Цетуксимаб
Фармацевтический препарат

Фармацевтическая смесь
Цетуксимаб
Моноклональное антитело
ТипЦелое антитело
ИсточникХимерный ( мышь / человек )
ЦельРецептор ЭФР
Клинические данные
Торговые наименованияЭрбитукс
AHFS / Drugs.comМонография
Данные лицензии

Категория беременности
  • АУ : Д
Пути
введения		Внутривенно
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • CA : только ℞
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ [1] Только по рецепту [2]
  • ЕС : только по рецепту [3]
Фармакокинетические данные
Период полувыведения114 часов
Идентификаторы
Номер CAS
  • 205923-56-4 проверятьИ
DrugBank
  • DB00002 проверятьИ
ChemSpider
  • никто
УНИИ
  • PQX0D8J21J
КЕГГ
  • Д03455 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL1201577 ☒Н
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID0040830
Химические и физические данные
ФормулаС 6484 Н 10042 С 1732 О 2023 Ю 36
Молярная масса145 781 .92  г·моль −1
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Цетуксимаб , продаваемый под торговой маркой Эрбитукс , представляет собой ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), используемый для лечения метастатического колоректального рака и рака головы и шеи . [2] Цетуксимаб представляет собой химерное (мышиное/человеческое) моноклональное антитело , вводимое путем внутривенной инфузии . [2]

Цетуксимаб был одобрен для медицинского применения в США в 2004 году. [4]

Медицинское применение

В США цетуксимаб показан для лечения рака головы и шеи, а также колоректального рака. [2]

В ЕС цетуксимаб показан для лечения метастатического колоректального рака дикого типа, экспрессирующего рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), а также для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. [3]

Рак головы и шеи

Цетуксимаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в марте 2006 года для использования в сочетании с лучевой терапией для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи ( SCCHN ) или в качестве единственного средства у людей, которые ранее проходили терапию на основе платины. [5] В регистрационном исследовании фазы III IMCL-9815 добавление цетуксимаба к лучевой терапии улучшило клинические результаты независимо от статуса p16 или ВПЧ по сравнению с одной лишь лучевой терапией. [6] Однако последующие исследования [7] и клинические испытания (NRG Oncology RTOG 1016 [8] и De-ESCALaTE HPV [9] ) показали, что цетуксимаб значительно уступает цисплатину по общей и безрецидивной выживаемости .

Колоректальный рак

В июле 2009 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило цетуксимаб для лечения рака толстой кишки с диким типом KRAS . [10] [11]

Побочные эффекты

Одним из наиболее серьезных побочных эффектов терапии цетуксимабом является возникновение угревой сыпи . Она, как правило, обратима. [12]

Другие серьезные инфузионные реакции включают, но не ограничиваются: лихорадкой, ознобом, дрожью , крапивницей , зудом , сыпью, гипотонией, тошнотой, рвотой, головной болью, одышкой, хрипами, ангионевротическим отеком, головокружением, анафилаксией и остановкой сердца. Другие распространенные побочные эффекты включают светочувствительность, гипомагниемию из-за потери магния и реже легочную и сердечную токсичность. [13]

Аллергия на альфа-гал

В некоторых географических регионах наблюдается высокая частота анафилактических реакций на цетуксимаб при первом воздействии препарата. Это необычно, поскольку воздействие аллергена должно произойти до развития аллергии. Менее 1% людей на северо-востоке США отреагировали, тогда как на юго-востоке — более 20%. [14] [15]

Механизм действия

Цетуксимаб — это химерное (мышиное/человеческое) моноклональное антитело, которое связывается с EGFR и ингибирует его. [15]

Тестирование KRAS

Ген KRAS кодирует небольшой белок G на пути EGFR. Цетуксимаб и другие ингибиторы EGFR действуют только на опухоли, в которых KRAS не мутировал. [16] [17]

В июле 2009 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) обновило инструкции к двум препаратам на основе моноклональных антител к EGFR ( панитумумаб (Вектибикс) и цетаксимаб (Эрбитукс)), предназначенным для лечения метастатического колоректального рака, включив в них информацию о мутациях KRAS. [18]

Исследования показали, что обнаружение мутаций гена KRAS помогает врачам выявлять пациентов, которые вряд ли отреагируют на лечение таргетными ингибиторами EGFR, включая цетуксимаб и панитумумаб. Соответственно, генетическое тестирование для подтверждения отсутствия мутаций KRAS (и, следовательно, наличия гена KRAS дикого типа) в настоящее время является клинической рутинной процедурой перед началом лечения ингибиторами EGFR. Было показано, что у пациентов с мКРР с опухолями KRAS дикого типа частота ответа составляет более 60%, а риск прогрессирования снижается более чем на 40% при лечении Эрбитуксом в качестве терапии 1-й линии. [ необходима медицинская цитата ] Около 65% пациентов с мКРР имеют ген KRAS дикого типа. [ необходима медицинская цитата ]

Существуют некоторые доказательства того, что колоректальные опухоли с мутацией KRAS G13D (глицин на аспартат в кодоне 13) реагируют на ингибирование EGFR (в частности, с помощью цетуксимаба). [19] Хотя механизм все еще изучается, текущие результаты показывают, что восприимчивость к ингибированию EGFR обусловлена ​​тем, как этот конкретный вариант поддерживает взаимодействие с активирующим белком ГТФазы (GAP) NFI . [20] [21]

История

Наблюдения по ингибированию EGFR были опубликованы в 1988 году. [22] Yeda Research, от имени Института науки Вейцмана в Израиле, [23] оспорила патент, принадлежащий Aventis, [24] лицензированный Imclone , на использование антител против рецептора эпидермального фактора роста в сочетании с химиотерапией для замедления роста определенных опухолей, который был подан в 1989 году Рон-Пуленк-Рорер . [25] Суд постановил, что Yeda является единственным владельцем патента в США, в то время как Yeda и Sanofi-Aventis являются совладельцами зарубежных аналогов патента. [26] [27] [28]

Общество и культура

Производство

  • Компания Eli Lilly and Company отвечает за производство и поставку препарата Эрбитукс в виде активного фармацевтического ингредиента (АФИ) для клинического и коммерческого использования в США и Канаде.
  • Компания Merck KGaA производит препарат Эрбитукс для поставок на своей территории (за пределами США и Канады), а также для поставок в Японию. [29]

Распределение

  • Препарат Эрбитукс продается в США и Канаде компанией Eli Lilly.
  • За пределами США и Канады Эрбитукс коммерциализируется компанией Merck KGaA. Eli Lilly получает роялти от Merck KGaA.
  • Отдельное соглашение предоставляет совместные эксклюзивные права компаниям Merck, Bristol-Myers Squibb и Eli Lilly в Японии и истекает в 2032 году. [29]

Экономика

Цетуксимаб вводится внутривенно и стоит до 30 000 долларов за восемь недель лечения на одного пациента. [30]

В 2012 году компания Merck KGaA получила 887 миллионов евро (1,15 миллиарда долларов США) от продаж препарата Erbitux, предназначенного для лечения рака головы и шеи, а также рака кишечника, в то время как компания Bristol-Myers Squibb получила 702 миллиона долларов США от продаж этого препарата. [31]

Эрбитукс был восьмым самым продаваемым лекарством от рака в 2013 году с объемом продаж 1,87 млрд долларов. [32]

Биоаналоги

По состоянию на 2023 год [обновлять]биоаналогов цетуксимаба не существует. [33]

Инсайдерская торговля

Cetuximab не получил одобрения FDA в 2001 году, что привело к резкому падению стоимости акций разработчика ImClone . До объявления, несколько руководителей продали акции, и SEC начала расследование инсайдерской торговли . Это привело к широко разрекламированному уголовному делу, которое привело к тюремным срокам для медиа-знаменитости Марты Стюарт , генерального директора ImClone Сэмюэля Д. Ваксала и брокера Стюарта в Merrill Lynch Питера Бакановича. [34] [35]

Исследовать

Эффективность цетуксимаба была изучена в клиническом исследовании распространенного рака желудка , опубликованном в 2013 году; цетуксимаб не показал никаких преимуществ в плане выживаемости. [36]

Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование III фазы 2020 года под руководством Университетского колледжа Лондона показало, что добавление цетаксимаба к периоперационной химиотерапии ухудшает выживаемость пациентов с колоректальным раком с операбельными метастазами в печени. За пять лет наблюдения медиана общей выживаемости (OS) снизилась с 81 месяца для пациентов, получавших только химиотерапию до и после резекции печени, до 55,4 месяца для тех, кто также получал цетаксимаб. [37]

Проводится многоцентровое одногрупповое исследование фазы II, целью которого является оценка эффективности и безопасности цетуксимаба для лечения запущенной (нерезектабельной)/метастатической хордомы. [38]

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ abcd "Erbitux-cetuximab solution". DailyMed . 27 сентября 2021 г. Архивировано из оригинала 20 октября 2021 г. Получено 2 июня 2022 г.
  3. ^ ab "Erbitux EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 14 мая 2021 г. Получено 2 июня 2022 г.
  4. ^ "Пакет одобрения препарата: Erbitux BLA 125084". accessdata.fda.gov . 13 сентября 2004 г. Получено 17 августа 2024 г.
  5. ^ "Цетуксимаб полезен при раке головы и шеи". Cancer.gov National Cancer Institute. Архивировано из оригинала 21 декабря 2010 года . Получено 13 апреля 2013 года .
  6. ^ Rosenthal DI, Harari PM, Giralt J, Bell D, Raben D, Liu J и др. (апрель 2016 г.). «Связь вируса папилломы человека и статуса p16 с результатами регистрационного испытания фазы III IMCL-9815 для пациентов с локорегионально распространенным плоскоклеточным раком ротоглотки головы и шеи, лечившихся радиотерапией с цетуксимабом или без него». Журнал клинической онкологии . 34 (12): 1300– 1308. doi :10.1200/JCO.2015.62.5970. PMC 5070577. PMID  26712222. 
  7. ^ Jeong IS, Mo H, Nguyen A, Chong EG, Tsai HH, Moyers J, et al. (2020). «Первичная химиолучевая терапия с цисплатином по сравнению с цетуксимабом при местнораспространенном раке головы и шеи: ретроспективное когортное исследование». Experimental Hematology & Oncology . 9 : 19. doi : 10.1186/s40164-020-00175-1 . PMC 7409407 . PMID  32775042. 
  8. ^ Gillison ML, Trotti AM, Harris J, Eisbruch A, Harari PM, Adelstein DJ и др. (январь 2019 г.). «Радиотерапия плюс цетаксимаб или цисплатин при орофарингеальном раке, положительном на вирус папилломы человека (NRG Oncology RTOG 1016): рандомизированное, многоцентровое, не менее эффективное исследование». Lancet . 393 (10166): 40– 50. doi :10.1016/S0140-6736(18)32779-X. PMC 6541928 . PMID  30449625. 
  9. ^ Mehanna H, Robinson M, Hartley A, Kong A, Foran B, Fulton-Lieuw T и др. (январь 2019 г.). «Радиотерапия плюс цисплатин или цетаксимаб при низкорисковом орофарингеальном раке, положительном по отношению к вирусу папилломы человека (De-ESCALaTE HPV): открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3». Lancet . 393 (10166): 51– 60. doi :10.1016/S0140-6736(18)32752-1. PMC 6319250 . PMID  30449623. 
  10. ^ "Архивная копия" (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 17 августа 2024 г. . Получено 17 августа 2024 г. .{{cite web}}: CS1 maint: архивная копия как заголовок ( ссылка )
  11. ^ "Эрбитукс (цетаксимаб) Раствор для внутривенной инфузии". DailyMed . Получено 17 августа 2024 г.
  12. ^ Nguyen A, Hoang V, Laquer V, Kelly KM (декабрь 2009 г.). «Ангиогенез при кожных заболеваниях: часть I». Журнал Американской академии дерматологии . 61 (6): 921– 42, тест 943–4. doi : 10.1016/j.jaad.2009.05.052. PMID  19925924. S2CID  2618247. Архивировано из оригинала 17 августа 2024 г. Получено 17 мая 2023 г.
  13. ^ 8. Micromedex Healthcare Series [база данных в Интернете]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Периодически обновляется
  14. ^ Berg EA, Platts-Mills TA, Commins SP (февраль 2014 г.). «Лекарственные аллергены и пищевые продукты — история цетуксимаба и галактозы-α-1,3-галактозы». Annals of Allergy, Asthma & Immunology . 112 (2): 97– 101. doi :10.1016/j.anai.2013.11.014. PMC 3964477. PMID  24468247 . 
  15. ^ ab Chung CH, Mirakhur B, Chan E, Le QT, Berlin J, Morse M и др. (март 2008 г.). «Анафилаксия, вызванная цетуксимабом, и специфический IgE для галактозы-альфа-1,3-галактозы». The New England Journal of Medicine . 358 (11): 1109– 1117. doi :10.1056/NEJMoa074943. PMC 2361129. PMID  18337601 . 
  16. ^ Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, Zaluski J, Chang Chien CR, Makhson A и др. (апрель 2009 г.). «Цетуксимаб и химиотерапия как начальное лечение метастатического колоректального рака». The New England Journal of Medicine . 360 (14): 1408– 1417. doi : 10.1056/NEJMoa0805019 . PMID  19339720.
  17. ^ Bokemeyer C, Van Cutsem E, Rougier P, Ciardiello F, Heeger S, Schlichting M и др. (Июль 2012 г.). «Добавление цетаксимаба к химиотерапии в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS: объединенный анализ рандомизированных клинических испытаний CRYSTAL и OPUS». European Journal of Cancer . 48 (10): 1466–1475 . doi : 10.1016/j.ejca.2012.02.057 . PMID  22446022.
  18. ^ «Изменения маркировки классов моноклональных антител против EGFR, цетуксимаба (Эрбитукс) и панитумумаба (Вектибикс): мутации KRAS». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). 11 января 2010 г. Архивировано из оригинала 24 октября 2016 г. Получено 16 декабря 2019 г.
  19. ^ De Roock W, Jonker DJ, Di Nicolantonio F, Sartore-Bianchi A, Tu D, Siena S и др. (октябрь 2010 г.). «Связь мутации KRAS p.G13D с исходом у пациентов с метастатическим колоректальным раком, рефрактерным к химиотерапии, получавших лечение цетуксимабом». JAMA . 304 (16): 1812– 1820. doi : 10.1001/jama.2010.1535 . PMID  20978259.
  20. ^ McFall T, Diedrich JK, Mengistu M, Littlechild SL, Paskvan KV, Sisk-Hackworth L и др. (сентябрь 2019 г.). «Системный механизм специфичных для мутантного аллеля KRAS ответов на таргетную терапию». Science Signaling . 12 (600): 8288. doi :10.1126/scisignal.aaw8288. PMC 6864030. PMID  31551296 . 
  21. ^ Rabara D, Tran TH, Dharmaiah S, Stephens RM, McCormick F, Simanshu DK и др. (октябрь 2019 г.). «Чувствительность KRAS G13D к гидролизу ГТФ, опосредованному нейрофибромином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (44): 22122– 22131. Bibcode : 2019PNAS..11622122R. doi : 10.1073/pnas.1908353116 . PMC 6825300. PMID  31611389 . 
  22. ^ Абуд-Пирак Э., Гурвиц Э., Пирак М.Э., Беллот Ф., Шлессингер Дж., Села М. (декабрь 1988 г.). «Эффективность антител к рецептору эпидермального фактора роста против карциномы KB in vitro и у голых мышей». Журнал Национального института рака . 80 (20): 1605–1611 . doi :10.1093/jnci/80.20.1605. PMID  3193478.
  23. ^ "Yeda Research and Development Company Ltd". Архивировано из оригинала 4 декабря 2016 года . Получено 5 января 2013 года . Technology Transfer Company of the Weizmann Institute of Science
  24. ^ Groombridge N, Gearing BP (февраль 2008 г.). «Практические уроки из патентного разбирательства «сделанного для ТВ»: судебный процесс Yeda Research & Development Co. Ltd. против ImClone Systems Inc. и Aventis Pharmaceuticals Inc» (PDF) . Федеральный юрист : 51–55 . Архивировано из оригинала (PDF) 3 сентября 2009 г.
  25. ^ Патент США 6217866, Sela M, Pirak E, Hurwitz E, «Моноклональные антитела, специфичные к рецептору человеческого эпидермального фактора роста, и терапевтические методы с их применением», опубликован 17 апреля 2001 г., передан Yeda Research & Development 
  26. ^ "Суд постановил по делу Yeda против Aventis/Imclone" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 27 сентября 2011 г. . Получено 25 мая 2012 г. .
  27. ^ "Yeda Research v. Imclone Systems, et al". Архивировано из оригинала 20 ноября 2015 г. Получено 30 августа 2015 г.
  28. ^ "ImClone выступает против патентного спора". USA Today . 14 сентября 2006 г. Архивировано из оригинала 2 февраля 2008 г. Получено 25 августа 2017 г.
  29. ^ ab "Eli Lilly and Company Form 10-K Annual Report 2013". Архивировано из оригинала 4 мая 2017 года . Получено 22 сентября 2014 года .
  30. ^ Schrag D (июль 2004 г.). «Цена прогресса — химиотерапия колоректального рака». The New England Journal of Medicine . 351 (4): 317– 319. doi :10.1056/NEJMp048143. PMID  15269308.
  31. ^ "Merck KGaA's Erbitux beats Avastin in boel cancer trial", Reuters, 1 июня 2013 г. Архивировано из оригинала 6 марта 2016 г. Получено 6 июля 2021 г.
  32. ^ "10 самых продаваемых лекарств от рака 2013 года; 29 мая 2014 г.". Архивировано из оригинала 13 апреля 2016 г. Получено 20 сентября 2014 г.
  33. ^ Дуэз Э., Д'Атри В., Гильярм Д., Антье Д., Геррио М., Бек А. и др. (сентябрь 2023 г.). «Почему нет биоаналога Эрбитукса?». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа . 234 : 115544. doi : 10.1016/j.jpba.2023.115544 . ПМИД  37418870.
  34. ^ «ПРИНЯТИЕ МАРТЫ СТЮАРТ: ОБЗОР; 5 месяцев в тюрьме и клятва Стюарт «Я вернусь». The New York Times . 17 июля 2004 г. Архивировано из оригинала 17 августа 2024 г. Получено 2 июня 2022 г.
  35. ^ Bennett C (19 августа 2008 г.). "'HALF' LIFE OF MARTHA CONVICT". New York Post . Архивировано из оригинала 17 августа 2024 г. Получено 2 июня 2022 г.
  36. ^ Ли К, Ли Дж (2016). «Современная молекулярная таргетная терапия при прогрессирующем раке желудка: всесторонний обзор терапевтического механизма, клинических испытаний и практического применения». Гастроэнтерологические исследования и практика . 2016 : 4105615. doi : 10.1155/2016/4105615 . PMC 4736909. PMID  26880889 . 
  37. ^ Bridgewater JA, Pugh SA, Maishman T, Eminton Z, Mellor J, Whitehead A и др. (март 2020 г.). «Системная химиотерапия с цетуксимабом или без него у пациентов с резектабельными метастазами колоректального рака печени (New EPOC): долгосрочные результаты многоцентрового, рандомизированного, контролируемого исследования фазы 3». The Lancet. Онкология . 21 (3): 398– 411. doi : 10.1016 /S1470-2045(19)30798-3. PMC 7052737. PMID  32014119. 
  38. ^ «Цетуксимаб для лечения прогрессирующей неоперабельной или метастатической хордомы». Национальные институты здравоохранения США. Июнь 2022 г. Архивировано из оригинала 17 августа 2024 г. Получено 4 сентября 2022 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Цетуксимаб&oldid=1247801965"