология
[править на Wikidata]

Иммунотерапия рака ( иммуноонкотерапия ) — это стимуляция иммунной системы для лечения рака , улучшающая естественную способность иммунной системы бороться с болезнью. ^[1] Это применение фундаментальных исследований иммунологии рака ( иммуноонкологии ) и развивающаяся узкая специальность онкологии .

Иммунотерапия рака использует тот факт, что раковые клетки часто имеют опухолевые антигены , молекулы на своей поверхности, которые могут связываться с белками антител или рецепторами Т-клеток , вызывая реакцию иммунной системы. Опухолевые антигены часто являются белками или другими макромолекулами (например, углеводами ). Обычные антитела связываются с внешними патогенами, но модифицированные иммунотерапевтические антитела связываются с опухолевыми антигенами, маркируя и идентифицируя раковые клетки для иммунной системы, чтобы ингибировать или уничтожать их. Клинический успех иммунотерапии рака сильно различается между различными формами рака; например, некоторые подтипы рака желудка хорошо реагируют на этот подход, тогда как иммунотерапия неэффективна для других подтипов. ^[2]

В 2018 году американский иммунолог Джеймс П. Эллисон и японский иммунолог Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции. ^[3]

«В XVII и XVIII веках получили широкое распространение различные формы иммунотерапии при раке... В XVIII и XIX веках для лечения рака использовались септические повязки, закрывающие язвенные опухоли. Хирургические раны оставлялись открытыми, чтобы способствовать развитию инфекции, а гнойные язвы создавались намеренно... Одно из самых известных воздействий микроорганизмов на... рак было описано в 1891 году, когда американский хирург Уильям Коли привил пациентам с неоперабельными опухолями [ Streptococcus pyogenes ]». ^[4] «Колей [был] тщательно проанализирован литературой, доступной в то время, и нашел 38 сообщений о онкологических больных с непреднамеренной или ятрогенной лихорадочной рожей . У 12 пациентов саркома или карцинома полностью исчезли; у остальных наблюдалось существенное улучшение. Колей решил попытаться использовать ятрогенную рожу в терапевтических целях...» ^[5] «Колей разработал токсин, содержащий убитые нагреванием бактерии [ Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens ]. До 1963 года это лечение использовалось для лечения саркомы». ^[4] «Колей сделал инъекции более 1000 онкологическим больным бактериями или бактериальными продуктами». ^[6] У 51,9% пациентов [Коли] с неоперабельными саркомами мягких тканей наблюдалась полная регрессия опухоли, и они прожили более 5 лет, а у 21,2% пациентов не было никаких клинических признаков опухоли по крайней мере в течение 20 лет после этого лечения...» ^[4] Исследования продолжались в 20 веке под руководством Марии О'Коннор Хорнунг в Медицинской школе Тулейна . ^{[7] [8]}

Существует несколько видов иммунотерапии, используемых для лечения рака: ^{[9] [10]}

• Ингибиторы иммунных контрольных точек : препараты, блокирующие контрольные точки иммунной системы , позволяя иммунным клеткам сильнее реагировать на рак.
• Терапия переносом Т-клеток : лечение, при котором Т-клетки берутся из опухоли и отбираются или изменяются в лабораторных условиях для более эффективной атаки на раковые клетки, а затем повторно вводятся пациенту.
• Моноклональные антитела : предназначены для связывания с определенными мишенями на раковых клетках, маркируя раковые клетки таким образом, чтобы их можно было лучше обнаружить и уничтожить иммунной системой.
• Лечебные вакцины : также известные как терапевтические противораковые вакцины, помогают иммунной системе научиться распознавать и реагировать на мутантные белки, специфичные для опухоли, и уничтожать раковые клетки, содержащие их.
• Модуляторы иммунной системы : агенты, усиливающие иммунный ответ организма против рака.

Иммунотерапию можно разделить на активную и пассивную в зависимости от ее способности задействовать иммунную систему хозяина против рака. ^{[11] [12]} Активная иммунотерапия целенаправленно воздействует на опухолевые клетки через иммунную систему. Примерами служат терапевтические противораковые вакцины (также известные как лечебные вакцины, ^[13] которые предназначены для повышения иммунной системы организма для борьбы с раком), CAR-T-клетки и целевая терапия антителами. Напротив, пассивная иммунотерапия не воздействует напрямую на опухолевые клетки, но усиливает способность иммунной системы атаковать раковые клетки. Примерами служат ингибиторы контрольных точек и цитокины .

Активные клеточные терапии направлены на уничтожение раковых клеток путем распознавания отдельных маркеров, известных как антигены . В противораковых вакцинах цель состоит в том, чтобы вызвать иммунный ответ на эти антигены с помощью вакцины. В настоящее время одобрена только одна вакцина ( sipuleucel-T для рака простаты). В клеточно-опосредованных терапиях, таких как терапия CAR-T-клетками, иммунные клетки извлекаются из организма пациента, генетически модифицированы для распознавания опухолеспецифических антигенов и возвращаются пациенту. Типы клеток, которые можно использовать таким образом, — это естественные клетки-киллеры (NK) , лимфокин-активированные клетки-киллеры , цитотоксические Т-клетки и дендритные клетки . Наконец, можно разработать специфические антитела, которые распознают раковые клетки и нацеливают их на уничтожение иммунной системой. Примерами таких антител являются ритуксимаб (нацеленный на CD-20), трастузумаб (нацеленный на HER-2) и цетуксимаб (нацеленный на EGFR).

Пассивная терапия антителами направлена ​​на повышение активности иммунной системы без специфического воздействия на раковые клетки. Например, цитокины напрямую стимулируют иммунную систему и повышают иммунную активность. Ингибиторы контрольных точек нацелены на белки ( иммунные контрольные точки ), которые обычно подавляют иммунный ответ. Это повышает способность иммунной системы атаковать раковые клетки. Текущие исследования выявляют новые потенциальные цели для усиления иммунной функции. Одобренные ингибиторы контрольных точек включают антитела, такие как ипилимумаб , ниволумаб и пембролизумаб .

Терапия дендритными клетками провоцирует противоопухолевые реакции, заставляя дендритные клетки представлять опухолевые антигены лимфоцитам, что активирует их, подготавливая их к уничтожению других клеток, представляющих антиген. Дендритные клетки являются антигенпрезентирующими клетками (АПК) в иммунной системе млекопитающих. ^[14] При лечении рака они помогают нацеливаться на раковый антиген. ^[15] Единственной одобренной клеточной терапией рака, основанной на дендритных клетках, является сипулейцел-Т .

Одним из методов побуждения дендритных клеток к представлению опухолевых антигенов является вакцинация аутологичными опухолевыми лизатами ^[16] или короткими пептидами (небольшими частями белка, соответствующими белковым антигенам на раковых клетках). Эти пептиды часто вводятся в сочетании с адъювантами (высокоиммуногенными веществами ) для усиления иммунных и противоопухолевых реакций. Другие адъюванты включают белки или другие химические вещества, которые привлекают и/или активируют дендритные клетки, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Наиболее распространенными источниками антигенов, используемых для вакцины дендритных клеток при глиобластоме (ГБМ) как агрессивной опухоли мозга, были весь опухолевый лизат, РНК антигена ЦМВ и опухолеассоциированные пептиды, такие как EGFRvIII . ^[17]

Дендритные клетки также могут быть активированы in vivo, заставляя опухолевые клетки экспрессировать GM-CSF. Это может быть достигнуто либо путем генной инженерии опухолевых клеток для производства GM-CSF, либо путем инфицирования опухолевых клеток онколитическим вирусом , который экспрессирует GM-CSF.

Другая стратегия заключается в удалении дендритных клеток из крови пациента и их активации вне организма. Дендритные клетки активируются в присутствии опухолевых антигенов, которые могут быть одним опухолеспецифическим пептидом/белком или лизатом опухолевых клеток (раствором разрушенных опухолевых клеток). Эти клетки (с дополнительными адъювантами) вводятся и вызывают иммунный ответ.

Терапия дендритными клетками включает использование антител, которые связываются с рецепторами на поверхности дендритных клеток. Антигены могут быть добавлены к антителу и могут побудить дендритные клетки созреть и обеспечить иммунитет к опухоли. Рецепторы дендритных клеток, такие как TLR3 , TLR7 , TLR8 или CD40, использовались в качестве мишеней для антител. ^[15] Интерфейс дендритных клеток и NK-клеток также играет важную роль в иммунотерапии. Разработка новых стратегий вакцинации на основе дендритных клеток должна также охватывать стимулирующую способность NK-клеток. Крайне важно систематически включать мониторинг NK-клеток в качестве результата в клинических испытаниях противоопухолевых ДК. ^{[ необходима цитата ]}

Sipuleucel-T (Provenge) был одобрен для лечения бессимптомного или минимально симптоматического метастатического кастрационно-резистентного рака простаты в 2010 году. Лечение заключается в удалении антигенпрезентирующих клеток из крови с помощью лейкофереза ​​и выращивании их с помощью гибридного белка PA2024, полученного из GM-CSF и простатоспецифической простатической кислой фосфатазы (PAP), и реинфузии. Этот процесс повторяется три раза. ^{[18] [19] [20] [21]}

Адоптивная Т-клеточная терапия является формой пассивной иммунизации путем переливания Т-клеток. Они находятся в крови и тканях и обычно активируются при обнаружении чужеродных патогенов . Активация происходит, когда поверхностные рецепторы Т-клеток сталкиваются с клетками, которые представляют части чужеродных белков (либо на своей поверхности, либо внутриклеточно). Это могут быть как инфицированные клетки, так и другие антигенпрезентирующие клетки (АПК). Последние находятся в нормальной ткани и в опухолевой ткани, где они известны как опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL). Они активируются присутствием АПК, таких как дендритные клетки, которые представляют опухолевые антигены . Хотя эти клетки могут атаковать опухоли, микроокружение опухоли является высокоиммунодепрессивным, препятствуя иммуноопосредованной гибели опухоли. ^[22]

Разработано несколько способов получения Т-клеток, разрушающих опухоли. Чаще всего Т-клетки, специфичные к опухолевому антигену, можно извлечь из образца опухоли (TIL) или отфильтровать из крови. Т-клетки можно по желанию модифицировать различными способами, культивировать и вводить пациентам. Т-клетки можно модифицировать с помощью генной инженерии, производя CAR-T-клетки или TCR-T-клетки или подвергая Т-клетки воздействию опухолевых антигенов в неиммуносупрессивной среде, которую они распознают как чужеродную и учатся атаковать.

Другой подход заключается в переносе гаплоидентичных γδ T-клеток или естественных клеток-киллеров от здорового донора. ^[23] Главное преимущество этого подхода заключается в том, что эти клетки не вызывают реакцию «трансплантат против хозяина» . Недостатком является то, что перенесенные клетки часто имеют нарушенную функцию. ^[24]

Самый простой пример включает удаление TIL из опухоли, их культивирование, но не модификацию, и введение результата обратно в опухоль. Первая терапия такого типа, Lifileucel , получила одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в феврале 2024 года.

Предпосылка иммунотерапии CAR-T заключается в модификации Т-клеток для распознавания раковых клеток с целью их нацеливания и уничтожения. Ученые собирают Т-клетки у людей, генетически изменяют их, добавляя химерный антигенный рецептор (CAR), который специфически распознает раковые клетки, а затем вводят полученные CAR-T-клетки пациентам для атаки на их опухоли.

Tisagenlecleucel (Kymriah), химерный антигенный рецептор (CAR-T)-терапия, был одобрен FDA в 2017 году для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). ^[25] Это лечение удаляет CD19- положительные клетки (В-клетки) из организма (включая больные клетки, а также нормальные клетки, продуцирующие антитела).

Аксикабтаген цилолеуцел (Yescarta) — еще один терапевтический препарат CAR-T, одобренный в 2017 году для лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL). ^[26]

Многофункциональные альгинатные каркасы для инженерии и высвобождения Т-клеток (MASTER) — это метод для in situ инженерии, репликации и высвобождения генетически модифицированных Т-клеток. Это эволюция терапии CAR T-клеток . Т-клетки извлекаются из организма пациента и смешиваются с генетически модифицированным вирусом, содержащим ген, нацеленный на рак (как в случае с CAR T). Затем смесь добавляется в MASTER (каркас), который их поглощает. MASTER содержит антитела , которые активируют Т-клетки, и интерлейкины , которые запускают пролиферацию клеток. Затем MASTER имплантируется пациенту. Активированные Т-клетки взаимодействуют с вирусами, становясь CAR T-клетками. Интерлейкины стимулируют эти CAR T-клетки к пролиферации, и CAR T-клетки выходят из MASTER, чтобы атаковать рак. Метод занимает часы вместо недель. И поскольку клетки моложе, они дольше сохраняются в организме, демонстрируют более высокую эффективность против рака и демонстрируют меньше маркеров истощения. Эти особенности были продемонстрированы на моделях мышей. Лечение было более эффективным и продолжительным в отношении лимфомы . ^{[27] [28]}

Моноклональные антитела (mAbs) имеют различные терапевтические применения. Можно создать mAb, которые специфически связываются практически с любой внеклеточной мишенью, такой как белки клеточной поверхности и цитокины . Их можно использовать для того, чтобы сделать свою мишень неэффективной (например, предотвращая связывание с рецептором), ^[31] чтобы вызвать определенный клеточный сигнал (активируя рецепторы), ^[31] чтобы заставить иммунную систему атаковать определенные клетки или доставить лекарство к определенному типу клеток (например, с помощью радиоиммунотерапии , которая доставляет цитотоксическое излучение).

При лечении рака используются два типа: ^[32]

• Голые моноклональные антитела — это антитела без добавленных элементов. Большинство терапий антителами используют этот тип антител.
• Конъюгированные моноклональные антитела присоединяются к другой молекуле, которая является либо цитотоксической, либо радиоактивной . Токсичные химикаты — это те, которые обычно используются в качестве химиотерапевтических препаратов, но могут использоваться и другие токсины. Антитело связывается со специфическими антигенами на поверхности раковых клеток, направляя терапию на опухоль. Радиоактивные антитела, связанные с соединениями, называются радиоактивно мечеными. Химически меченые или иммунотоксиновые антитела помечаются химиотерапевтическими молекулами или токсинами соответственно. ^[33] Исследования также продемонстрировали конъюгацию агониста TLR с противоопухолевым моноклональным антителом. ^[34]

Способность Fc связывать рецепторы Fc важна, поскольку она позволяет антителам активировать иммунную систему. Fc-участки разнообразны: они существуют в многочисленных подтипах и могут быть дополнительно модифицированы, например, путем добавления сахаров в процессе, называемом гликозилированием . Изменения в Fc-участке могут изменить способность антитела взаимодействовать с рецепторами Fc и, как следствие, будут определять тип иммунного ответа, который антитело запускает. ^[35] Например, блокаторы иммунных контрольных точек, нацеленные на PD-1, представляют собой антитела, предназначенные для связывания PD-1, экспрессируемого Т-клетками, и реактивации этих клеток для устранения опухолей . ^[36] Препараты против PD-1 содержат не только Fab-участок, который связывает PD-1, но и Fc-участок. Экспериментальные работы показывают, что Fc-часть противораковых иммунотерапевтических препаратов может влиять на результат лечения. Например, препараты против PD-1 с Fc-участками, которые связывают ингибирующие рецепторы Fc, могут иметь сниженную терапевтическую эффективность. ^[37] Исследования с использованием визуализации также показали, что область Fc препаратов против PD-1 может связывать рецепторы Fc, экспрессируемые макрофагами, ассоциированными с опухолью. Этот процесс удаляет препараты от их предполагаемых целей (т. е. молекул PD-1, экспрессируемых на поверхности Т-клеток) и ограничивает терапевтическую эффективность. ^[38] Кроме того, антитела, нацеленные на костимулирующий белок CD40, требуют взаимодействия с селективными рецепторами Fc для оптимальной терапевтической эффективности. ^{[39] В совокупности эти исследования подчеркивают важность статуса Fc в стратегиях нацеливания на} иммунные контрольные точки на основе антител .

Антитела могут поступать из различных источников, включая человеческие клетки, мыши и комбинацию этих двух (химерные антитела). Различные источники антител могут вызывать различные виды иммунных реакций. Например, иммунная система человека может распознавать мышиные антитела (также известные как мышиные антитела) и вызывать иммунный ответ против них. Это может снизить эффективность антител в качестве лечения и вызвать иммунную реакцию. Химерные антитела пытаются снизить иммуногенность мышиных антител , заменяя часть антитела соответствующим человеческим аналогом. Гуманизированные антитела почти полностью человеческие; только определяющие комплементарность области вариабельных областей получены из мышиных источников. Человеческие антитела были получены с использованием немодифицированной человеческой ДНК. ^[33]

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) требует, чтобы антитела связывались с целевыми поверхностями клеток. Антитела образованы из связывающей области (Fab) и области Fc, которые могут быть обнаружены клетками иммунной системы через их поверхностные рецепторы Fc . Рецепторы Fc обнаружены на многих клетках иммунной системы, включая NK-клетки. Когда NK-клетки сталкиваются с клетками, покрытыми антителами, области Fc последних взаимодействуют с их рецепторами Fc, высвобождая перфорин и гранзим B для уничтожения опухолевой клетки. Примерами являются ритуксимаб , офатумумаб , элотузумаб и алемтузумаб . Разрабатываемые антитела имеют измененные области Fc, которые имеют более высокое сродство к определенному типу рецептора Fc, FcγRIIIA, что может значительно повысить эффективность. ^{[40] [41]}

Многие опухолевые клетки сверхэкспрессируют CD47 , чтобы избежать иммунного надзора иммунной системы хозяина. CD47 связывается со своим рецепторным сигнальным регуляторным белком альфа (SIRPα) и подавляет фагоцитоз опухолевых клеток. ^[42] Таким образом, терапия против CD47 направлена ​​на восстановление очищения опухолевых клеток. Кроме того, все больше данных подтверждают использование реакции Т-клеток , специфичных к опухолевым антигенам , в ответ на терапию против CD47. ^{[43] [44]} Разрабатывается ряд терапевтических средств, включая антитела против CD47 , сконструированные ловушки-рецепторы , антитела против SIRPα и биспецифические агенты. ^[43] По состоянию на 2017 год, широкий спектр солидных и гематологических злокачественных новообразований проходил клинические испытания. ^{[43] [45]}

Углеводные антигены на поверхности клеток могут быть использованы в качестве мишеней для иммунотерапии. GD2 — это ганглиозид, обнаруженный на поверхности многих типов раковых клеток, включая нейробластому , ретинобластому , меланому , мелкоклеточный рак легких , опухоли мозга , остеосаркому , рабдомиосаркому , саркому Юинга , липосаркому , фибросаркому , лейомиосаркому и другие саркомы мягких тканей . Обычно он не экспрессируется на поверхности нормальных тканей, что делает его хорошей мишенью для иммунотерапии. По состоянию на 2014 год клинические испытания уже проводились. ^[46]

Система комплемента включает белки крови, которые могут вызывать гибель клеток после связывания антитела с поверхностью клетки ( классический путь комплемента , среди путей активации комплемента). Как правило, система имеет дело с чужеродными патогенами, но может быть активирована терапевтическими антителами при раке. Система может быть запущена, если антитело является химерным, гуманизированным или человеческим; при условии, что оно содержит область Fc IgG1 . Комплемент может привести к гибели клеток путем активации комплекса мембранной атаки , известного как комплемент-зависимая цитотоксичность ; усиление антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности ; и CR3-зависимая клеточная цитотоксичность. Комплемент-зависимая цитотоксичность возникает, когда антитела связываются с поверхностью раковой клетки, комплекс C1 связывается с этими антителами, и впоследствии в мембране раковой клетки образуются белковые поры . ^[47]

Блокировка

Терапия антителами также может функционировать, связываясь с белками и физически блокируя их взаимодействие с другими белками. Ингибиторы контрольных точек (CTLA-4, PD-1 и PD-L1) действуют по этому механизму. Вкратце, ингибиторы контрольных точек — это белки, которые обычно помогают замедлить иммунные реакции и не дают иммунной системе атаковать нормальные клетки. Ингибиторы контрольных точек связывают эти белки и не дают им нормально функционировать, что повышает активность иммунной системы. Примерами являются дурвалумаб , ипилимумаб , ниволумаб и пембролизумаб .

Алемтузумаб (Campath-1H) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1 против CD52, показанное для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), рефрактерного к флударабину , кожной Т-клеточной лимфомы , периферической Т-клеточной лимфомы и Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза . CD52 обнаруживается на >95% лимфоцитов периферической крови (как Т-клеток, так и В-клеток) и моноцитов , но его функция в лимфоцитах неизвестна. Он связывается с CD52 и инициирует его цитотоксическое действие посредством фиксации комплемента и механизмов ADCC. Из-за мишени антитела (клетки иммунной системы) распространенными осложнениями терапии алемтузумабом являются инфекция, токсичность и миелосупрессия . ^{[69] [70] [71]}

Атезолизумаб , продаваемый под торговой маркой Tecentriq, среди прочих, представляет собой препарат на основе моноклональных антител, используемый для лечения уротелиальной карциномы , немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), мелкоклеточного рака легких (МРЛ), гепатоцеллюлярной карциномы и альвеолярной саркомы мягких тканей ^{[72] [73]} , но его применение прекращено при тройном негативном раке молочной железы (TNBC). ^[74] Это полностью гуманизированное , сконструированное моноклональное антитело изотипа IgG1 против белка -лиганда 1 запрограммированной клеточной смерти (PD-L1). ^[75]

Наиболее распространенные побочные эффекты при использовании отдельно включают усталость, снижение аппетита, тошноту, рвоту, кашель, затрудненное дыхание, диарею, сыпь, лихорадку, боль в спине, суставах, мышцах и костях, слабость, зуд и инфекцию мочевыводящих путей . ^[76] Наиболее распространенные побочные эффекты при использовании с другими противораковыми препаратами включают периферическую невропатию (повреждение нервов в руках и ногах), тошноту, анемию (низкий уровень эритроцитов), нейтропению (низкий уровень лейкоцитов), тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов), сыпь, усталость, запор, снижение аппетита, диарею и кашель. ^[76]

Атезолизумаб был первым ингибитором PD-L1, одобренным в США для лечения рака мочевого пузыря. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). ^[77]

В Европейском Союзе атезолизумаб является первым препаратом иммунотерапии рака PD-(L)1 для подкожных инъекций. ^[78]

Дурвалумаб (Имфинзи) — это моноклональное антитело человеческого иммуноглобулина G1 каппа (IgG1κ), которое блокирует взаимодействие лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) с молекулами PD-1 и CD80 (B7.1). Дурвалумаб одобрен для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые:

• наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, содержащей платину.
• имеют прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев неоадъювантного или адъювантного лечения с использованием платиносодержащей химиотерапии.

16 февраля 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило дурвалумаб для пациентов с неоперабельным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) III стадии, у которых заболевание не прогрессировало после одновременной химиотерапии на основе платины и лучевой терапии. ^[88]

Фармацевтическая смесь

Иммунотерапия рака

Моноклональное антитело
Тип	Целое антитело
Источник	Очеловеченный
Цель	SLAMF7 (CD319)
Клинические данные
Торговые наименования	Эмплицити
Другие имена	HuLuc63
Данные лицензии	US  DailyMed :  Элотузумаб
Категория беременности	AU : С
Пути введения	Внутривенно
код АТС	L01FX08 ( ВОЗ )
Правовой статус
Правовой статус	AU : S4 (только по рецепту) [89] CA : только ℞ [90] США : только ℞ ЕС : только по рецепту
Фармакокинетические данные
Биодоступность	100% (IV)
Идентификаторы
Номер CAS	915296-00-3 Н
ИУФАР/БПС	8361
DrugBank	DB06317 Н
ChemSpider	никто
УНИИ	1351PE5UGS
КЕГГ	Д09337
Химические и физические данные
Формула	С 6476 Н 9982 Н 1714 О 2016 Ю 42
Молярная масса	145 453 .59  г·моль −1
НИ (что это?) (проверить)

Элотузумаб , продаваемый под торговой маркой Empliciti, представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, используемое в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном для взрослых, которые получили от 1 до 3 предыдущих терапий для лечения множественной миеломы . ^[91] Он также показан для взрослых пациентов в сочетании с помалидомидом и дексаметазоном , которые получили 2 предыдущих терапии, включая леналидомид и ингибитор протеазы. ^[91] Введение элотузумаба осуществляется внутривенно. ^[91] Каждая внутривенная инъекция элотузумаба должна быть премедикации дексаметазоном , дифенгидрамином , ранитидином и ацетаминофеном . ^[92] Он разрабатывается компаниями Bristol Myers Squibb и AbbVie . ^[93]

Распространенные побочные эффекты элотузумаба с леналидомидом и дексаметазоном включают усталость , диарею , лихорадку , запор , кашель , периферическую невропатию , назофарингит , инфекцию верхних дыхательных путей , снижение аппетита и пневмонию . ^[91] Наиболее распространенные побочные эффекты элотузумаба с помалидомидом и дексаметазоном включают запор и гипергликемию . ^[91] Нет доступной информации об использовании элотузумаба у беременных женщин . ^[91]

Элотузумаб — это иммуностимулирующее антитело, которое воздействует на молекулу семейства сигнальных лимфоцитарных активаторов 7 ( SLAMF7 ) посредством двух механизмов. ^[91]

В мае 2014 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) присвоило ему статус прорывной терапии (для лечения множественной миеломы). ^[94] Первоначальное одобрение FDA элотузумаба в 2015 году в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном было осуществлено на основе результатов, проиллюстрированных в исследовании ELOQUENT 2. ^[95] В мае 2016 года EC/EU дали аналогичное одобрение. ^[96] Кроме того, результаты исследования ELOQUENT 3 привели к одобрению FDA элотузумаба в сочетании с помалидомидом и дексаметазоном в 2018 году. ^[97]

Ипилимумаб (Ервой) — это человеческое антитело IgG1 , связывающее поверхностный белок CTLA4 . В нормальной физиологии Т-клетки активируются двумя сигналами: связыванием рецептора Т-клеток с комплексом антиген - ГКГ и связыванием рецептора поверхности Т-клеток CD28 с белками CD80 или CD86 . CTLA4 связывается с CD80 или CD86, предотвращая связывание CD28 с этими поверхностными белками и, следовательно, отрицательно регулирует активацию Т-клеток. ^{[98] [99] [100] [101]}

Активные цитотоксические Т-клетки необходимы иммунной системе для атаки клеток меланомы. Обычно ингибированные активные цитотоксические Т-клетки, специфичные для меланомы, могут вызывать эффективный противоопухолевый ответ. Ипилимумаб может вызывать сдвиг в соотношении регуляторных Т-клеток к цитотоксическим Т-клеткам для усиления противоопухолевого ответа. Регуляторные Т-клетки ингибируют другие Т-клетки, что может принести пользу опухоли. ^{[98] [99] [100] [101]}

Ниволумаб — это человеческое антитело IgG4 , которое предотвращает инактивацию Т-клеток, блокируя связывание лиганда 1 запрограммированной клеточной смерти 1 или лиганда 2 запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1 или PD-L2), белка, экспрессируемого раковыми клетками, с PD-1 , белком, обнаруженным на поверхности активированных Т-клеток. ^{[102] [103]} Ниволумаб используется при прогрессирующей меланоме, метастатической почечно-клеточной карциноме, прогрессирующем раке легких, прогрессирующем раке головы и шеи и лимфоме Ходжкина. ^[104]

Офатумумаб — это второе поколение человеческих антител IgG1 , связывающихся с CD20 . Он используется при лечении хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), поскольку раковые клетки ХЛЛ обычно представляют собой В-клетки, экспрессирующие CD20. В отличие от ритуксимаба , который связывается с большой петлей белка CD20, офатумумаб связывается с отдельной, небольшой петлей. Это может объяснять их различные характеристики. По сравнению с ритуксимабом, офатумумаб вызывает комплемент-зависимую цитотоксичность в более низкой дозе с меньшей иммуногенностью . ^{[105] [106]}

По состоянию на 2019 год пембролизумаб , который блокирует PD-1 , белок запрограммированной клеточной смерти 1, использовался путем внутривенной инфузии для лечения неоперабельной или метастатической меланомы , метастатического немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) в определенных ситуациях, в качестве второй линии лечения плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) после химиотерапии на основе платины , а также для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (ЛХ). ^{[107] [108]} Он также показан некоторым пациентам с уротелиальной карциномой , раком желудка и раком шейки матки . ^[109]

Ритуксимаб — это химерное моноклональное антитело IgG1, специфичное к CD20, разработанное на основе его родительского антитела ибритумомаба . Как и ибритумомаб, ритуксимаб нацелен на CD20, что делает его эффективным при лечении некоторых злокачественных новообразований В-клеток. К ним относятся агрессивные и вялотекущие лимфомы, такие как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и фолликулярная лимфома, а также лейкемии , такие как хронический лимфолейкоз В-клеток . Хотя функция CD20 относительно неизвестна, CD20 может быть кальциевым каналом , участвующим в активации В-клеток. Способ действия антитела в первую очередь заключается в индукции ADCC и комплемент-опосредованной цитотоксичности. Другие механизмы включают апоптоз ^{[ необходимо разъяснение ]} и остановку клеточного роста. Ритуксимаб также повышает чувствительность раковых В-клеток к химиотерапии. ^{[110] [111] [112] [113] [114]}

Фармацевтическая смесь

Иммунотерапия рака

Fab-регион трастузумаба (голубой), связывающий HER2/neu (золотой)
Моноклональное антитело
Тип	Целое антитело
Источник	Очеловеченный (от мыши )
Цель	HER2/нейр
Клинические данные
Торговые наименования	Герцептин, Герцептин SC, другие [115]
Биоаналоги	трастузумаб-anns, [116] трастузумаб-dkst, [117] трастузумаб-dttb, [118] трастузумаб-pkrb, трастузумаб-qyyp, [119] трастузумаб-strf, [120] Adheroza, [121] Hercessi, [120] Herzuma , [122] [123] [124] Хервенда, [125] [126] Канджинти, [116] [127] [128] Огиври, [117] [129] Онтрузант, [118] [130] [131] Трастучип, [ 132] Тразимера, [119] Тузнуэ, [133] [134] Тузучип, [132] Зерцепац [135] [136]
AHFS / Drugs.com	Монография
Данные лицензии	US  DailyMed :  Трастузумаб
Категория беременности	AU : D [137] [132]
Пути введения	Внутривенно , подкожно
Класс наркотиков	Противоопухолевое средство
код АТС	L01FD01 ( ВОЗ )
Правовой статус
Правовой статус	AU : S4 (только по рецепту) [138] [139] [132] CA : только ℞ / График D [140] США : только ℞ [141] ЕС : только по рецепту [142] [143]
Фармакокинетические данные
Метаболизм	Неизвестно, возможно, ретикулоэндотелиальная система
Период полувыведения	2-12 дней
Идентификаторы
Номер CAS	180288-69-1 И
PubChem SID	46507516
DrugBank	DB00072 И
ChemSpider	никто
УНИИ	P188ANX8CK
КЕГГ	Д03257 И
ChEMBL	ChEMBL1201585 Н
Химические и физические данные
Формула	С 6470 Н 10012 Н 1726 О 2013 С 42
Молярная масса	145 531 .86  г·моль −1
НИ (что это?) (проверить)

Трастузумаб , продаваемый под торговой маркой Герцептин, среди прочего, представляет собой моноклональное антитело, используемое для лечения рака груди и рака желудка . ^{[144] [141] [145] [146]} Он специально используется для лечения рака, который является положительным по рецептору HER2 . ^[144] Он может использоваться сам по себе или вместе с другими химиотерапевтическими препаратами . ^[144] Трастузумаб вводится путем медленной инъекции в вену и инъекции непосредственно под кожу . ^{[144] [147]}

Распространенные побочные эффекты включают лихорадку, инфекцию, кашель, головную боль, проблемы со сном и сыпь. ^[144] Другие серьезные побочные эффекты включают сердечную недостаточность , аллергические реакции и заболевания легких . ^[144] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. ^[137] Трастузумаб действует, связываясь с рецептором HER2 и замедляя репликацию клеток. ^[144]

Трастузумаб был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в сентябре 1998 года и в Европейском Союзе в августе 2000 года. ^{[148] [146]} Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . ^[149]

Иммунные контрольные точки влияют на функцию иммунной системы. Иммунные контрольные точки могут быть стимулирующими или ингибирующими. Опухоли могут использовать эти контрольные точки для защиты себя от атак иммунной системы. Терапия контрольными точками, одобренная с 2012 года, блокирует ингибирующие рецепторы контрольных точек. Блокада отрицательной обратной связи, передающей сигналы иммунным клеткам, таким образом, приводит к усилению иммунного ответа против опухолей. ^[103] По состоянию на 2020 год терапия блокадой иммунных контрольных точек имеет различную эффективность. При лимфоме Ходжкина и лимфоме из естественных клеток-киллеров Т показатели ответа высоки и составляют 50–60%. Однако показатели ответа довольно низкие для рака груди и простаты. ^[150] Основной проблемой являются большие различия в ответах на ингибиторы иммуноконтрольных точек, некоторые пациенты демонстрируют впечатляющие клинические ответы, в то время как у других не наблюдается никаких положительных эффектов. Было предложено множество возможных причин отсутствия эффективности у многих пациентов, но биомедицинское сообщество все еще не начало находить консенсус в этом отношении. Например, в недавней статье было зафиксировано, что инфекция Helicobacter pylori может отрицательно влиять на эффекты ингибиторов иммуноконтрольных точек при раке желудка ^[151] , но это представление было быстро оспорено другими. ^[152]

Одним из изучаемых взаимодействий лиганд-рецептор является взаимодействие между трансмембранным белком программируемой клеточной смерти 1 (PDCD1, PD-1; также известным как CD279) и его лигандом, лигандом PD-1 1 (PD-L1, CD274). PD-L1 на поверхности клетки связывается с PD1 на поверхности иммунной клетки, что подавляет активность иммунных клеток. Среди функций PD-L1 есть ключевая регуляторная роль в активности Т-клеток. Похоже, что (опосредованное раком) повышение регуляции PD-L1 на поверхности клетки может подавлять Т-клетки, которые в противном случае могли бы атаковать. PD-L1 на раковых клетках также подавляет FAS- и интерферон-зависимый апоптоз, защищая клетки от цитотоксических молекул, продуцируемых Т-клетками. Антитела, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1 и, следовательно, блокируют взаимодействие, могут позволить Т-клеткам атаковать опухоль. ^[153]

Первым антителом контрольной точки, одобренным FDA, был ипилимумаб , одобренный в 2011 году для лечения меланомы. ^[154] Он блокирует молекулу иммунной контрольной точки CTLA-4 . По состоянию на 2012 год клинические испытания также показали некоторые преимущества терапии анти-CTLA-4 при раке легких или раке поджелудочной железы , особенно в сочетании с другими препаратами. ^[155] Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, Serwatowski P, Barlesi F, Chacko R, et al. (июнь 2012 г.). «Ипилимумаб в сочетании с паклитакселом и карбоплатином в качестве терапии первой линии при немелкоклеточном раке легких стадии IIIB/IV: результаты рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования фазы II». Журнал клинической онкологии . 30 (17): 2046– 54. doi : 10.1200/JCO.2011.38.4032 . PMID  22547592.</ref> ^[156] В текущих испытаниях комбинация блокады CTLA-4 с ингибиторами PD-1 или PD-L1 тестируется на различных типах рака. ^[157]

Однако по состоянию на 2015 год известно, что пациенты, проходящие лечение с помощью блокады контрольных точек (в частности, антител, блокирующих CTLA-4), или комбинации антител, блокирующих контрольные точки, подвержены высокому риску возникновения нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, таких как дерматологические, желудочно-кишечные, эндокринные или печеночные аутоиммунные реакции. ^[102] Это, скорее всего, связано с широтой индуцированной активации Т-клеток, когда антитела против CTLA-4 вводятся путем инъекции в кровоток.

Интересно, что когортное исследование 2024 года по использованию ИКИ во время беременности не выявило переоценки конкретных побочных эффектов в отношении исходов беременности, плода и/или новорожденного. ^[158]

Используя мышиную модель рака мочевого пузыря, исследователи обнаружили, что местная инъекция низкой дозы анти-CTLA-4 в область опухоли имела такую ​​же способность ингибировать опухоль, как и при доставке антитела в кровь. ^[159] В то же время уровни циркулирующих антител были ниже, что позволяет предположить, что местное введение терапии анти-CTLA-4 может привести к меньшему количеству побочных эффектов. ^[159]

Первоначальные результаты клинических испытаний с антителом IgG4 PD1 ниволумабом были опубликованы в 2010 году. ^[103] Препарат был одобрен в 2014 году. Ниволумаб одобрен для лечения меланомы, рака легких, рака почек, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи и лимфомы Ходжкина . ^[160] Клиническое испытание 2016 года по немелкоклеточному раку легких не достигло своей первичной конечной точки для лечения в условиях первой линии, но было одобрено FDA в последующих линиях терапии. ^[161]

Пембролизумаб (Кейтруда) — еще один ингибитор PD1, одобренный FDA в 2014 году. Пембролизумаб одобрен для лечения меланомы и рака легких. ^[160]

Антитело BGB-A317 является ингибитором PD-1 (разработанным так, чтобы не связываться с рецептором Fc гамма I) в ранних клинических испытаниях. ^[162]

В мае 2016 года ингибитор PD-L1 атезолизумаб ^[163] был одобрен для лечения рака мочевого пузыря.

Антитела против PD-L1, которые в настоящее время находятся в разработке, включают авелумаб ^[164] и дурвалумаб ^[165] в дополнение к ингибиторному аффимеру ^{[166] .}

Многие онкологические пациенты не реагируют на блокаду иммунных контрольных точек. Скорость ответа может быть улучшена путем объединения ее с дополнительными методами лечения, включая те, которые стимулируют инфильтрацию Т-клеток. Например, целевые методы лечения, такие как радиотерапия, сосудистые агенты и иммуногенная химиотерапия ^[171], могут улучшить реакцию на блокаду иммунных контрольных точек в моделях животных.

Сочетание иммунотерапии, такой как ингибиторы PD1 и CTLA4, может привести к стойким ответам. ^{[172] [173]}

Комбинированная абляция и иммунотерапия усиливают иммуностимулирующий ответ и оказывают синергетический эффект при лечении метастатического рака. ^[174]

Сочетание иммунотерапии контрольных точек с фармацевтическими препаратами может улучшить ответ и по состоянию на 2018 год стало целью клинических исследований. ^[175] Иммуностимулирующие препараты, такие как ингибиторы CSF-1R и агонисты TLR , оказались эффективными. ^{[176] [177]}

Два независимых клинических испытания 2024 года сообщили, что комбинации ингибиторов JAK с иммунотерапией анти-PD-1 могут повысить эффективность. Испытание фазы 2 исследовало комбинацию в качестве терапии первой линии при метастатическом немелкоклеточном раке легких. Введение итацитиниба после лечения пембролизумабом улучшило терапевтический ответ. Отдельное испытание фазы 1/2 с пациентами с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина объединило руксолитиниб и ниволумаб , что дало улучшенную клиническую эффективность у пациентов, у которых ранее не дала результата иммунотерапия с блокадой контрольных точек. ^[178]

Цитокины — это белки, вырабатываемые многими типами клеток, присутствующих в опухоли. Они могут модулировать иммунные реакции. Опухоль часто использует их, чтобы позволить себе расти и снизить иммунный ответ. Эти иммуномодулирующие эффекты позволяют использовать их в качестве лекарств для провоцирования иммунного ответа. Два наиболее часто используемых цитокина — это интерфероны и интерлейкины. ^[179]

Интерлейкин-2 и интерферон -α являются цитокинами, белками, которые регулируют и координируют поведение иммунной системы. Они обладают способностью усиливать противоопухолевую активность и, таким образом, могут использоваться в качестве пассивного лечения рака. Интерферон-α используется при лечении волосатоклеточного лейкоза , саркомы Капоши , связанной со СПИДом , фолликулярной лимфомы , хронического миелоидного лейкоза и злокачественной меланомы . Интерлейкин-2 используется при лечении злокачественной меланомы и почечноклеточного рака . ^[180]

Интерфероны вырабатываются иммунной системой. Обычно они участвуют в противовирусном ответе, но также используются при раке. Они делятся на три группы: тип I (IFNα и IFNβ), тип II (IFNγ) и тип III (IFNλ). IFNα был одобрен для использования при волосатоклеточном лейкозе , саркоме Капоши, связанной со СПИДом, фолликулярной лимфоме, хроническом миелоидном лейкозе и меланоме. IFN типа I и II были широко исследованы, и хотя оба типа способствуют противоопухолевому эффекту иммунной системы, было показано, что только IFN типа I являются клинически эффективными. IFNλ показывает многообещающие противоопухолевые эффекты в животных моделях . ^{[181] [182]}

В отличие от IFN типа I, интерферон гамма пока не одобрен для лечения какого-либо рака. Однако, улучшение выживаемости наблюдалось при назначении интерферона гамма пациентам с карциномой мочевого пузыря и меланомой . Наиболее многообещающий результат был достигнут у пациентов со стадией 2 и 3 карциномы яичников . Исследование IFN-гамма in vitro в раковых клетках более обширно, и результаты указывают на антипролиферативную активность IFN-гамма, приводящую к ингибированию роста или гибели клеток, обычно вызываемой апоптозом, но иногда и аутофагией . ^[183]

Интерлейкины оказывают ряд эффектов на иммунную систему. Интерлейкин-2 используется при лечении злокачественной меланомы и почечноклеточной карциномы . В нормальной физиологии он стимулирует как эффекторные Т-клетки, так и Т-регуляторные клетки, но точный механизм его действия неизвестен. ^{[179] [184]}

Из-за высокой стоимости многих иммунотерапевтических препаратов и нежелания медицинских страховых компаний заранее оплачивать их рецепты были предложены различные методы тестирования, чтобы попытаться спрогнозировать эффективность этих препаратов. В некоторых случаях FDA одобрило генетические тесты для лекарств, специфичных для определенных генетических маркеров. Например, FDA одобрило BRAF -ассоциированное лекарство для метастатической меланомы, которое должно вводиться пациентам после тестирования на генетическую мутацию BRAF. ^[185]

По состоянию на 2018 год обнаружение белка PD-L1 , по-видимому, является признаком рака, восприимчивого к нескольким иммунотерапевтическим препаратам, но исследования показали, что как отсутствие этого белка, так и его включение в раковую ткань не являются окончательными из-за малоизученных различных количеств белка в разное время и в разных местах внутри инфицированных клеток и тканей. ^{[186] [187] [188]}

В 2018 году некоторые генетические показатели, такие как мутационная нагрузка опухоли (TMB, количество мутаций в целевой генетической области в ДНК раковой клетки) и микросателлитная нестабильность (MSI, количество нарушенных несоответствий ДНК, приводящих к вероятным мутациям), были одобрены FDA в качестве хороших индикаторов вероятности эффективного лечения иммунотерапевтическими препаратами для некоторых видов рака, но исследования все еще продолжаются. ^{[189] [190]} По состоянию на 2020 год приоритетность пациентов для иммунотерапии на основе TMB все еще была весьма спорной. ^{[191] [192]}

Тесты такого рода широко рекламируются для общего лечения рака и являются дорогостоящими. В прошлом некоторые генетические тесты для лечения рака были вовлечены в мошенничество, например, в скандал с мошенничеством в Университете Дьюка , или утверждались как мистификации. ^{[193] [194] [195]}

Онколитический вирус — это вирус, который преимущественно инфицирует и убивает раковые клетки. Поскольку инфицированные раковые клетки разрушаются онколизом , они высвобождают новые инфекционные вирусные частицы или вирионы, чтобы помочь уничтожить оставшуюся опухоль. Считается, что онколитические вирусы не только вызывают прямое разрушение опухолевых клеток, но и стимулируют противоопухолевые иммунные реакции хозяина для долгосрочной иммунотерапии. ^{[196] [197] [198]}

Потенциал вирусов как противораковых агентов был впервые осознан в начале двадцатого века, хотя координированные исследовательские усилия начались только в 1960-х годах. Ряд вирусов, включая аденовирус , реовирус , корь , простой герпес , вирус болезни Ньюкасла и коровью осповакцину , в настоящее время прошли клинические испытания в качестве онколитических агентов. T-Vec является первым одобренным FDA онколитическим вирусом для лечения меланомы. Ряд других онколитических вирусов находятся на стадии разработки II-III фазы. ^[199]

Некоторые соединения, обнаруженные в грибах , в первую очередь полисахариды , могут повышать регуляцию иммунной системы и могут иметь противораковые свойства. Например, бета-глюканы, такие как лентинан, как было показано в лабораторных исследованиях, стимулируют макрофаги , NK-клетки , Т-клетки и цитокины иммунной системы и были исследованы в клинических испытаниях в качестве иммунологических адъювантов . ^[200]

Многие опухоли экспрессируют мутации. Эти мутации потенциально создают новые целевые антигены (неоантигены) для использования в Т-клеточной иммунотерапии. Присутствие CD8+ Т-клеток в раковых поражениях, как было выявлено с помощью данных секвенирования РНК, выше в опухолях с высокой мутационной нагрузкой. Уровень транскриптов, связанных с цитолитической активностью естественных клеток-киллеров и Т-клеток, положительно коррелирует с мутационной нагрузкой во многих человеческих опухолях. У пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших лечение ламбролизумабом, мутационная нагрузка показывает сильную корреляцию с клиническим ответом. У пациентов с меланомой, получавших лечение ипилимумабом, долгосрочная польза также связана с более высокой мутационной нагрузкой, хотя и менее значимо. Предсказанные связывающие MHC неоантигены у пациентов с долгосрочным клиническим эффектом были обогащены для ряда тетрапептидных мотивов, которые не были обнаружены в опухолях пациентов с отсутствием или минимальным клиническим эффектом. ^[201] Однако человеческие неоантигены, идентифицированные в других исследованиях, не показывают смещения в сторону тетрапептидных сигнатур. ^[202]

В 1980-х годах Министерство здравоохранения, труда и благосостояния Японии одобрило полисахарид-К, извлеченный из гриба Coriolus versicolor , для стимуляции иммунной системы пациентов, проходящих химиотерапию. Это диетическая добавка в США и других юрисдикциях. ^[203]

• Вакцина от рака
• Антиген 5Т4
• токсины Коли
• Комбинированная абляция и иммунотерапия
• Криоиммунотерапия
• Фотоиммунотерапия
• Радиоиммунотерапия