Носкапин
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
Носкапин
Клинические данные
Другие именаНаркотин, нектодон, носпен, анаркотин
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств

Категория беременности
  • Противопоказано
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • AU : S2 (Аптечная медицина)
  • ЕС : BE, Швеция: OTC
  • В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность~30%
Период полувыведения1,5–4 ч (в среднем 2,5 ч)
Идентификаторы
  • (3 S )-6,7-Диметокси-3-[(5 R )-5,6,7,8-тетрагидро-4-метокси-6-метил-1,3-диоксоло(4,5- g )изохинолин-5-ил]-1(3 H )-изобензофуранон
Номер CAS
  • 128-62-1 проверятьИ
CID PubChem
  • 275196
ChemSpider
  • 242139 проверятьИ
УНИИ
  • 8V32U4AOQU
КЕГГ
  • Д01036 проверятьИ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:73237 ☒Н
ChEMBL
  • ChEMBL364713 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID4023385
Информационная карта ECHA100.004.455
Химические и физические данные
ФормулаС22Н23НО7​​​​​​
Молярная масса413,426  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C2O[C@@H](c1ccc(OC)c(OC)c12)[C@@H]5N(C)CCc4c5c(OC)c3OCOc3c4
  • InChI=1S/C22H23NO7/c1-23-8-7-11-9-14-20(29-10-28-14)21(27-4)15(11)17(23)18-12-5-6-13(25-2)19(26-3)16(12)22(24)30-18/h5-6,9,17-18H,7-8,10H2,1-4H3/t17-,18+/m1/s1 проверятьИ
  • Ключ:AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N проверятьИ
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Носкапин , также известный как наркотин , нектодон , носпен , анаркотин и (архаичный) опиан , является бензилизохинолиновым алкалоидом структурной подгруппы фталидизохинолина, который был выделен из многочисленных видов семейства Papaveraceae (семейство маковых). Он не обладает эффектами, связанными с опиоидами, такими как седация , эйфория или анальгезия (обезболивание), и не обладает потенциалом вызывать привыкание. [1] Носкапин в основном используется из-за его противокашлевого (подавляющего кашель) действия.

Медицинское применение

Носкапин часто используется в качестве противокашлевого препарата. [2] Однако в голландском руководстве 2012 года не рекомендуется его использование при остром кашле . [3]

Побочные эффекты

Взаимодействия

Носкапин может усиливать действие веществ с центральным седативным действием, таких как алкоголь и снотворные . [4]

Препарат не следует принимать вместе с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), поскольку могут возникнуть неизвестные и потенциально фатальные эффекты. [ необходима цитата ]

Носкапин не следует принимать одновременно с варфарином, поскольку антикоагулянтное действие варфарина может усилиться. [5]

Биосинтез

Биосинтез носкапина у P. somniferum

Биосинтез носкапина в P. somniferum начинается с хоризмовой кислоты , которая синтезируется по шикиматному пути из эритрозо-4-фосфата и фосфоенолпирувата . Хоризмовая кислота является предшественником аминокислоты тирозина , источника азота в бензилизохинолиновых алкалоидах . Тирозин может подвергаться ПЛП -опосредованному трансаминированию с образованием 4-гидроксифенилпировиноградной кислоты (4-ГПФ), за которым следует ТПП -опосредованное декарбоксилирование с образованием 4-гидроксифенилацетальдегида (4-ГПФА). Тирозин также может быть гидроксилирован с образованием 3,4-дигидроксифенилаланина (ДОФА), за которым следует ПЛП-опосредованное декарбоксилирование с образованием дофамина . Норкоклауринсинтаза (NCS) катализирует реакцию Пикте-Шпенглера между 4-HPAA и дофамином для синтеза ( S ) -норкоклаурина , обеспечивая характерный бензилизохинолиновый каркас. ( S )-норкоклаурин последовательно 6- O -метилируется (6OMT), N -метилируется (CNMT), 3-гидроксилируется (NMCH) и 4′- O -метилируется (4′OMT) с использованием кофакторов S-аденозилметионина (SAM) и NADP + для метилирования и гидроксилирования соответственно. Эти реакции производят ( S ) -ретикулин , ключевой промежуточный продукт в точке ветвления в биосинтезе бензилизохинолиновых алкалоидов. [6]

Оставшаяся часть биосинтетического пути носкапина в значительной степени регулируется одним биосинтетическим кластером из 10 генов. [7] Гены, составляющие кластер, кодируют ферменты, ответственные за девять из одиннадцати оставшихся химических превращений. Во-первых, фермент мостика берберина (BBE), фермент, не кодируемый кластером, образует конденсированную четырехкольцевую структуру в ( S ) -скулерине . BBE использует O2 в качестве окислителя и ему помогает кофактор флавинадениндинуклеотид (FAD). Затем O -метилтрансфераза (SOMT) метилирует 9-гидроксильную группу. Канадинсинтаза (CAS) катализирует образование уникального мостика метилендиокси C2-C3 в ( S )-канадине. [8] Далее следуют N - метилирование (TNMT) и два гидроксилирования (CYP82Y1, CYP82X2) при участии SAM и O 2 /NADPH соответственно. Затем спирт C13 ацетилируется ацетилтрансферазой (AT1) с использованием ацетил-КоА . Другой фермент цитохрома P450 (CYP82X1) катализирует гидроксилирование C8, и вновь образованный полуамин спонтанно расщепляется, давая третичный амин и альдегид. Гетеродимер метилтрансферазы (OMT2:OMT3) катализирует опосредованное SAM O -метилирование на C4′. [9] Затем O -ацетильная группа расщепляется карбоксилэстеразой (CXE1), давая спирт, который немедленно реагирует с соседним альдегидом C1, образуя полуацеталь в новом пятичленном кольце. Очевидная контрактивность между AT1 и CXE1 предполагает, что ацетилирование в этом контексте используется как защитная группа, предотвращая образование полуацеталя до тех пор, пока эфир не будет ферментативно расщеплен. [10] Наконец, NAD + -зависимая короткоцепочечная дегидрогеназа (NOS) окисляет полуацеталь до лактона, завершая биосинтез носкапина. [6]

Механизм действия

Противокашлевые эффекты носкапина, по-видимому, в первую очередь опосредованы его агонистической активностью σ-рецепторов . Доказательства этого механизма предполагаются экспериментальными данными на крысах. Предварительная обработка римказолом , антагонистом σ-рецепторов , вызывает дозозависимое снижение противокашлевой активности носкапина. [11] Известно, что носкапин и его синтетические производные, называемые носкапиноидами, взаимодействуют с микротрубочками и подавляют пролиферацию раковых клеток [12]

Анализ структуры

Лактонное кольцо нестабильно и раскрывается в щелочной среде. Противоположная реакция наблюдается в кислой среде. Связь (C1−C3′), соединяющая два оптически активных атома углерода, также нестабильна. В водном растворе серной кислоты и при нагревании он диссоциирует на котарнин (4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5- g ]изохинолин) и оповую кислоту (6-формил-2,3-диметоксибензойную кислоту). Когда носкапин восстанавливается цинком / HCl , связь C1−C3′ насыщается, и молекула диссоциирует на гидрокотарнин (2-гидроксикотарнин) и меконин (6,7-диметоксиизобензофуран-1(3H ) -он).

История

Носкапин был впервые выделен и охарактеризован в химическом расщеплении и свойствах в 1803 году под названием «Наркотин» [13] [14] Жаном-Франсуа Дероном, французским химиком в Париже. Затем Пьер-Жан Робике , другой французский химик, доказал, что наркотин и морфин являются различными алкалоидами в 1831 году. [15] Наконец, Пьер-Жан Робике провел более 20 лет между 1815 и 1835 годами серию исследований по улучшению методов выделения морфина , а также выделил в 1832 году еще один очень важный компонент сырого опия, который он назвал кодеином , в настоящее время широко используемым соединением, полученным из опия .

Общество и культура

Использование в рекреационных целях

Существуют отдельные сообщения о рекреационном использовании безрецептурных препаратов в нескольких странах, [16] которые легко доступны в местных аптеках без рецепта. Эффекты, начинающиеся примерно через 45–120 минут после употребления, похожи на декстрометорфан и алкогольную интоксикацию . В отличие от декстрометорфана, носкапин не является антагонистом рецепторов NMDA . [17]

Носкапин в героине

Носкапин может выживать в процессе производства героина и может быть обнаружен в уличном героине. Это полезно для правоохранительных органов, так как количество загрязняющих веществ может идентифицировать источник изъятых наркотиков. В 2005 году в Льеже , Бельгия , средняя концентрация носкапина составляла около 8%. [18]

Носкапин также использовался для выявления наркоманов, которые принимают уличный героин одновременно с прописанным диаморфином . [19] Поскольку диаморфин в уличном героине такой же, как и фармацевтический диаморфин, исследование загрязняющих веществ является единственным способом проверить, использовался ли уличный героин. Другие загрязняющие вещества, используемые в образцах мочи наряду с носкапином, включают папаверин и ацетилкодеин . Носкапин метаболизируется организмом и сам по себе редко обнаруживается в моче, вместо этого он присутствует в виде основных метаболитов, котарнина и меконина. Обнаружение выполняется с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС), но также может использоваться множество других аналитических методов.

Исследовать

Клинические испытания

Эффективность носкапина при лечении некоторых гематологических злокачественных новообразований была исследована в клинике. [20] [21] Индукция полиплоидии носкапином наблюдалась in vitro в лимфоцитах человека при высоких уровнях доз (>30 мкМ); однако системное воздействие низкого уровня, например, с лекарствами от кашля, по-видимому, не представляет генотоксической опасности. Предполагается, что механизм индукции полиплоидии носкапином включает либо повреждение аппарата веретена хромосом, либо слияние клеток. [22] [23]

Восстановление биосинтеза носкапина

Многие из ферментов в биосинтетическом пути носкапина были выяснены благодаря открытию 10-генного «оперон-подобного кластера» под названием HN1. [7] В 2016 году биосинтетический путь носкапина был реконструирован в дрожжевых клетках, [24] что позволило синтезировать препарат без необходимости сбора и очистки из растительного материала. В 2018 году весь путь носкапина был реконструирован и произведен в дрожжах из простых молекул. Кроме того, экспрессия белка была оптимизирована в дрожжах, что позволило улучшить производство носкапина в 18 000 раз. [25] Есть надежда, что эта технология может быть использована для производства фармацевтических алкалоидов, таких как носкапин, которые в настоящее время экспрессируются в растениях со слишком низким выходом для массового производства, что позволит им стать продаваемыми терапевтическими препаратами. [26]

Противораковые производные

Носкапин сам по себе является антимитотическим агентом , поэтому его аналоги имеют большой потенциал в качестве новых противораковых препаратов. [27] Были разработаны аналоги, обладающие значительным цитотоксическим действием посредством модифицированного 1,3-бензодиоксольного фрагмента. [28] Аналогичным образом были разработаны также производные носкапина N -алкиламина, 1,3-диинила, 9-винилфенила и 9-арилимино. [29] [30] [31] [32] Их механизм действия заключается в ингибировании тубулина . [33]

Противовоспалительное действие

Различные исследования показали, что носкапин обладает противовоспалительным действием и значительно снижает уровни провоспалительных факторов, таких как интерлейкин 1β (IL-1β), IFN-c и IL-6. В связи с этим в другом исследовании Хакпур и др. изучали действие носкапина против воспаления, вызванного каррагинаном у крыс. Они обнаружили, что носкапин в дозе 5 мг/кг массы тела через три часа после инъекции обладает наибольшим противовоспалительным действием. Более того, они показали, что степень уменьшения воспаления при этой дозе носкапина примерно равна индометацину , стандартному противовоспалительному препарату. Кроме того, Шири и др. пришли к выводу, что носкапин предотвращает прогрессирование воспаления, вызванного брадикинином, в стопе крысы, путем антагонизма рецепторов брадикинина . Кроме того, Зугайер и др. оценивали противовоспалительное действие бромированного носкапина. Было показано, что бромированная форма носкапина подавляет секрецию цитокина TNF -α и хемокина CXCL10 из макрофагов , тем самым уменьшая воспаление, не влияя на выживаемость макрофагов. Кроме того, бромированное производное носкапина оказывает примерно в 5–40 раз более сильное действие, чем носкапин. Опять же, это бромированное производное также подавляет толл-подобные рецепторы (TLR), TNF-α и оксид азота (NO) в макрофагах человека и мыши, не вызывая токсичности.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Altinoz MA, Topcu G, Hacimuftuoglu A, Ozpinar A, Ozpinar A, Hacker E, Elmaci İ (август 2019 г.). «Носкапин, не вызывающий привыкания опиоид и ингибитор микротрубочек в потенциальном лечении глиобластомы». Neurochemical Research . 44 (8): 1796– 1806. doi :10.1007/s11064-019-02837-x. PMID  31292803. S2CID  195873326.
  2. ^ Сингх Х, Сингх П, Кумари К, Чандра А, Дасс СК, Чандра Р (март 2013 г.). «Обзор носкапина и его влияние на метаболизм гема». Current Drug Metabolism . 14 (3): 351– 360. doi :10.2174/1389200211314030010. PMID  22935070.
  3. ^ Верли Л., Верхей Т.Дж., Хопстакен Р.М., Принс Дж.М., Саломе П.Л., Биндельс П.Дж. (2012). «[Краткое содержание практического руководства NHG «Острый кашель»]». Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde . 156 : А4188. ПМИД  22917039.
  4. ^ Ясек, В., изд. (2007). Austria-Codex (на немецком языке) (изд. 2007/2008 г.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-181-4.
  5. ^ Ohlsson S, Holm L, Myrberg O, Sundström A, Yue QY (февраль 2008 г.). «Носкапин может усиливать эффект варфарина». British Journal of Clinical Pharmacology . 65 (2): 277– 278. doi :10.1111/j.1365-2125.2007.03018.x. PMC 2291222 . PMID  17875192. 
  6. ^ ab Singh A, Menéndez-Perdomo IM, Facchini PJ (2019). «Биосинтез алкалоидов бензилизохинолина в опийном маке: обновление». Phytochemistry Reviews . 18 (6): 1457– 1482. Bibcode : 2019PChRv..18.1457S. doi : 10.1007/s11101-019-09644-w. S2CID  208301912.
  7. ^ ab Winzer T, Gazda V, He Z, Kaminski F, Kern M, Larson TR и др. (июнь 2012 г.). "Кластер из 10 генов Papaver somniferum для синтеза противоракового алкалоида носкапина". Science . 336 (6089): 1704– 1708. Bibcode :2012Sci...336.1704W. doi : 10.1126/science.1220757 . PMID  22653730. S2CID  41420733.
  8. ^ Dang TT, Facchini PJ (январь 2014 г.). «Клонирование и характеристика канадинсинтазы, участвующей в биосинтезе носкапина в опийном маке». FEBS Letters . 588 (1): 198– 204. Bibcode : 2014FEBSL.588..198D. doi : 10.1016/j.febslet.2013.11.037. PMID  24316226. S2CID  26504234.
  9. ^ Park MR, Chen X, Lang DE, Ng KK, Facchini PJ (июль 2018 г.). «Гетеродимерные O-метилтрансферазы, участвующие в биосинтезе носкапина в опийном маке». The Plant Journal . 95 (2): 252–267 . doi : 10.1111/tpj.13947 . PMID  29723437. S2CID  19237801.
  10. ^ Dang TT, Chen X, Facchini PJ (февраль 2015 г.). «Ацетилирование служит защитной группой в биосинтезе носкапина в опийном маке». Nature Chemical Biology . 11 (2): 104– 106. doi :10.1038/nchembio.1717. PMID  25485687.
  11. ^ Камей Дж (1996). «Роль опиоидергических и серотонинергических механизмов при кашле и противокашлевых средствах». Легочная фармакология . 9 ( 5– 6): 349– 356. doi :10.1006/pulp.1996.0046. PMID  9232674.
  12. ^ Lopus M, Naik PK (февраль 2015 г.). «Нацеливание на динамическую цель: носкапиноиды как терапевтические средства для лечения рака, нацеленные на микротрубочки». Pharmacological Reports . 67 (1): 56– 62. doi :10.1016/j.pharep.2014.09.003. PMID  25560576. S2CID  19622488.
  13. ^ Деросне Дж. Ф. (1803). «Воспоминания о опиуме». Анналы де Химье . 11 : 257–285 .
  14. ^ Дробник Дж., Дробник Э. (декабрь 2016 г.). «Хронология и библиография ранних выделений растительных метаболитов (1770–1820 гг.) и их влияние на фармацию: критическое исследование». Fitoterapia . 115 : 155–164 . doi :10.1016/j.fitote.2016.10.009. PMID  27984164.
  15. ^ Вишняк Дж. (март 2013 г.). «Пьер-Жан Робике». Образование Кимика . 24 (Приложение 1): 139–149 . doi : 10.1016/S0187-893X(13)72507-2 .
  16. ^ Bhatia M, Vaid L (август 2004 г.). «Тип злоупотребления наркотиками у пациентов с психогенным кашлем». Журнал ларингологии и отологии . 118 (8): 659– 660. doi : 10.1258/0022215041917844 . PMID  15453951.
  17. ^ Church J, Jones MG, Davies SN, Lodge D (июнь 1989). «Противокашлевые средства как антагонисты N-метиласпартата: дальнейшие исследования». Canadian Journal of Physiology and Pharmacology . 67 (6): 561– 567. doi :10.1139/y89-090. PMID  2673498.
  18. ^ Денуз Р., Дюбуа Н., Шарлье С. (сентябрь 2005 г.). «[Анализ изъятий героина за два года в районе Льежа]». Revue Médicale de Liège (на французском языке). 60 (9): 724–728 . PMID  16265967.
  19. ^ Paterson S, Lintzeris N, Mitchell TB, Cordero R, Nestor L, Strang J (декабрь 2005 г.). «Проверка методов обнаружения незаконного употребления героина у пациентов, которым прописан фармацевтический героин для лечения опиоидной зависимости». Addiction . 100 (12): 1832– 1839. doi : 10.1111/j.1360-0443.2005.01225.x . PMID  16367984.
  20. ^ «Исследование носкапина у пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом, рефрактерным к химиотерапии». ClinicalTrials.gov . 22 мая 2014 г.
  21. ^ «Исследование носкапина HCl (CB3304) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой». ClinicalTrials.gov . 7 октября 2016 г.
  22. ^ Mitchell ID, Carlton JB, Chan MY, Robinson A, Sunderland J (ноябрь 1991 г.). «Носкапин-индуцированная полиплоидия in vitro». Mutagenesis . 6 (6): 479– 486. doi :10.1093/mutage/6.6.479. PMID  1800895.
  23. ^ Schuler M, Muehlbauer P, Guzzie P, Eastmond DA (январь 1999). «Гидрохлорид носкапина разрушает митотическое веретено в клетках млекопитающих и вызывает анеуплоидию, а также полиплоидию в культивируемых лимфоцитах человека». Mutagenesis . 14 (1): 51– 56. doi : 10.1093/mutage/14.1.51 . PMID  10474821.
  24. ^ Li Y, Smolke CD (июль 2016 г.). «Инженерный биосинтез противоракового алкалоида носкапина в дрожжах». Nature Communications . 7 : 12137. Bibcode :2016NatCo...712137L. doi :10.1038/ncomms12137. PMC 4935968 . PMID  27378283. 
  25. ^ Li Y, Li S, Thodey K, Trenchard I, Cravens A, Smolke CD (апрель 2018 г.). «Полный биосинтез носкапина и галогенированных алкалоидов в дрожжах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (17): E3922 – E3931 . Bibcode : 2018PNAS..115E3922L. doi : 10.1073/pnas.1721469115 . PMC 5924921. PMID  29610307 .  
  26. ^ Kries H, O'Connor SE (апрель 2016 г.). «Биокатализаторы из растений, продуцирующих алкалоиды». Current Opinion in Chemical Biology . 31 : 22–30 . doi : 10.1016/j.cbpa.2015.12.006 . hdl : 21.11116/0000-0002-B92F-A . PMID  26773811.
  27. ^ Махмудян М, Рахими-Могаддам П (январь 2009). «Противораковая активность носкапина: обзор». Недавние патенты на открытие противораковых препаратов . 4 (1): 92– 97. doi :10.2174/157489209787002524. PMID  19149691.
  28. ^ Yong C, Devine SM, Abel AC, Tomlins SD, Muthiah D, Gao X и др. (сентябрь 2021 г.). «Аналоги носкапина, модифицированные 1,3-бензодиоксолом: синтез, антипролиферативная активность и структура, связанная с тубулином». ChemMedChem . 16 (18): 2882– 2894. doi : 10.1002/cmdc.202100363. PMID  34159741. S2CID  235610355.
  29. ^ Dash SG, Suri C, Nagireddy PK, Kantevari S, Naik PK (сентябрь 2021 г.). «Рациональная конструкция 9-винил-фенил носкапина как мощного противоракового агента, связывающего тубулин, и оценка эффектов его комбинации с доцетакселом». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 39 (14): 5276– 5289. doi : 10.1080/07391102.2020.1785945. PMID  32608323. S2CID  220283865.
  30. ^ Meher RK, Pragyandipta P, Pedapati RK, Nagireddy PK, Kantevari S, Nayek AK, Naik PK (сентябрь 2021 г.). «Рациональный дизайн новых аналогов N-алкиламинов носкапина, их химический синтез и клеточная активность в качестве мощных противораковых агентов». Chemical Biology & Drug Design . 98 (3): 445– 465. doi :10.1111/cbdd.13901. PMID  34051055. S2CID  235243148.
  31. ^ Patel AK, Meher RK, Reddy PK, Pedapati RK, Pragyandipta P, Kantevari S и др. (Июль 2021 г.). «Рациональный дизайн, химический синтез и клеточная оценка новых 1,3-диинильных производных носкапина как эффективных противораковых агентов, связывающих тубулин». Журнал молекулярной графики и моделирования . 106 : 107933. doi : 10.1016/j.jmgm.2021.107933. PMID  33991960. S2CID  234683080.
  32. ^ Patel AK, Meher RK, Nagireddy PK, Pragyandipta P, Pedapati RK, Kantevari S, Naik PK (апрель 2021 г.). «9-Арилимино-носкапиноиды как мощный противораковый агент, связывающий тубулин: химический синтез и клеточная оценка против клеток опухоли молочной железы». SAR и QSAR в исследованиях окружающей среды . 32 (4): 269– 291. Bibcode : 2021SQER...32..269P. doi : 10.1080/1062936X.2021.1891567. PMID  33687299. S2CID  232161419.
  33. ^ Mandavi S, Verma SK, Banjare L, Dubey A, Bhatt R, Thareja S, Jain AK (2021). «Понимание целевого связывания и пространственных отпечатков аналогов носкапиноидов как ингибиторов тубулина». Medicinal Chemistry . 17 (6): 611– 622. doi :10.2174/1573406416666200117120348. PMID  31951171. S2CID  210701250.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Noscapine&oldid=1269528792"