Фосфонат
Органическое соединение, содержащее группы C–PO(OR)2
Обычный эфир фосфоновой кислоты; на самом деле фосфор имеет формальный заряд +1, кислород над ним имеет формальный заряд −1, а связь между ними одинарная.

В органической химии фосфонаты или фосфоновые кислоты являются фосфорорганическими соединениями, содержащими группы C−PO(OR) 2 , где R представляет собой органическую группу ( алкил , арил ). Если R представляет собой водород, то соединение представляет собой диалкилфосфит , который является другой функциональной группой. Фосфоновые кислоты, обычно используемые в виде солей, обычно представляют собой нелетучие твердые вещества, которые плохо растворимы в органических растворителях , но растворимы в воде и обычных спиртах .

Многие коммерчески важные соединения являются фосфонатами, включая глифосат (активная молекула гербицида Roundup ) и этефон , широко используемый регулятор роста растений. Бисфосфонаты являются популярными препаратами для лечения остеопороза . [1]

Клодроновая кислота — это бисфосфонат, используемый в качестве препарата для лечения остеопороза .

В биохимии и медицинской химии фосфонатные группы используются как стабильные биоизостеры для фосфата, например, в противовирусном нуклеотидном аналоге, Тенофовире , одном из краеугольных камней терапии против ВИЧ . И есть указание, что производные фосфоната являются «многообещающими лигандами для ядерной медицины ». [2]

Основные свойства

Фосфонаты имеют тетраэдрические фосфорные центры. Они структурно тесно связаны с фосфористой кислотой (и часто изготавливаются из нее) . [3]

Фосфоновые кислоты и их производные химически и структурно родственны фосфористой кислоте.

Фосфонатные соли являются результатом депротонирования фосфоновых кислот, которые являются дипротонными кислотами:

RPO(OH) 2 + NaOH → H2O + RPO(OH)(ONa) (мононатрийфосфонат)
RPO(OH)(ONa) + NaOH → H 2 O + RPO(ONa) 2 (динатрийфосфонат)

Эфиры фосфоновой кислоты являются результатом конденсации фосфоновых кислот со спиртами.

Синтез

Существует несколько методов получения фосфоновых кислот и их солей.

Из фосфоновой кислоты

Большинство процессов начинаются с фосфористой кислоты (также известной как фосфоновая кислота, H 3 PO 3 ), использующей ее реактивную связь P−H. [1] [3]

Фосфоновая кислота может быть алкилирована через реакцию Кабачника-Филдса или реакцию Пудовика , чтобы дать аминофосфонат , который полезен в качестве хелатирующих агентов. Одним из примеров является промышленное получение нитрилотрис(метиленфосфоновой кислоты) :

NH 3 + 3 H 3 PO 3 + 3 CH 2 O → N(CH 2 PO 3 H 2 ) 3 + 3 H 2 O

Фосфоновая кислота также может быть алкилирована производными акриловой кислоты, чтобы получить карбоксил-функционализированные фосфоновые кислоты. Эта реакция является вариантом присоединения Михаэля :

CH 2 =CHCO 2 R + 3 H 3 PO 3 → (HO) 2 P(O)CH 2 CH 2 CO 2 R

В реакции сочетания Хирао диалкилфосфиты (которые также можно рассматривать как диэфиры фосфоновой кислоты: (O=PH(OR) 2 ) вступают в катализируемую палладием реакцию сочетания с арилгалогенидом с образованием фосфоната.

реакция Михаэлиса-Арбузова

Фосфоновые эфиры получают с помощью реакции Михаэлиса-Арбузова . Например, метилиодид катализирует превращение триметилфосфита в фосфонатный эфир диметилметилфосфонат :

P(OMe) 3 → MePO(OMe) 2

Эти эфиры могут быть гидролизованы до кислоты (Me = метил):

MePO(OMe) 2 + H2O → MePO(OH) 2 + 2 MeOH

В реакции Михаэлиса-Беккера диэфир фосфоновой кислоты водорода сначала депротонируется, а полученный анион алкилируется.

Из треххлористого фосфора

Винилфосфоновую кислоту можно получить реакцией PCl3 и ацетальдегида :

PCl3 + CH3CHO → CH3CH ( O− ) PCl​+
3

Этот аддукт реагирует с уксусной кислотой:

СН 3 СН(О − ) PCl+
3+ 2 СН3СО2Н → СН3СН ( Cl ) PO(ОН) 2 + 2 СН3СОCl

Этот хлорид подвергается дегидрохлорированию с получением целевого продукта:

СН3СН (Cl)PO(ОН) 2 → СН2 = СНРО(ОН) 2 + HCl

В реакции Киннера-Перрена алкилфосфонилдихлориды и эфиры образуются путем алкилирования трихлорида фосфора в присутствии трихлорида алюминия . Алкилтрихлорфосфониевые соли являются промежуточными продуктами: [1]

PCl3 + RCl + AlCl3 → RPCl+
3+ AlCl−
4

РПЦл+
3Затем продукт можно разложить водой с образованием алкилфосфонового дихлорида RP(=O)Cl 2 .

Реакции

Гидролиз

Эфиры фосфонатов обычно подвержены гидролизу как в кислых, так и в основных условиях. Расщепление связи PC сложнее, но может быть достигнуто в агрессивных условиях.

O=PC(OR) 2 + 2H2O → O=PC(OH) 2 + 2ROH

Реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса

В реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса диалкилфосфонаты депротонируются с образованием стабилизированных карбанионов , которые реагируют с альдегидами с образованием E-алкенов с отщеплением диалкилфосфата . [ 4]

Реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса
Реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса

Структурные подклассы

Бисфосфонаты

Общая структура бифосфонатов

Соединения, содержащие 2 геминальные фосфонатные группы, известны как бисфосфонаты . Они были впервые синтезированы в 1897 году фон Байером и Хофманном и теперь составляют основу важного класса лекарств, используемых для лечения остеопороза и подобных заболеваний. Примерами являются HEDP (этидроновая кислота или Дидронель), которая готовится из фосфористой кислоты и уксусного ангидрида : [1]

2 H 3 PO 3 + (CH 3 CO) 2 O → CH 3 C(OH)(PO 3 H 2 ) 2 + CH 3 CO 2 H

Тиофосфонаты

Группа тиофосфоната — это функциональная группа, связанная с фосфонатом путем замены атома кислорода на серу. Они являются реактивным компонентом многих пестицидов и нервно-паралитических агентов . Замещенные тиофосфонаты могут иметь два основных структурных изомера, связывающихся через группы O или S, образуя тионовую и тиоловую формы соответственно. Это свойство они разделяют с родственными функциональными группами, такими как тиокарбоновые кислоты и органотиофосфаты .

Фосфонамидаты

Фосфонамидаты связаны с фосфонатами путем замены атома кислорода на азот. Они являются редко встречающейся функциональной группой. Примером может служить нервно-паралитический агент Табун .

Встречаемость в природе

Глифосат , входящий в состав гербицида «Раундап», представляет собой фосфонат.
2-аминоэтилфосфоновая кислота: первый идентифицированный природный фосфонат

Фосфонаты являются одним из трех источников поступления фосфата в биологические клетки. [ необходима ссылка ] Два других — это неорганический фосфат и органофосфат.

Природный фосфонат 2-аминоэтилфосфоновой кислоты был впервые обнаружен в 1959 году в растениях и многих животных, где он локализуется в мембранах. Фосфонаты довольно распространены среди различных организмов, от прокариот до эубактерий и грибов , моллюсков , насекомых и других. Впервые они были обнаружены в природных почвах Ньюманом и Тейтом (1980). Биологическая роль природных фосфонатов до сих пор плохо изучена. Бис- или полифосфонаты не были обнаружены в природе.

Было выявлено несколько природных фосфонатных веществ с антибиотическими свойствами. [5] К природным фосфонатным антибиотикам относятся фосфомицин , одобренный FDA для лечения неосложненной инфекции мочевыводящих путей , а также несколько доклинически исследованных веществ, таких как фосмидомицин (ингибитор изопренилсинтазы), SF-2312 (ингибитор гликолитического фермента енолазы , [6] и вещества с неизвестным механизмом действия, такие как алахопцин. Хотя фосфонаты являются глубоко непроницаемыми для клеток, природные фосфонатные антибиотики эффективны против ряда организмов, поскольку многие виды бактерий экспрессируют импортеры глицерол-3-фосфата и глюкозо-6-фосфата, которые могут быть захвачены фосфонатными антибиотиками. У штаммов бактерий, устойчивых к фосфомицину, часто наблюдаются мутации, которые инактивируют эти транспортеры; однако такие мутации не поддерживаются в отсутствие антибиотика из-за затрат на приспособленность, которые они налагают.

Использует

В 1998 году потребление фосфонатов в мире составило 56 000 тонн – 40 000 тонн в США, 15 000 тонн в Европе и менее 800 тонн в Японии. Спрос на фосфонаты стабильно растет на 3% в год.

Металлические хелаты

Начиная с работы Герольда Шварценбаха в 1949 году, фосфоновые кислоты известны как эффективные хелатирующие агенты . Введение аминогруппы в молекулу для получения −NH 2 −C−PO(OH) 2 увеличивает способность фосфоната связывать металлы. Примерами таких соединений являются NTMP, EDTMP и DTPMP. Эти фосфонаты являются структурными аналогами хорошо известного аминополикарбоксилата, такого как EDTA . Стабильность комплексов металлов увеличивается с увеличением числа групп фосфоновой кислоты. Фосфонаты хорошо растворимы в воде, тогда как фосфоновые кислоты — лишь в небольшой степени.

Фосфонаты являются эффективными хелатирующими агентами. То есть они прочно связываются с двух- и трехвалентными ионами металлов, что полезно при смягчении воды . Таким образом, они предотвращают образование нерастворимых осадков (накипи). Связывание этих лигандов также подавляет каталитические свойства ионов металлов. Они стабильны в суровых условиях. По этим причинам важное промышленное применение фосфонатов заключается в охлаждении воды, системах опреснения и на нефтяных месторождениях для ингибирования образования накипи. Фосфонаты также регулярно используются в системах обратного осмоса в качестве антискалантов. Фосфонаты в системах охлаждающей воды также служат для контроля коррозии железа и стали. В целлюлозно-бумажной и текстильной промышленности они служат в качестве «стабилизаторов пероксидного отбеливателя», хелатируя металлы, которые могут инактивировать пероксид. В моющих средствах они используются как комбинация хелатирующего агента, ингибитора накипи и стабилизатора отбеливателя. Фосфонаты также все чаще используются в медицине для лечения расстройств, связанных с формированием костей и метаболизмом кальция. Кроме того, они служат носителями радионуклидов при лечении рака костей (см. самарий-153-этилендиаминтетраметиленфосфонат ).

Добавки для бетона

Фосфонаты также используются в качестве замедлителя схватывания бетона. [7] [8] Они задерживают время схватывания цемента, что позволяет дольше укладывать бетон или распределять тепло гидратации цемента на более длительный период времени, чтобы избежать слишком высокой температуры и возникающих трещин. Они также обладают благоприятными диспергирующими свойствами и поэтому исследуются как возможный новый класс суперпластификаторов. Однако в настоящее время фосфонаты не являются коммерчески доступными в качестве суперпластификаторов. Суперпластификаторы — это добавки к бетону, предназначенные для повышения текучести бетона и удобоукладываемости бетона или для снижения его водоцементного (В/Ц) отношения. Уменьшая содержание воды в бетоне, он уменьшает его пористость, улучшая тем самым механические свойства (прочность на сжатие и растяжение) и долговечность бетона (более низкие свойства транспортировки воды, газа и растворенных веществ). [9]

Боеголовки в протеомике

Сообщается также, что фосфонаты и особенно диарилфосфонаты используются в качестве «боеголовки» или реактивного участка в протеомном анализе. [10]

Лекарство

В медицине фосфонаты и бисфосфонаты обычно используются в качестве ингибиторов ферментов, которые используют фосфаты и дифосфаты в качестве субстратов. В частности, эти ферменты включают те, которые производят промежуточные продукты биосинтеза холестерина. [11]

Аналоги фосфонатных нуклеотидов, такие как тенофовир , цидофовир и адефовир, являются важнейшими противовирусными препаратами, которые в различных пролекарственных формах используются для лечения ВИЧ , гепатита В и других заболеваний.

Ниша использует

В сочетании с органосиликатами фосфонаты также используются для лечения «внезапной гибели дуба», которую вызывает грибоподобный эукариот Phytophthora ramorum .

Токсикология

Токсичность фосфонатов для организмов, живущих в воде, низкая. Сообщаемые значения 48-часовой LC 50 для рыб находятся в пределах от 0,1 до 1,1 мМ. Также фактор биоконцентрации для рыб очень низок.

Биодеградация

В природе бактерии играют важную роль в деградации фосфонатов. [12] Из-за присутствия природных фосфонатов в окружающей среде бактерии развили способность метаболизировать фосфонаты как источники питательных веществ. Некоторые бактерии используют фосфонаты как источник фосфора для роста. Аминофосфонаты также могут использоваться некоторыми бактериями в качестве единственного источника азота. Полифосфонаты, используемые в промышленности, сильно отличаются от природных фосфонатов, таких как 2-аминоэтилфосфоновая кислота, поскольку они намного больше, несут высокий отрицательный заряд и образуют комплексы с металлами. Тесты на биодеградацию с илом из муниципальных очистных сооружений с HEDP и NTMP не показали никаких признаков деградации. Исследование HEDP, NTMP, EDTMP и DTPMP в стандартных тестах на биодеградацию также не выявило никакой биодеградации. Однако было отмечено, что в некоторых тестах из-за высокого соотношения ила к фосфонату наблюдалось удаление тестируемого вещества из раствора, наблюдаемое как потеря DOC. Этот фактор был отнесен к адсорбции, а не к биодеградации. Однако штаммы бактерий, способные разлагать аминополифосфонаты и HEDP в условиях ограниченного содержания фосфора, были выделены из почв, озер, сточных вод, активного ила и компоста.

«Биодеградация фосфонатов во время очистки воды не наблюдается, но фотодеградация комплексов Fe(III) происходит быстро. Аминополифосфонаты также быстро окисляются в присутствии Mn(II) и кислорода, и образуются стабильные продукты распада, которые были обнаружены в сточных водах. Отсутствие информации о фосфонатах в окружающей среде связано с аналитическими проблемами их определения в следовых концентрациях в природных водах. Фосфонаты присутствуют в основном в виде комплексов Ca и Mg в природных водах и, следовательно, не влияют на видообразование или транспорт металлов». [13] Фосфонаты сильно взаимодействуют с некоторыми поверхностями, что приводит к значительному удалению в технических и природных системах.

Фосфонатные соединения

  • Тенофовира алафенамид : пролекарство нуклеотидного аналога тенофовира , имеющее решающее значение для лечения ВИЧ.
  • AMPA: аминометилфосфоновая кислота , продукт распада глифосата
  • Винилфосфоновая кислота : мономер
  • Диметилметилфосфонат (ДММП), один из простейших фосфонатных диэфиров
  • Этидроновая кислота (HEDP): 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновая кислота, используется в моющих средствах, очистке воды, косметике и фармацевтике.
  • ATMP : Аминотрис (метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент
  • ЭДТМП : этилендиаминтетра(метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент
  • TDTMP: Тетраметилендиаминтетра(метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент
  • HDTMP: гексаметилендиаминтетра(метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент
  • DTPMP : диэтилентриаминпента(метиленфосфоновая кислота), хелатирующий агент
  • PBTC: фосфонобутантрикарбоновая кислота
  • PMIDA: N-(фосфонометил)иминодиуксусная кислота
  • CEPA: 2-карбоксиэтилфосфоновая кислота
  • HPAA: 2-гидроксифосфонокарбоновая кислота
  • AMP: Аминотрис (метиленфосфоновая кислота)
  • BPMG: N , N -Бис(фосфонометил)глицин
  • Глифосат : распространенный сельскохозяйственный гербицид
  • Фоскарнет : для лечения герпеса
  • Перзинфотел : для лечения инсульта
  • SF2312: натуральный продукт фосфонатный антибиотик ингибитор энолазы
  • Selfotel : заброшенный экспериментальный препарат от инсульта

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcd Свара, Дж.; Веферлинг, Н.; Хофманн, Т. «Органические соединения фосфора» в Энциклопедии промышленной химии Ульмана , Wiley-VCH, Вайнхайм, 2008. doi :10.1002/14356007.a19_545.pub2.
  2. ^ Паздерова, Люсия; Давид, Томаш; Хлинова, Вероника; Плутнар, Ян; Котек, Ян; Любаль, Пржемысл; Кубичек, Войтех; Германн, Петр (15 июня 2020 г.). «Циклам с поперечными мостиками с фосфонатными и фосфинатными подвесными рычагами: хелаторы радиоизотопов меди с быстрым комплексообразованием». Неорганическая химия . 59 (12): 8432–8443. doi : 10.1021/acs.inorgchem.0c00856. ISSN  0020-1669. PMID  32437603. S2CID  218834212.
  3. ^ ab «Современная химия фосфонатов» , Филипп Савиньяк и Богдан Йорга, CRC Press, Бока-Ратон, Флорида, 2003. ISBN 0-8493-1099-7 
  4. ^ Бутаги, Джон; Томас, Ричард (февраль 1974 г.). «Синтез олефинов с органическими фосфонатными карбанионами». Chemical Reviews . 74 (1): 87–99. doi :10.1021/cr60287a005.
  5. ^ Ju KS, Doroghazi JR, Metcalf WW (2014). «Открытие с помощью геномики природных продуктов фосфонатов и их биосинтетических путей». J. Ind. Microbiol. Biotechnol . 41 (2): 345–356. doi :10.1007/s10295-013-1375-2. PMC 3946943. PMID  24271089 . 
  6. ^ Leonard PG, Satani N, Maxwell D, Lin YH, Hammoudi N, Peng Z, Pisaneschi F, Link TM, Lee GR, Sun D, ​​Prasad BA, Di Francesco ME, Czako B, Asara JM, Wang YA, Bornmann W, DePinho RA, Muller FL (декабрь 2016 г.). «SF2312 — это природный ингибитор фосфоната энолазы». Nature Chemical Biology . 12 (12): 1053–1058. doi :10.1038/nchembio.2195. PMC 5110371 . PMID  27723749. 
  7. ^ Рамачандран, В.С.; Лоуэри, М.С.; Вайс, Т.; Поломар, Г.М. (1993). «Роль фосфонатов в гидратации портландцемента». Материалы и конструкции . 26 (7): 425–432. doi :10.1007/BF02472943. ISSN  0025-5432. S2CID  97857221.
  8. ^ Коллиер, Николас К.; Майлстоун, Нил Б.; Трэвис, Карл П.; Гибб, Фергус.GF (2016). «Влияние органических замедлителей на загустевание и схватывание цементного раствора при захоронении высокоактивных радиоактивных отходов в глубоких скважинах». Прогресс в ядерной энергетике . 90 : 19–26. Bibcode : 2016PNuE...90...19C. doi : 10.1016/j.pnucene.2016.02.021 . ISSN  0149-1970.
  9. ^ Флэтт, Р.; Шобер, И. (2012). «Суперпластификаторы и реология бетона». Понимание реологии бетона . стр. 144–208. doi :10.1533/9780857095282.2.144. ISBN 9780857090287.
  10. ^ Карлсон, Эрин Э.; Краватт, Бенджамин Ф. (2007). «Хемоселективные зонды для обогащения метаболитов и профилирования». Nature Methods . 4 (5): 429–435. doi :10.1038/nmeth1038. PMID  17417646.
  11. ^ Wiemer, AJ; Hohl, RJ; Wiemer, DF (июнь 2009). «Промежуточные ферменты изопреноидного метаболизма как противораковые мишени». Противораковые агенты в медицинской химии . 9 (5): 526–42. doi :10.2174/187152009788451860. PMID  19519294.
  12. ^ Huang J, Su Z, Xu Y (ноябрь 2005 г.). «Эволюция микробных путей деградации фосфонатов». Журнал молекулярной эволюции . 61 (5): 682–90. Bibcode : 2005JMolE..61..682H. doi : 10.1007/s00239-004-0349-4. PMID  16245012. S2CID  13414302.
  13. ^ Nowack Bernd (2003). «Экологическая химия фосфонатов». Water Research . 37 (11): 2533–2546. Bibcode : 2003WatRe..37.2533N. doi : 10.1016/S0043-1354(03)00079-4. PMID  12753831.

Дальнейшее чтение

  • Newman RH, Tate KR (1980). «Почва, характеризующаяся ядерным магнитным резонансом 31 P». Communications in Soil Science and Plant Analysis . 11 : 835–842. doi :10.1080/00103628009367083.
  • Абхиманью С. Параскар и Арумугам Судалаи (2006). «Новый Cu(OTf)2 опосредовал трехкомпонентный синтез α-аминофосфонатов с высоким выходом» (PDF) . Аркивок (1838EP): 183–9.[ постоянная мертвая ссылка ]
  • Сингх Р., Нолан СП. (ноябрь 2005 г.). «Синтез эфиров фосфора путем переэтерификации, опосредованной N -гетероциклическими карбенами (NHC)». Chemical Communications (43): 5456–8. doi :10.1039/b509783e. PMID  16261245.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Фосфонат&oldid=1251950169"