CD40 (белок)
Белок млекопитающих обнаружен у людей

CD40
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCD40 , Bp50, CDW40, TNFRSF5, p50, CD40 (белок), молекула CD40
Внешние идентификаторыОМИМ : 109535; МГИ : 88336; гомологен : 954; Генные карты : CD40; ОМА :CD40 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

958

21939

Ансамбль

ENSG00000101017

ENSMUSG00000017652

UniProt

Р25942

Р27512

РефСек (мРНК)

НМ_011611
НМ_170702
НМ_170703
НМ_170704

RefSeq (белок)

НП_035741
НП_733803
НП_733804
НП_733805

Местоположение (UCSC)Хр 20: 46.12 – 46.13 МбХр 2: 164,9 – 164,91 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Кластер дифференциации 40, CD40 — это трансмембранный белок типа I, обнаруженный на антигенпрезентирующих клетках и необходимый для их активации. Связывание CD154 ( CD40L ) на клетках T H с CD40 активирует антигенпрезентирующие клетки и вызывает ряд последующих эффектов.

Активированные CD4+ T-клетки в первую очередь проявляют свой лиганд CD40L/CD154 на антигенпрезентирующих клетках, включая дендритные клетки (ДК), В-клетки, макрофаги, классические и неклассические моноциты, на различных неиммунных клетках, включая тромбоциты и эндотелиальные клетки, а также на нескольких типах опухолевых клеток. [5]

Мутации, затрагивающие этот ген, являются причиной аутосомно-рецессивного гипер-IgM иммунодефицита.

Открытие

В период с конца 1950-х до середины 1980-х годов несколько иммунологических лабораторий начали использовать новую гибридомную технологию для разработки моноклональных антител (mAbs) и определения рецепторов, экспрессируемых на разных стадиях дифференциации гемопоэтических клеток . Целью этих экспериментов было выявление антигенов дифференциации, которые можно было бы использовать для описания стадий дифференциации лимфоцитов и различных функциональных подмножеств клеток. Во время проведения этих экспериментов было разработано несколько mAbs против белка CD40, поверхностного рецептора В-клеток , который может быть поликлонально активирован связывающим лигандом. Со временем были обнаружены многие особенности и цели сигнального пути CD40, включая открытие лиганда CD40 (CD154/CD40L), поверхностной молекулы Т-клеток , которая способна индуцировать контактно-зависимую дифференциацию В-клеток. [6]

Функция

Белковый рецептор, кодируемый этим геном, является членом суперсемейства рецепторов TNF . Было обнаружено, что этот рецептор играет важную роль в опосредовании широкого спектра иммунных и воспалительных реакций, включая зависящее от Т-клеток переключение класса иммуноглобулинов, развитие В-клеток памяти и формирование зародышевого центра . [7] Сообщается, что фактор транскрипции AT-hook AKNA координированно регулирует экспрессию этого рецептора и его лиганда, что может быть важно для гомотипических клеточных взаимодействий. Взаимодействие этого рецептора и его лиганда, как обнаружено, необходимо для активации микроглии, вызванной бета-амилоидом , и, таким образом, считается ранним событием в патогенезе болезни Альцгеймера . Сообщалось о двух альтернативно сплайсированных вариантах транскрипта этого гена, кодирующих различные изоформы. [8]

Специфическое воздействие на клетки

В макрофаге первичным сигналом для активации является IFN-γ от T-клеток CD4 типа T h 1. Вторичным сигналом является CD40L (CD154) на клетке T h 1, который связывает CD40 на поверхности макрофага. В результате макрофаг экспрессирует больше рецепторов CD40 и TNF на своей поверхности, что помогает повысить уровень активации. Увеличение активации приводит к индукции мощных микробицидных веществ в макрофаге, включая активные формы кислорода и оксид азота , что приводит к разрушению поглощенного микроба.

В -клетка может представлять антигены хелперным Т-клеткам . Если активированная Т-клетка распознает пептид, представленный В-клеткой, CD40L на Т-клетке связывается с рецептором CD40 В-клетки, вызывая активацию В-клеток. Т-клетка также вырабатывает ИЛ-2 , который напрямую влияет на В-клетки. В результате этой сетевой стимуляции В-клетка может делиться, переключать изотип антител и дифференцироваться в плазматические клетки . Конечным результатом является В-клетка, способная массово продуцировать специфические антитела против антигенной мишени. Ранние доказательства этих эффектов заключались в том, что у мышей с дефицитом CD40 или CD40L наблюдается незначительное переключение классов или образование зародышевого центра [9] , а иммунные реакции сильно подавляются.

Экспрессия CD40 разнообразна. CD40 конститутивно экспрессируется антигенпрезентирующими клетками, включая дендритные клетки , В-клетки и макрофаги . Он также может экспрессироваться эндотелиальными клетками , гладкомышечными клетками , фибробластами и эпителиальными клетками. [10] В соответствии с его широко распространенной экспрессией на нормальных клетках, CD40 также экспрессируется на широком спектре опухолевых клеток, включая неходжкинские и ходжкинские лимфомы, миелому и некоторые карциномы , включая носоглотку, мочевой пузырь, шейку матки, почки и яичники. CD40 также экспрессируется на предшественниках В-клеток в костном мозге, и есть некоторые доказательства того, что взаимодействия CD40-CD40L могут играть роль в контроле кроветворения В-клеток . [11]

Взаимодействия

Было показано, что CD40 (белок) взаимодействует с TRAF2 , [12] [13] [14] TRAF3 , [13] [15] [16] [17] TRAF6 , [13] [17] TRAF5 [13] [18] и TTRAP . [19] Оставшийся член семейства TRAF4, а именно TRAF4 , положительно регулирует сигнализацию CD40, но взаимодействует с CD40 косвенно. [20]

CD40 также взаимодействует с CD40L из-за роли CD40 в стимуляции иммунных синапсов , когда это взаимодействие происходит с CD40L, активирующими дендритные клетки для активации антигенспецифических Т-клеток. Это происходит посредством повышения регуляции молекул главного комплекса гистосовместимости , повышенной экспрессии костимулирующих молекул CD86/CD80 и повышения регуляции лигандов суперсемейства TNF на поверхности дендритных клеток, наряду с секрецией интерлейкина-12 (IL-12), который способствует активации Т-клеток CD8+ . Более того, взаимодействия CD40/CD40L вызывают противоопухолевые иммунные ответы за счет увеличения иммуногенной гибели опухолевых клеток (ICD), активации APC, иммуногенности опухоли за счет повышения регуляции молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), выработки провоспалительного фактора, совместной стимуляции Т-клеток CD4+ и CD8+ и восприимчивости опухолевых клеток к лизису Т-клеток. Кроме того, ось CD40/CD40LG важна для оборота иммунных клеток и гомеостаза в нормальных условиях. Это выдвинуто в качестве гипотезы, поскольку наиболее тесная связь пролиферации клеток связана с CD40LG и проапоптотическим маркером BAX; эта ось также играет решающую роль в содействии активации и пролиферации В-клеток, иммунных синапсов ВТ-клеток среди презентации антигена [21] [5]

CD40 как мишень для лекарственных препаратов при раке

Молекула CD40 является потенциальной мишенью для иммунотерапии рака . Моноклональные антитела анти-CD40 могут способствовать уничтожению раковых клеток эффекторными клетками . Аналогичным образом, лигирование CD40 может привести к гибели клеток в некоторых опухолевых клетках, поскольку оно экспрессируется во всех лимфоидных злокачественных новообразованиях и в ряде карцином . [6] Существует ряд завершенных и продолжающихся клинических испытаний с использованием агонистических моноклональных антител анти-CD40 для вызова противоопухолевого Т-клеточного ответа посредством активации дендритных клеток. За последние 20 лет было разработано и оценено в клинических испытаниях множество человеческих моноклональных антител CD40 из-за поощрения изменчивости в моделях животных рака. Агонистические анти-CD-40-Abs разработаны для имитации CD40L путем перекрестного связывания CD40 и, таким образом, содействия созреванию ДК и повышения их способности презентировать антиген. Это приводит к увеличению опухолевых антигенспецифических цитотоксических Т-клеток, что может привести к ликвидации опухоли. С другой стороны, доклиническая эффективность еще не была проверена в клинических условиях, и ни одно из этих моноклональных антител не продвинулось дальше ранних фаз тестирования. Из-за токсичности использование моноклональных антител CD40 было ограничено субоптимальными дозами, что привело к неадекватной иммунной активации и противоопухолевой активности. [5] Совсем недавно было показано, что агонистическая терапия CD40 снижает цитотоксичность Т-клеток в доклинических моделях глиомы и фактически влияет на эффективность блокады иммунных контрольных точек. Это, вероятно, связано с высокой мутационной нагрузкой, которую демонстрируют большинство этих моделей, что заставляет их лучше реагировать на блокаду иммунных контрольных точек, чем глиома человека, но тем не менее это важная информация для исследований в области иммуномодулирующей терапии. [22] CD40 экспрессируется в случаях острого лимфобластного лейкоза В-клеток (B-ALL), и исследование на мышах с ксенотрансплантатами, полученными от пациентов, показало, что агонисты CD40 являются перспективными иммунотерапевтическими кандидатами для лечения B-ALL у детей. [23]

Гипериммунодефицит Ig-M и CD40

Синдром гипер-IgM — это первичное иммунодефицитное расстройство, характеризующееся повышенным уровнем сывороточного иммуноглобулина (Ig) M и пониженным уровнем IgG, IgA и IgE. CD40 участвует в развитии синдрома гипер-IgM, поскольку он служит костимулирующей молекулой в активации дифференциации В-клеток, которые играют ключевую роль в выработке иммуноглобулинов. При синдроме гипер-IgM мутации в генах, участвующих в сигнализации CD40, приводят к нарушению активации и дифференциации В-клеток, что приводит к повышенной выработке IgM и снижению выработки других иммуноглобулинов. В результате люди с синдромом гипер-IgM восприимчивы к широкому спектру инфекций и имеют повышенный риск аутоиммунных заболеваний и рака. В настоящее время лечение синдрома гипер-IgM включает замену недостающих иммуноглобулинов, а также другие методы лечения для укрепления иммунной системы и предотвращения инфекций. Продолжаются исследования, чтобы лучше понять роль CD40 в синдроме гипер-IgM и разработать новые методы лечения этого расстройства. [ необходима ссылка ] [24]

CD40 и разработка лекарств

CD40 является перспективной целью для разработки лекарств для лечения различных заболеваний, включая рак, аутоиммунные заболевания и хроническое воспаление. Нацеливаясь на CD40, можно модулировать иммунный ответ и повышать способность организма бороться с болезнями. Например, препараты, блокирующие сигнализацию CD40, показали свою эффективность в лечении аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, подавляя сверхактивный иммунный ответ. С другой стороны, препараты, активирующие сигнализацию CD40, показали свою эффективность в лечении рака, усиливая иммунный ответ против опухолевых клеток. CD40 также играет роль в развитии хронического воспаления, и нацеливание на CD40 с помощью лекарств имеет потенциал для лечения таких заболеваний, как болезнь Крона и язвенный колит. В целом, CD40 представляет собой перспективную цель для разработки лекарств для лечения широкого спектра заболеваний. [25] [26] Исследование на мышах с ксенотрансплантатами, полученными от пациентов, показало, что антитела-агонисты CD40 являются перспективными иммунотерапевтическими кандидатами для лечения детского В-ОЛЛ. [23]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000101017 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000017652 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Salomon R, Dahan R (2022). "Агонистические антитела CD40 следующего поколения для иммунотерапии рака". Frontiers in Immunology . 13 : 940674. doi : 10.3389 /fimmu.2022.940674 . PMC 9326085. PMID  35911742. 
  6. ^ ab Clark EA (2014). "Краткая история поверхностной молекулы CD40, связанной с В-клетками". Frontiers in Immunology . 5 : 472. doi : 10.3389/fimmu.2014.00472 . PMC 4179537. PMID  25324844 . 
  7. ^ Grewal IS, Flavell RA (1998). «CD40 и CD154 в клеточно-опосредованном иммунитете». Annual Review of Immunology . 16 : 111– 135. doi :10.1146/annurev.immunol.16.1.111. PMID  9597126.
  8. ^ "Ген Энтреза: молекула CD40 CD40, член суперсемейства рецепторов ФНО 5".
  9. ^ Кавабе Т., Нака Т., Йошида К., Танака Т., Фудзивара Х., Суэматсу С. и др. (июнь 1994 г.). «Иммунные реакции у мышей с дефицитом CD40: нарушение переключения классов иммуноглобулинов и формирование зародышевого центра». Иммунитет . 1 (3): 167– 178. doi :10.1016/1074-7613(94)90095-7. PMID  7534202.
  10. ^ Chatzigeorgiou A, Lyberi M, Chatzilymperis G, Nezos A, Kamper E (2009). «Сигнализация CD40/CD40L и ее влияние на здоровье и болезни». BioFactors . 35 (6): 474– 483. doi :10.1002/biof.62. PMID  19904719. S2CID  22911861.
  11. ^ Carlring J, Altaher HM, Clark S, Chen X, Latimer SL, Jenner T и др. (Май 2011 г.). «Взаимодействия CD40L-CD40 в контроле кроветворения мышиных В-клеток». Journal of Leukocyte Biology . 89 (5): 697–706 . doi :10.1189/jlb.0310179. PMC 3382295. PMID  21330346 . 
  12. ^ McWhirter SM, Pullen SS, Holton JM, Crute JJ, Kehry MR, Alber T (июль 1999). «Кристаллографический анализ распознавания и сигнализации CD40 человеческим TRAF2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (15): 8408– 8413. Bibcode : 1999PNAS...96.8408M. doi : 10.1073 /pnas.96.15.8408 . PMC 17529. PMID  10411888. 
  13. ^ abcd Tsukamoto N, Kobayashi N, Azuma S, Yamamoto T, Inoue J (февраль 1999 г.). «Два по-разному регулируемых пути активации ядерного фактора kappaB, запускаемые цитоплазматическим хвостом CD40». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (4): 1234– 1239. Bibcode : 1999PNAS...96.1234T. doi : 10.1073/pnas.96.4.1234 . PMC 15446. PMID  9990007 . 
  14. ^ Малинин Н.Л., Болдин МП, Коваленко АВ, Уоллах Д. (февраль 1997 г.). "Киназа, связанная с MAP3K, участвующая в индукции NF-kappaB под действием TNF, CD95 и IL-1". Nature . 385 (6616): 540– 544. doi :10.1038/385540a0. PMID  9020361. S2CID  4366355.
  15. ^ Hu HM, O'Rourke K, Boguski MS, Dixit VM (декабрь 1994 г.). «Новый белок RING finger взаимодействует с цитоплазматическим доменом CD40». Журнал биологической химии . 269 (48): 30069– 30072. doi : 10.1016/S0021-9258(18)43772-6 . PMID  7527023.
  16. ^ Ni CZ, Welsh K, Leo E, Chiou CK, Wu H, Reed JC и др. (сентябрь 2000 г.). «Молекулярная основа сигнализации CD40, опосредованной TRAF3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (19): 10395– 10399. Bibcode : 2000PNAS...9710395N. doi : 10.1073/pnas.97.19.10395 . PMC 27035. PMID  10984535 . 
  17. ^ ab Roy N, Deveraux QL, Takahashi R, Salvesen GS, Reed JC (декабрь 1997 г.). «Белки c-IAP-1 и c-IAP-2 являются прямыми ингибиторами специфических каспаз». The EMBO Journal . 16 (23): 6914– 6925. doi :10.1093/emboj/16.23.6914. PMC 1170295 . PMID  9384571. 
  18. ^ Ishida TK, Tojo T, Aoki T, Kobayashi N, Ohishi T, Watanabe T и др. (сентябрь 1996 г.). "TRAF5, новый белок семейства факторов, ассоциированных с рецептором фактора некроза опухоли, опосредует передачу сигналов CD40". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (18): 9437– 9442. Bibcode : 1996PNAS...93.9437I. doi : 10.1073/pnas.93.18.9437 . PMC 38446. PMID  8790348 . 
  19. ^ Pype S, Declercq W, Ibrahimi A, Michiels C, Van Rietschoten JG, Dewulf N и др. (июнь 2000 г.). «TTRAP, новый белок, который ассоциируется с CD40, рецептором-75 фактора некроза опухоли (TNF) и факторами, связанными с рецептором TNF (TRAF), и который ингибирует активацию ядерного фактора каппа B». Журнал биологической химии . 275 (24): 18586– 18593. doi : 10.1074/jbc.M000531200 . PMID  10764746.
  20. ^ Sharma S, Pavlasova GM, Seda V, Cerna KA, Vojackova E, Filip D и др. (Май 2021 г.). «miR-29 модулирует сигнализацию CD40 при хроническом лимфоцитарном лейкозе, воздействуя на TRAF4: ось, на которую влияют ингибиторы BCR». Blood . 137 (18): 2481– 2494. doi : 10.1182/blood.2020005627 . PMC 7610744 . PMID  33171493. 
  21. ^ Ян С, Ричмонд А (ноябрь 2021 г.). «Скрываясь в темноте: панраковая характеристика экспрессии и клиническая значимость CD40 для терапии блокадой иммунных контрольных точек». Молекулярный рак . 20 (1): 146. doi : 10.1186/s12943-021-01442-3 . PMC 8582157. PMID  34758832 . 
  22. ^ van Hooren L, Vaccaro A, Ramachandran M, Vazaios K, Libard S, van de Walle T и др. (июль 2021 г.). «Агонистическая терапия CD40 индуцирует третичные лимфоидные структуры, но ухудшает ответы на блокаду контрольных точек при глиоме». Nature Communications . 12 (1): 4127. Bibcode :2021NatCo..12.4127V. doi :10.1038/s41467-021-24347-7. PMC 8257767 . PMID  34226552. 
  23. ^ ab Bellaye PS, Georgievski A, Ballerini P, Bouslama B, Richard C, Boidot R и др. (ноябрь 2024 г.). "Агонист CD40 на мышах, полученных от пациентов, для лечения острого лимфобластного лейкоза B-клеток". Clin Cancer Res . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-24-1391. PMID  39540842.
  24. ^ Яздани, Р., Фекрванд, С., Шахкарами, С., Азизи, Г., Моаззами, Б., Аболхассани, Х. и Агамохаммади, А. (2019). Синдромы гипер-IgM: эпидемиология, патогенез, клинические проявления, диагностика и лечение. Клиническая иммунология (Орландо, Флорида), 198, 19–30. https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.11.007
  25. ^ Сингх Т., Фатехи Хассанабад М., Фатехи Хассанабад А. (декабрь 2021 г.). «Немелкоклеточный рак легких: новые молекулярные таргетные и иммунотерапевтические агенты». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры рака . 1876 (2): 188636. doi : 10.1016/j.bbcan.2021.188636. PMID  34655692. S2CID  239010744.
  26. ^ Salomon R, Dahan R (2022-07-13). "Агонистические антитела CD40 следующего поколения для иммунотерапии рака". Frontiers in Immunology . 13 : 940674. doi : 10.3389/fimmu.2022.940674 . PMC 9326085. PMID  35911742 . 
  • Расположение генома человека CD40 и страница с подробностями гена CD40 в браузере геномов UCSC .
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли человека, члена 5 (CD40)

Дальнейшее чтение

  • Пархэм П. (2004). Иммунная система (2-е изд.). Garland Science. стр. 169–173. ISBN 978-0-8153-4093-5.
  • Wang JH, Zhang YW, Zhang P, Deng BQ, Ding S, Wang ZK и др. (сентябрь 2013 г.). «Лиганд CD40 как потенциальный биомаркер атеросклеротической нестабильности». Neurological Research . 35 (7): 693– 700. doi :10.1179/1743132813Y.0000000190. PMC  3770830. PMID  23561892 .
  • Banchereau J , Bazan F, Blanchard D, Brière F, Galizzi JP, van Kooten C и др. (1994). «Антиген CD40 и его лиганд». Annual Review of Immunology . 12 : 881–922 . doi :10.1146/annurev.iy.12.040194.004313. PMID  7516669.
  • ван Кутен С., Баншеро Дж. (январь 2000 г.). «Лиганд CD40-CD40». Журнал биологии лейкоцитов . 67 (1): 2– 17. doi :10.1002/jlb.67.1.2. PMID  10647992. S2CID  35592719.
  • Schattner EJ (май 2000 г.). «Лиганд CD40 в патогенезе и терапии ХЛЛ». Leukemia & Lymphoma . 37 ( 5– 6): 461– 472. doi :10.3109/10428190009058499. PMID  11042507. S2CID  39398949.
  • Bhushan A, Covey LR (2002). "Взаимодействия CD40:CD40L при синдромах гипер-IgM, связанных и не связанных с Х-хромосомой". Immunologic Research . 24 (3): 311– 324. doi :10.1385/IR:24:3:311. PMID  11817328. S2CID  19537892.
  • Cheng G, Schoenberger SP (2002). "Сигнализация CD40 и аутоиммунитет". Пути передачи сигнала при аутоиммунитете . Текущие направления в аутоиммунитете. Том 5. С.  51– 61. doi :10.1159/000060547. ISBN 978-3-8055-7308-5. PMID  11826760.
  • Dallman C, Johnson PW, Packham G (январь 2003 г.). «Дифференциальная регуляция выживания клеток с помощью CD40». Апоптоз . 8 (1): 45–53 . doi :10.1023/A:1021696902187. PMID  12510151. S2CID  22461134.
  • O'Sullivan B, Thomas R (июль 2003 г.). «Последние достижения в изучении роли CD40 и дендритных клеток в иммунитете и толерантности». Current Opinion in Hematology . 10 (4): 272– 278. doi :10.1097/00062752-200307000-00004. PMID  12799532. S2CID  43043879.
  • Бенвенист Э.Н., Нгуен В.Т., Весеманн Д.Р. (январь 2004 г.). «Молекулярная регуляция экспрессии гена CD40 в макрофагах и микроглии». Мозг, поведение и иммунитет . 18 (1): 7–12 . doi :10.1016/j.bbi.2003.09.001. PMID  14651941. S2CID  8081107.
  • Xu Y, Song G (2005). «Роль взаимодействия CD40-CD154 в иммунорегуляции клеток». Журнал биомедицинской науки . 11 (4): 426– 438. doi :10.1159/000077892. PMID  15153777. S2CID  202658036.
  • Contin C, Couzi L, Moreau JF, Déchanet-Merville J, Merville P (2004). "[Иммунная дисфункция уремических пациентов: потенциальная роль растворимой формы CD40]". Nephrologie . 25 (4): 119– 126. PMID  15291139.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CD40_(белок)&oldid=1258569298"