Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4
Белок млекопитающих обнаружен у людей
CTLA4
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCTLA4 , ALPS5, CD, CD152, CELIAC3, CTLA-4, GRD4, GSE, IDDM12, белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами
Внешние идентификаторыОМИМ : 123890; МГИ : 88556; гомологен : 3820; Генные карты : CTLA4; OMA :CTLA4 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1493

12477

Ансамбль

ENSG00000163599

ENSMUSG00000026011

UniProt

Р16410

P09793

RefSeq (мРНК)

NM_001037631
NM_005214

NM_001281976
NM_009843

RefSeq (белок)

NP_001032720
NP_005205

NP_001268905
NP_033973

Местоположение (UCSC)Хр 2: 203.85 – 203.87 МбХр 1: 60.93 – 60.95 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), также известный как CD152 ( кластер дифференциации 152), представляет собой белковый рецептор , который функционирует как иммунная контрольная точка и подавляет иммунные реакции . CTLA-4 конститутивно экспрессируется в регуляторных Т-клетках, но активируется только в обычных Т-клетках после активации — явление, которое особенно заметно при раке. [5] Он действует как «выключатель» при связывании с CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток . У людей он кодируется геном CTLA4 .

Белок CTLA-4 кодируется геном Ctla-4 у мышей. [6] [7]

История

CTLA-4 был впервые идентифицирован в 1991 году как второй рецептор для лиганда B7 костимуляции Т-клеток . [8] В ноябре 1995 года лаборатории Так Вах Мака и Арлин Шарп независимо друг от друга опубликовали свои выводы об открытии функции CTLA-4 как отрицательного регулятора активации Т-клеток путем отключения гена у мышей. [9] [10] Предыдущие исследования из нескольких лабораторий использовали методы, которые не могли окончательно определить функцию CTLA-4, и были противоречивыми. [11]

Функция

CTLA-4 является членом суперсемейства иммуноглобулинов , которое экспрессируется активированными Т-клетками и передает ингибирующий сигнал Т-клеткам . CTLA-4 гомологичен костимулирующему белку Т-клеток, CD28 , и обе молекулы связываются с CD80 и CD86 , также называемыми B7-1 и B7-2 соответственно, на антигенпрезентирующих клетках. CTLA-4 связывается с CD80 и CD86 с большей аффинностью и авидностью, чем CD28, что позволяет ему вытеснять CD28 за его лиганды. CTLA-4 передает ингибирующий сигнал Т-клеткам, [12] [13] [14] [9] тогда как CD28 передает стимулирующий сигнал. [15] [16] CTLA-4 также обнаруживается в регуляторных Т-клетках (Tregs) и способствует их ингибирующей функции. Активация Т-клеток через Т-клеточный рецептор и CD28 приводит к повышению экспрессии CTLA-4.

Механизм, посредством которого CTLA-4 действует в Т-клетках, остается несколько спорным. Биохимические данные свидетельствуют о том, что CTLA-4 привлекает фосфатазу к Т-клеточному рецептору (TCR), тем самым ослабляя сигнал. [17] Эта работа остается неподтвержденной в литературе с момента ее первой публикации. Более поздние работы предполагают, что CTLA-4 может функционировать in vivo, захватывая и удаляя CD80 и CD86 из мембран антигенпрезентирующих клеток, тем самым делая их недоступными для запуска CD28. [18]

В дополнение к этому, было обнаружено, что взаимодействие дендритных клеток (DC) и Treg вызывает секвестрацию Fascin-1 , актин-связывающего белка, необходимого для формирования иммунологических синапсов, и смещает зависимую от Fascin-1 поляризацию актина в антигенпрезентирующих DC в сторону зоны адгезии Treg-клеток. Хотя это обратимо при отсоединении регуляторных клеток T, эта секвестрация основных компонентов цитоскелета вызывает летаргическое состояние DC, что приводит к снижению прайминга T-клеток. Это предполагает, что опосредованное Treg иммунное подавление является многоступенчатым процессом. В дополнение к взаимодействию CTLA-4 CD80/CD86, зависимая от Fascin поляризация цитоскелета в сторону иммунного синапса DC-Treg может играть решающую роль. [19]

CTLA-4 также может функционировать посредством модуляции подвижности клеток и/или сигнализации через киназу PI3. [20] Ранние исследования с использованием многофотонной микроскопии, наблюдавшие подвижность Т-клеток в неповрежденных лимфатических узлах, по-видимому, предоставили доказательства так называемой «модели обратной остановки сигнализации». [21] В этой модели CTLA-4 отменяет индуцированный TCR «стоп-сигнал», необходимый для прочного контакта между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками (АПК). [22] Однако эти исследования сравнивали CTLA-4-положительные клетки, которые являются преимущественно регуляторными клетками и, по крайней мере, частично активированы, с CTLA-4-отрицательными наивными Т-клетками. Различие этих клеток во многих отношениях может объяснить некоторые из этих результатов. Другие группы, которые анализировали эффект антител к CTLA-4 in vivo, пришли к выводу о незначительном или отсутствующем влиянии на подвижность в контексте анергических Т-клеток. [23] Антитела к CTLA-4 могут оказывать дополнительные эффекты при использовании in vivo, связывая и тем самым истощая регуляторные Т-клетки. [24]

Структура

Белок содержит внеклеточный домен V , трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. Были охарактеризованы альтернативные варианты сплайсинга , кодирующие различные изоформы . Мембранно-связанная изоформа функционирует как гомодимер , соединенный дисульфидной связью , в то время как растворимая изоформа функционирует как мономер. Внутриклеточный домен похож на домен CD28 , в том смысле, что он не обладает внутренней каталитической активностью и содержит один мотив YVKM, способный связывать PI3K , PP2A и SHP-2 , и один богатый пролином мотив, способный связывать SH3- содержащие белки. Первая роль CTLA-4 в ингибировании ответов Т-клеток, по-видимому, напрямую осуществляется через дефосфорилирование SHP-2 и PP2A сигнальных белков TCR-проксимального типа, таких как CD3 и LAT . CTLA-4 также может косвенно влиять на сигнализацию, конкурируя с CD28 за связывание CD80/86. CTLA-4 также может связывать PI3K , хотя важность и результаты этого взаимодействия неясны.

Клиническое значение

Варианты этого гена связаны с диабетом 1 типа , болезнью Грейвса , тиреоидитом Хашимото , целиакией , системной красной волчанкой , тиреоидной орбитопатией, первичным билиарным циррозом и другими аутоиммунными заболеваниями .

Полиморфизмы гена CTLA-4 связаны с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит , [25] аутоиммунное заболевание щитовидной железы и рассеянный склероз, хотя эта связь часто слабая. При системной красной волчанке (СКВ) обнаружено, что вариант сплайсинга sCTLA-4 аберрантно продуцируется и обнаруживается в сыворотке пациентов с активной СКВ.

гаплонедостаточность зародышевой линии

Зародышевая гаплонедостаточность CTLA-4 приводит к дефициту CTLA-4 или заболеванию CHAI (гаплонедостаточность CTLA4 с аутоиммунной инфильтрацией), редкому генетическому заболеванию иммунной системы. Это может вызвать нарушение регуляции иммунной системы и привести к лимфопролиферации, аутоиммунитету, гипогаммаглобулинемии , рецидивирующим инфекциям и может немного повысить риск развития лимфомы . Мутации CTLA-4 были впервые описаны в 2014 году в результате сотрудничества групп доктора Гулбу Узела, доктора Стивена Холланда и доктора Майкла Ленардо из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний , доктора Томаса Флейшера из Клинического центра NIH при Национальном институте здравоохранения и их коллег. [26] В том же году в результате сотрудничества групп доктора Бодо Гримбахера, доктора Шимона Сакагучи, доктора Люси Уокер и доктора Дэвида Сэнсома и их коллег был описан аналогичный фенотип. [27]

Мутации CTLA-4 наследуются по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что человеку нужен только один аномальный ген от одного родителя. Одной нормальной копии недостаточно, чтобы компенсировать одну аномальную копию. Доминантное наследование означает, что большинство семей с мутациями CTLA-4 имеют затронутых родственников в каждом поколении со стороны семьи с мутацией .

Клинические и лабораторные проявления

Симптоматические пациенты с мутациями CTLA-4 характеризуются синдромом иммунной дисрегуляции, включающим обширную инфильтрацию Т-клеток в ряде органов, включая кишечник, легкие, костный мозг, центральную нервную систему [28] [29] и почки. У большинства пациентов наблюдается диарея или энтеропатия . Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия также распространены, как и аутоиммунитет. Органы, затронутые аутоиммунитетом, различаются, но включают тромбоцитопению , гемолитическую анемию , тиреоидит , диабет I типа, псориаз и артрит . Респираторные инфекции также распространены. Важно отметить, что клинические проявления и течение заболевания различаются, причем некоторые люди серьезно поражены, тогда как у других болезнь проявляется слабо. Эта « переменная экспрессивность », даже в пределах одной семьи, может быть поразительной и может быть объяснена различиями в образе жизни, воздействием патогенов, эффективностью лечения или другими генетическими модификаторами. [26] [27] [30] [31] Это состояние описывается как имеющее неполную пенетрантность заболевания. Пенетрантность считается неполной, когда некоторые люди не проявляют признак и кажутся полностью бессимптомными, даже если они являются носителями аллеля. Пенетрантность оценивается примерно в 60%.

Клинические симптомы вызваны аномалиями иммунной системы. У большинства пациентов развиваются сниженные уровни по крайней мере одного изотипа иммуноглобулина , и наблюдается низкая экспрессия белка CTLA-4 в регуляторных Т-клетках, гиперактивация эффекторных Т-клеток, низкий уровень переключаемых В-клеток памяти и прогрессирующая потеря циркулирующих В-клеток. [26] [27] [31]

Уход

После постановки диагноза лечение основывается на клиническом состоянии пациента и может включать стандартное лечение аутоиммунитета и дефицита иммуноглобулинов. В исследовании, опубликованном в 2016 году, пациент с корейской болезнью CHAI лечился абатацептом , который представляет собой белок слияния CTLA-4 и антитела, и смог контролировать иммунную активность и улучшить симптомы пациента. Регулярный прием абатацепта улучшил тяжелую анемию и диарею пациента (3 л/день) и положил конец трехлетней госпитализации. [31]

Агонисты для снижения иммунной активности

Сравнительно более высокая связывающая способность CTLA-4, чем у CD28, сделала CTLA-4 потенциальной терапией аутоиммунных заболеваний . Слитые белки CTLA-4 и антител (CTLA4-Ig) использовались в клинических испытаниях ревматоидного артрита. [32] Слитый белок CTLA4-Ig коммерчески доступен как Orencia ( абатацепт ). Форма второго поколения CTLA4-Ig, известная как белатацепт, была недавно одобрена FDA на основе благоприятных результатов рандомизированного исследования III фазы BENEFIT (Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as First Line Immunosuppression Trial). Он был одобрен для трансплантации почки у пациентов, сенсибилизированных к вирусу Эпштейна-Барр (EBV).

Антагонисты для повышения иммунной активности

Напротив, растет интерес к возможным терапевтическим преимуществам блокирования CTLA-4 (использование антагонистических антител против CTLA, таких как ипилимумаб — одобренный FDA для лечения меланомы в 2011 году — как средство подавления толерантности иммунной системы к опухолям и, таким образом, предоставление потенциально полезной стратегии иммунотерапии для пациентов с раком). [5] Эта терапия была первой одобренной терапией блокады иммунных контрольных точек . [33] Другим является тремелимумаб . [5]

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года была присуждена Джеймсу П. Эллисону и Тасуку Хондзё «за открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции». [34]

Взаимодействия

Было показано, что CTLA-4 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000163599 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000026011 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к иммунным контрольным точкам». The Lancet. Онкология . 18 (12): e731 – e741 . doi :10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID  29208439.
  6. ^ Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). "Новый член суперсемейства иммуноглобулинов — CTLA-4". Nature . 328 (6127): 267– 70. Bibcode :1987Natur.328..267B. doi :10.1038/328267a0. PMID  3496540. S2CID  4316396.
  7. ^ Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP (декабрь 1988 г.). «Human Ig superfamily CTLA-4 gene: хромосомная локализация и идентичность белковой последовательности между цитоплазматическими доменами мышиного и человеческого CTLA-4». European Journal of Immunology . 18 (12): 1901– 5. doi : 10.1002/eji.1830181206. PMID  3220103. S2CID  34071559.
  8. ^ Башьям, Хема (июнь 2007 г.). «CTLA-4: От конфликта к клинике». J Exp Med . 204 (6): 1243. doi :10.1084/jem.2046fta. PMC 2118622. PMID  17632849 . 
  9. ^ ab Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP и др. (ноябрь 1995 г.). «Лимфопролиферативные расстройства с ранней летальностью у мышей с дефицитом Ctla-4». Science . 270 (5238): 985– 8. Bibcode :1995Sci...270..985W. doi :10.1126/science.270.5238.985. JSTOR  2888113. PMID  7481803. S2CID  45993765.
  10. ^ Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH (ноябрь 1995 г.). «Потеря CTLA-4 приводит к массивной лимфопролиферации и фатальному разрушению тканей многих органов, что свидетельствует о критической негативной регуляторной роли CTLA-4» (PDF) . Иммунитет . 3 (5): 541– 7. doi : 10.1016/1074-7613(95)90125-6 . PMID  7584144.
  11. ^ Pardoll DM (декабрь 2012 г.). «Иммунология побеждает рак: план успешного перевода». Nature Immunology . 13 (12): 1129– 32. doi :10.1038/ni.2392. PMC 4659410. PMID  23160205 . 
  12. ^ Krummel MF, Allison JP (август 1995 г.). «CD28 и CTLA-4 оказывают противоположное действие на реакцию Т-клеток на стимуляцию». Журнал экспериментальной медицины . 182 (2): 459– 65. doi :10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127. PMID  7543139 . 
  13. ^ Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (июнь 1996 г.). «CTLA-4-лигирование блокирует активацию Т-клеток, зависящую от CD28». Журнал экспериментальной медицины . 183 (6): 2541– 50. doi :10.1084/jem.183.6.2541. PMC 2192609. PMID  8676075. 
  14. ^ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM и др. (август 1994 г.). «CTLA-4 может функционировать как отрицательный регулятор активации Т-клеток». Immunity . 1 (5): 405– 13. doi :10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID  7882171.
  15. ^ Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (апрель 1992 г.). "CD28-опосредованная сигнализация ко-стимулирует мышиные Т-клетки и предотвращает индукцию анергии в клонах Т-клеток". Nature . 356 (6370): 607– 9. Bibcode :1992Natur.356..607H. doi :10.1038/356607a0. PMID  1313950. S2CID  4333730.
  16. ^ Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (ноябрь 1999 г.). «Растворимая форма CTLA-4, полученная путем альтернативного сплайсинга, экспрессируется нестимулированными человеческими Т-клетками». European Journal of Immunology . 29 (11): 3596– 602. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y . PMID  10556814.
  17. ^ Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W и др. (декабрь 1998 г.). «Молекулярная основа инактивации Т-клеток CTLA-4». Science . 282 (5397): 2263– 6. Bibcode :1998Sci...282.2263L. doi : 10.1126/science.282.5397.2263 . PMID  9856951.
  18. ^ Куреши О.С., Чжэн Ю., Накамура К., Аттридж К., Манзотти С., Шмидт Э.М. и др. (апрель 2011 г.). «Транс-эндоцитоз CD80 и CD86: молекулярная основа внешней клеточной функции CTLA-4». Наука . 332 (6029): 600– 3. Бибкод : 2011Sci...332..600Q. дои : 10.1126/science.1202947. ПМК 3198051 . ПМИД  21474713. 
  19. ^ Chen J, Ganguly A, Mucsi AD, Meng J, Yan J, Detampel P и др. (февраль 2017 г.). «Сильная адгезия регуляторных Т-клеток вызывает поляризацию цитоскелета дендритных клеток и контактно-зависимую летаргию». Журнал экспериментальной медицины . 214 (2): 327–338 . doi :10.1084/jem.20160620. PMC 5294852. PMID  28082358 . 
  20. ^ Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC (2012). «Миграция лимфоцитов Th1 регулируется сигнализацией, опосредованной CD152 (CTLA-4), через активацию Akt, зависимую от киназы PI3». PLOS ONE . ​​7 (3): e31391. Bibcode :2012PLoSO...731391K. doi : 10.1371/journal.pone.0031391 . PMC 3295805 . PMID  22412835. 
  21. ^ Schneider H, Downey J, Smith A, Zinselmeyer BH, Rush C, Brewer JM и др. (сентябрь 2006 г.). «Реверсирование стоп-сигнала TCR с помощью CTLA-4». Science . 313 (5795): 1972– 5. Bibcode :2006Sci...313.1972S. doi :10.1126/science.1131078. PMID  16931720. S2CID  27123046.
  22. ^ Rudd CE, Taylor A, Schneider H (май 2009). "Экспрессия корецепторов CD28 и CTLA-4 и передача сигнала". Immunological Reviews . 229 (1): 12– 26. doi :10.1111/j.1600-065X.2009.00770.x. PMC 4186963 . PMID  19426212. 
  23. ^ Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, Obu T, Wu J, Tang Q и др. (Ноябрь 2009 г.). «Взаимодействия между PD-1 и PD-L1 способствуют толерантности путем блокирования сигнала остановки, вызванного TCR». Nature Immunology . 10 (11): 1185– 92. doi :10.1038/ni.1790. PMC 2778301 . PMID  19783989. 
  24. ^ Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, Sepulveda MA, Bergerhoff K, Arce F и др. (август 2013 г.). «Fc-зависимое истощение регуляторных Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, определяет эффективность терапии анти-CTLA-4 против меланомы». Журнал экспериментальной медицины . 210 (9): 1695–710 . doi :10.1084/jem.20130579. PMC 3754863. PMID  23897981 . 
  25. ^ Westra HJ, Martínez-Bonet M, Onengut-Gumuscu S, Lee A, Luo Y, Teslovich N и др. (октябрь 2018 г.). «Точное картирование и функциональные исследования выявляют потенциальные причинные варианты ревматоидного артрита и диабета 1 типа». Nature Genetics . 50 (10): 1366– 1374. doi :10.1038/s41588-018-0216-7. PMC 6364548 . PMID  30224649. 
  26. ^ abc Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT и др. (сентябрь 2014 г.). «Нарушение регуляции иммунитета у людей с гетерозиготными мутациями зародышевой линии в CTLA4». Science . 345 (6204): 1623– 1627. Bibcode :2014Sci...345.1623K. doi :10.1126/science.1255904. PMC 4371526 . PMID  25213377. 
  27. ^ abc Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A и др. (декабрь 2014 г.). «Синдром аутосомно-доминантной иммунной дисрегуляции у людей с мутациями CTLA4». Nature Medicine . 20 (12): 1410– 1416. doi :10.1038/nm.3746. PMC 4668597 . PMID  25329329. 
  28. ^ Каниния С., Грамматикос А., Уранкар К., Реноуден С.А., Патель Н.К., Гомпельс М.М., Райс К.М. (август 2021 г.). «Демиелинизация ЦНС, связанная с иммунной дисрегуляцией, и новый вариант CTLA-4». Рассеянный склероз . 27 (9): 1464–1467 . doi : 10.1177/1352458520963896. ПМЦ 8358566 . ПМИД  34097529. 
  29. ^ Grammatikos A, Johnston S, Rice CM, Gompels M (август 2021 г.). «Семья с новой мутацией гаплонедостаточности CTLA4 и неврологические симптомы». Журнал клинической иммунологии . 41 (6): 1411– 1416. doi :10.1007/s10875-021-01027-1. PMC 8310858. PMID  33956248. 
  30. ^ Zeissig S, Petersen BS, Tomczak M, Melum E, Huc-Claustre E, Dougan SK и др. (декабрь 2015 г.). «Раннее начало болезни Крона и аутоиммунитет, связанный с вариантом CTLA-4». Gut . 64 (12): 1889– 97. doi :10.1136/gutjnl-2014-308541. PMC 4512923 . PMID  25367873. 
  31. ^ abc Lee S, Moon JS, Lee CR, Kim HE, Baek SM, Hwang S и др. (январь 2016 г.). «Абатацепт облегчает тяжелые аутоиммунные симптомы у пациента, имеющего вариант de novo в CTLA-4». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 137 (1): 327– 330. doi : 10.1016/j.jaci.2015.08.036 . PMID  26478010.
  32. ^ Westhovens R, et al. (2004). «Лечение абатацептом (CTLA4Ig) увеличивает частоту ремиссии у пациентов с ревматоидным артритом, рефрактерных к лечению метотрексатом». Arthritis Research & Therapy . 6 (Suppl 1): 86. doi : 10.1186/ar1128 . PMC 2833769 . 
  33. ^ Pardoll DM (март 2012 г.). «Блокада иммунных контрольных точек при иммунотерапии рака». Nature Reviews. Cancer . 12 (4): 252– 64. doi :10.1038/nrc3239. PMC 4856023. PMID  22437870 . 
  34. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 года". NobelPrize.org . Получено 3 июля 2023 г. .
  35. ^ Далее следует ER, McPheat JC, Minshull C, Moore NC, Pauptit RA, Rowsell S, et al. (октябрь 2001 г.). «Изучение взаимодействия субъединицы средней цепи мю 2 комплекса 2 адаптерного белка 2 с цитотоксическим антигеном 4 Т-лимфоцитов и CD28». The Biochemical Journal . 359 (Pt 2): 427– 34. doi :10.1042/0264-6021:3590427. PMC 1222163 . PMID  11583591. 
  36. ^ Chuang E, Alegre ML, Duckett CS, Noel PJ, Vander Heiden MG, Thompson CB (июль 1997 г.). «Взаимодействие CTLA-4 с ассоциированным с клатрином белком AP50 приводит к лиганд-независимому эндоцитозу, который ограничивает экспрессию на поверхности клеток». Журнал иммунологии . 159 (1): 144– 51. doi : 10.4049/jimmunol.159.1.144 . PMID  9200449. S2CID  25449038.
  37. ^ Peach RJ, Bajorath J, Naemura J, Leytze G, Greene J, Aruffo A, Linsley PS (сентябрь 1995 г.). «Оба внеклеточных иммуноглобулин-подобных домена CD80 содержат остатки, критически важные для связывания рецепторов поверхности Т-клеток CTLA-4 и CD28». Журнал биологической химии . 270 (36): 21181– 7. doi : 10.1074/jbc.270.36.21181 . PMID  7545666.
  38. ^ Stamper CC, Zhang Y, Tobin JF, Erbe DV, Ikemizu S, Davis SJ и др. (март 2001 г.). «Кристаллическая структура комплекса B7-1/CTLA-4, который ингибирует иммунные реакции человека». Nature . 410 (6828): 608– 11. Bibcode :2001Natur.410..608S. doi :10.1038/35069118. PMID  11279502. S2CID  4329622.
  39. ^ Бароха М.Л., Виджаякришнан Л., Беттелли Э., Дарлингтон П.Дж., Чау Т.А., Линг В. и др. (май 2002 г.). «Ингибирование функции CTLA-4 регуляторной субъединицей серин/треонинфосфатазы 2А». Журнал иммунологии . 168 (10): 5070–8 . doi : 10.4049/jimmunol.168.10.5070 . ПМИД  11994459.

Дальнейшее чтение

  • Liossis SN, Sfikakis PP, Tsokos GC (август 1998 г.). «Аберрации сигнализации иммунных клеток при волчанке у человека». Immunologic Research . 18 (1): 27– 39. doi :10.1007/BF02786511. PMID  9724847. S2CID  13581332.
  • Chang TT, Kuchroo VK, Sharpe AH (2002). "Роль пути B7-CD28/CTLA-4 в аутоиммунных заболеваниях". Сигнальные пути передачи при аутоиммунитете . Текущие направления в аутоиммунитете. Том 5. стр.  113–30 . doi :10.1159/000060550. ISBN 978-3-8055-7308-5. PMID  11826754.
  • Alizadeh M, Babron MC, Birebent B, Matsuda F, Quelvennec E, Liblau R и др. (Июль 2003 г.). «Генетическое взаимодействие CTLA-4 с HLA-DR15 у пациентов с рассеянным склерозом». Annals of Neurology . 54 (1): 119– 22. doi :10.1002/ana.10617. PMID  12838528. S2CID  9216025.
  • Чистяков ДА, Туракулов РИ (август 2003). "CTLA-4 и его роль в аутоиммунном заболевании щитовидной железы". Журнал молекулярной эндокринологии . 31 (1): 21– 36. doi : 10.1677/jme.0.0310021 . PMID  12914522.
  • Vaidya B, Pearce S (май 2004 г.). «Возникающая роль гена CTLA-4 при аутоиммунных эндокринопатиях». Европейский журнал эндокринологии . 150 (5): 619–26 . doi : 10.1530/eje.0.1500619 . PMID  15132716.
  • Brand O, Gough S, Heward J (октябрь 2005 г.). «HLA, CTLA-4 и PTPN22: общий генетический ключ к аутоиммунитету?». Expert Reviews in Molecular Medicine . 7 (23): 1– 15. doi : 10.1017/S1462399405009981. PMID  16229750. S2CID  841442.
  • Kavvoura FK, Akamizu T, Awata T, Ban Y, Chistiakov DA, Frydecka I и др. (август 2007 г.). «Полиморфизмы гена антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами, и аутоиммунное заболевание щитовидной железы: метаанализ». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 92 (8): 3162– 70. doi : 10.1210/jc.2007-0147 . PMID  17504905.
  • Расположение генома человека CTLA4 и страница с подробностями гена CTLA4 в браузере геномов UCSC .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P16410 (цитотоксический белок Т-лимфоцитов 4) на сайте PDBe-KB .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Цитотоксический_Т-лимфоцит_ассоциированный_белок_4&oldid=1225516699"