Усилитель моноаминергической активности
Класс соединений в нервной системе
Усилитель моноаминергической активности
Класс наркотиков
Селегилин , прототипичный МАЭ.
Идентификаторы классов
СинонимыMAE; Усилитель моноаминовой активности; Усилитель катехоламинергической активности; Усилитель катехоламиновой активности; CAE; Усилитель дофаминергической активности; Усилитель дофаминовой активности; DAE; Усилитель серотонинергической активности; Усилитель серотониновой активности; SAE; Усилитель катехоламинергической/серотонинергической активности; CAE/SAE
ИспользоватьДепрессия , болезнь Паркинсона , другие состояния
Способ действияУсиление потенциала действия , опосредованного высвобождением моноаминных нейротрансмиттеров
Механизм действияВозможен агонизм TAAR1 [1] [2] [3] [4]
Химический классФенэтиламины , триптамины , бензофураны и другие
Правовой статус
В Викиданных

Усилители моноаминергической активности ( МАЭ ), также известные как усилители катехоламинергической/серотонинергической активности ( КАЭ/САЭ ), представляют собой класс препаратов , которые усиливают вызванное потенциалом действия высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров в нервной системе . [5] МАЭ отличаются от агентов, высвобождающих моноамины (МРА), таких как амфетамин и фенфлурамин, тем, что они не вызывают высвобождение моноаминов из синаптических пузырьков , а скорее потенцируют только высвобождение моноаминов, опосредованное распространением нервного импульса . [1] [6] То есть МАЭ увеличивают количество моноаминовых нейротрансмиттеров, высвобождаемых нейронами за один электрический импульс. [1] [6]

Было показано, что MAE значительно усиливают опосредованное нервными импульсами высвобождение дофамина в полосатом теле , черной субстанции и обонятельном бугорке ; высвобождение норадреналина из голубого пятна ; и/или высвобождение серотонина из ядра шва в исследованиях на грызунах . [7] Некоторые MAE селективны для воздействия на некоторые из этих нейротрансмиттеров, но не на другие. [1] [7] Максимальное воздействие MAE на уровни моноаминов в мозге более скромное, чем у агентов, высвобождающих моноамины, таких как амфетамин , и ингибиторов обратного захвата моноаминов , таких как метилфенидат . [7] [8] MAE имеют своеобразную и характерную бимодальную зависимость концентрация-реакция с двумя колоколообразными кривыми активности MAE в протестированных диапазонах концентраций. [1] [9] [7] [4] [10] Следовательно, существует ограниченный диапазон концентраций для оптимальной фармакодинамической активности. [9]

Эндогенные MAE включают определенные следовые амины, такие как β-фенилэтиламин и триптамин , в то время как синтетические MAE включают определенные производные фенэтиламина и триптамина, такие как селегилин , фенилпропиламинопентан (PPAP), бензофуранилпропиламинопентан (BPAP) и индолилпропиламинопентан (IPAP). [1] [7] [3] Хотя изначально это не было известно, действия MAE могут быть опосредованы агонизмом рецептора 1, связанного со следовыми аминами (TAAR1). [1] [2] [3] [4] Были идентифицированы антагонисты MAE, такие как EPPTB (известный антагонист TAAR1), 3-F-BPAP и разагилин . [3] [4] [7]

Эндогенные усилители моноаминергической активности

Было идентифицировано несколько эндогенных MAE, включая следовые амины β-фенилэтиламин (PEA), тирамин и триптамин . [1] [11] Было показано, что при концентрации 16  мкМ (1,6 × 10−5 М ) β-фенилэтиламин действует как MAE для норадреналина (увеличение в 2,6 раза), дофамина (увеличение в 1,3 раза) и серотонина (увеличение в 2,3 раза) в стволе мозга крыс in vitro . [7] [1] Наоборот, было обнаружено, что триптамин действует как MAE для серотонина (3,6-кратное увеличение) при концентрации 1,3  мкМ (1,3 × 10−6 М ) и как MAE для норадреналина (1,9-кратное увеличение) и дофамина (1,3-кратное увеличение) при концентрации 13  мкМ (1,3 × 10−5 М ) в стволе мозга крысы in vitro . [7] [9] [1] Очевидно, что триптамин в концентрации 1,3  мкМ является гораздо более эффективным MAE серотонина, чем β-фенилэтиламин в концентрации 16  мкМ. [7] [9] Следовательно, триптамин является существенно более мощным MAE серотонина, чем β-фенилэтиламин, тогда как β-фенилэтиламин является немного более мощным MAE норадреналина, чем триптамин. [1] Было высказано предположение, что эта селективность может указывать на существование множественных рецепторов MAE для этих соединений. [7] [9] Было показано, что тирамин действует как MAE норадреналина, дофамина и серотонина в стволе мозга крыс in vitro аналогично β-фенилэтиламину. [11] β-фенилэтиламин и тирамин дополнительно действуют как мощные агенты высвобождения моноаминов норадреналина и дофамина при более высоких концентрациях. [12] [11] Действие MAE и агента высвобождения моноаминов этих соединений механистически различно, и их называют моноаминергическими потенциаторами «смешанного действия». [11]

Было обнаружено, что синтетический MAE бензофуранилпропиламинопентан (BPAP) гораздо более эффективен в качестве MAE и оказывает MAE и связанные с ним эффекты при гораздо более низких концентрациях, чем известные эндогенные MAE, такие как β-фенилэтиламин и триптамин. [ 7] [9] [13] [14] Например, было обнаружено, что BPAP оказывает пиковые эффекты при концентрации 10−14 M ( в диапазоне от фемтомолярного до пикомолярного ). [5] [7] [9] [13] [12] [14] Была выдвинута гипотеза, что очень высокая эффективность BPAP может предвещать существование гораздо более мощных эндогенных MAE, чем известные в настоящее время соединения, такие как β-фенилэтиламин и триптамин, которые еще предстоит идентифицировать и которые могут быть истинными ключевыми эндогенными медиаторами для этой системы. [5] [7] [9] [13] 

Препараты, усиливающие моноаминергическую активность

β-фенилэтиламин, триптамин и тирамин при введении животным неэффективны в качестве МАЭ in vivo из-за очень быстрого распада под действием моноаминоксидазы (МАО). [1] [11] Однако ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), в частности ингибиторы МАО-В, такие как селегилин , могут значительно усиливать действие β-фенилэтиламина, ингибируя его метаболизм, и тем самым позволяют ему оказывать значительные фармакодинамические эффекты. [15] [16] [17] [18] Тирамин, в отличие от β-фенилэтиламина и триптамина, не способен проникать через гематоэнцефалический барьер , что дополнительно ограничивает его способность оказывать центрально опосредованные эффекты. [1] [19]

Селегилин ( L -депренил) (производное фенилэтиламина) используется в качестве противопаркинсонического средства и антидепрессанта и проявляет эффекты CAE независимо от его ингибирования моноаминоксидазы . [12] Было показано, что он усиливает как вызванное импульсом высвобождение норадреналина, так и дофамина. [4] Селегилин демонстрирует бимодальную зависимость концентрация-реакция с точки зрения его действий CAE на активность дофамина в полосатом теле. [4] Помимо усиления катехоламинергической активности, было также обнаружено, что он снижает серотонинергическую активность. [20] Было обнаружено, что метаболит селегилина десметилселегилин также активен как CAE. [21] [22] Помимо селегилина и его метаболитов, D -депренил является CAE с немного более низкой активностью, чем селегилин. [20] В дополнение к селегилину и D -депренилу, рацемическая форма, депренил , является CAE. [20] Было обнаружено, что галогенированный аналог депренила , 4-фтордепренил , также действует как CAE. [20]

Психостимуляторы амфетамин (как левоамфетамин , так и декстроамфетамин ) и метамфетамин (как левометамфетамин, так и декстрометамфетамин ) являются CAE, как и селегилин, но эти препараты также являются мощными агентами, высвобождающими моноамины , и эти действия затмевают предыдущие действия. [5] [23] [3] [20] Левометамфетамин, левоамфетамин и декстроамфетамин все являются одинаково мощными как CAE и по сравнению с селегилином, но существенно более мощными как CAE, чем декстрометамфетамин. [20] Помимо действия в качестве CAE, левометамфетамин и декстрометамфетамин снижают серотонинергическую активность, подобно селегилину, тогда как левоамфетамин и декстроамфетамин этого не делают. [20]

Фенилпропиламинопентан (PPAP) — это CAE для норадреналина и дофамина, который был получен из селегилина и является производным фенэтиламина. [24] В отличие от селегилина, он не ингибирует моноаминоксидазу и, следовательно, гораздо более избирателен в своих действиях. [25] Индолилпропиламинопентан (IPAP) — это MAE для серотонина, норадреналина и дофамина, который был получен из PPAP и является производным триптамина. [7] [3] [26] Он демонстрирует некоторую селективность к серотонину, при этом его максимальное воздействие на этот нейромедиатор происходит при концентрациях в 10 раз более низких, чем для норадреналина или дофамина. [3] [26] Бензофуранилпропиламинопентан (BPAP) — это MAE для серотонина, норадреналина и дофамина, который был получен из PPAP и связан с триптамином. [1] [27] Он примерно в 130  раз более эффективен в отношении MAE, чем селегилин. [1] Подобно селегилину, BPAP демонстрирует бимодальную зависимость концентрации от реакции в своих эффектах MAE. [1] [9] [10]

В отличие от селегилина, разагилин и его метаболит ( R )-1-аминоиндан не оказывают действия MAE. [4] [21] Аналогично, SU-11739 (AGN-1133; J-508), N - метилированный аналог разагилина и более близкий аналог селегилина, не оказывает действия MAE. [21]

Механизм действия

Механизм действия MAE, например, следовых аминов, можно объяснить их общим сродством к рецептору 1, ассоциированному со следовыми аминами (TAAR1). [1] [2] Следовые амины, такие как β-фенилэтиламин и тирамин, связываются с TAAR1 с высоким сродством, тогда как сродство других моноаминов, таких как октопамин , дофамин и серотонин, к этому рецептору гораздо ниже. [3] [28] [29] Кроме того, недавние открытия показали, что известные синтетические MAE, такие как BPAP и селегилин, могут оказывать свое действие посредством активации TAAR1. [3] [4] Об этом свидетельствует, среди прочего, антагонист TAAR1 EPPTB, отменяющий их эффекты MAE. [3] [4] Однако в более раннем исследовании мышей с нокаутом MAO-B не было обнаружено связывания радиоактивно меченого селегилина с другими молекулами, кроме MAO, в мозге, что позволяет предположить, что этот агент может не действовать напрямую через макромолекулярную мишень с точки зрения его эффектов MAE. [30] [14] [31]

MAE требуют транспортировки в моноаминергические нейроны с помощью транспортеров моноаминов (MAT), таких как транспортер дофамина (DAT). [3] Следовательно, они должны быть субстратами этих транспортеров, чтобы оказывать свои эффекты MAE. [3] Это может быть связано с тем, что TAAR1 находится внутриклеточно внутри нейронов. [3] Транспортировка MAT в моноаминергические нейроны также необходима для эффектов высвобождения агентов, высвобождающих моноамины (MRA), таких как амфетамин . [3] TAAR1 также может быть вовлечен в эффекты высвобождения MRA, как и в случае с MAE. [3] [32] [33] [34] Было высказано предположение, что на TAAR1 могут быть два различных сайта связывания : один для MAE и один для MRA. [3] Считается, что MAE вызывают зависимое от потенциала действия везикулярное высвобождение моноаминов посредством активации TAAR1, тогда как MRA, как полагают, вызывают импульс-независимое невезикулярное высвобождение моноаминов посредством активации TAAR1. [3] Однако существуют противоречивые данные относительно участия активации TAAR1 в действиях MRA по высвобождению моноаминов, таких как активация TAAR1 и сигнализация, ингибирующая психостимулирующие и усиливающие эффекты MRA, [28] [35] [36] [37] [38] MRA продолжают вызывать высвобождение моноаминов у мышей с нокаутом TAAR1, [28] [36] [35] [37] [38] и многие MRA, включая большинство катинонов , неактивны как агонисты человеческого TAAR1. [39] [40] [29] [41]

Как и в случае с MRA, такими как амфетамин и ингибиторы обратного захвата моноаминов , такие как метилфенидат , однократные острые дозы MAE быстро повышают уровень моноаминов в мозге. [7] [8] Однако MAE оказывают более ограниченное воздействие на уровень моноаминов в мозге по сравнению с MRA и ингибиторами обратного захвата моноаминов. [7] В исследовании на грызунах in vivo было обнаружено, что BPAP максимально повышает уровень дофамина в полосатом теле на 44%, в черной субстанции на 118% и в обонятельном бугорке на 57%; уровень норадреналина в голубом пятне на 228%; и уровень серотонина в ядре шва на 166%. [7] [14] Максимальное воздействие других MAE, таких как селегилин, на уровень моноаминов в мозге аналогично. [7] Для сравнения, агент, высвобождающий норадреналин-дофамин, амфетамин, повышает уровень дофамина в полосатом теле на 700–1500% от исходного уровня, а уровень норадреналина в префронтальной коре — на 400–450% от исходного уровня. [42] Однако, по-видимому, для этого агента не существует предела дозозависимости , и он может максимально повысить уровень дофамина в полосатом теле более чем на 5000% от исходного уровня при более высоких дозах. [42] [8] [43] Ингибиторы обратного захвата моноаминов, включая метилфенидат, атомоксетин , бупропион и ваноксерин (GBR-12909), также значительно повышают уровень моноаминов в мозге у грызунов, хотя максимальное воздействие этих агентов намного меньше (например, в 5–10 раз ниже), чем у таких высвобождающих веществ, как амфетамин. [42] [8]

Было обнаружено, что MAE, такие как PPAP и BPAP, увеличивают локомоторную активность , усиливают стереотипное поведение , облегчают обучение и запоминание и производят антидепрессантоподобные эффекты в исследованиях на грызунах. [24] [44] В связи с этими эффектами они были описаны как имеющие психостимулирующие эффекты. [24] [44] Было показано, что локомоторный стимулирующий эффект BPAP зависит от усиления дофаминергической сигнализации. [44] В отличие от PPAP и BPAP, а также в отличие от амфетаминов , селегилин, по-видимому, не стимулирует локомоторную активность и не имеет психостимулирующих эффектов у грызунов. [45] Соответственно, сообщалось, что селегилин не активирует мезолимбический дофаминовый путь у грызунов. [46] [17]

Антагонисты

Известны антагонисты MAE. [7] Например, 3-F-BPAP , производное BPAP, противодействует действию MAE BPAP. [7] Однако он не противодействует действию MAE селегилина или PPAP. ​​[7] Было обнаружено, что EPPTB , антагонист TAAR1, отменяет действие MAE как BPAP, так и селегилина. [3] [4] Аналогичным образом, было обнаружено, что разагилин отменяет действие MAE селегилина и был предложен в качестве возможного антагониста TAAR1. [4]

Усилители моноаминергической активности по сравнению с другими моноаминергическими препаратами

Йожеф Кнолл , разработчик MAE, дал интервью Дэвиду Хили в 2000 году о своей работе и о MAE. [47] В интервью Хили задал Кноллу вопрос о том, почему MAE следует предпочесть для усиления моноаминергической сигнализации и усиления драйва по сравнению с другими моноаминергическими препаратами, включая агенты, высвобождающие моноамины , такие как амфетамины , ингибиторы обратного захвата моноаминов , ингибиторы метаболизма моноаминов и прямые агонисты моноаминовых рецепторов . [47] Кнолл ответил, что другие моноаминергические агенты создают искусственную, нефизиологическую и ненормальную ситуацию в мозге, которая имеет существенные сопутствующие побочные эффекты и проблемы, например, запуск гомеостатических механизмов компенсации . [47] Напротив, Кнолл утверждал, что MAE просто усиливают нормальную и физиологическую моноаминергическую сигнализацию, увеличивая количество высвобождаемого моноаминового нейротрансмиттера за один потенциал действия . [47] Он описал это как очень похожее на то, как мозг в зависимости от ситуации регулирует свою собственную моноаминергическую активность, и заявил, что это просто вопрос смещения нормального физиологического диапазона, чтобы обеспечить более высокий уровень активности и соответствующую поведенческую эффективность. [47] На основе этих аргументов Нолл утверждал, что MAE теоретически лучше переносятся , безопаснее и меньше формируют толерантность , чем другие моноаминергические препараты. [47]

Было высказано предположение о существовании эндогенной системы регуляции усилителей для моноаминергических нейронов , в которой так называемые вещества-усилители могут потенцировать вызванное потенциалом действия высвобождение моноаминных нейротрансмиттеров в различных областях мозга . [9] [7] Это также упоминается как система «регуляции мезэнцефальных усилителей», чтобы подчеркнуть ключевое значение дофаминергических нейронов и их модуляцию поведения в этой системе. [9] [7] Однако чувствительные к усилителям нейроны присутствуют также за пределами среднего мозга (среднего мозга), и усилители активности могут влиять также на норадренергические и серотонинергические нейроны. [7] [9] Эффекты усилителей наблюдались даже в периферической нервной системе . [1] Было высказано предположение, что система регуляции усилителей играет важную роль в динамическом контроле врожденных и приобретенных побуждений и опосредовании возрастных изменений в целенаправленной поведенческой активности . [9] [7] Концепция этой системы была создана и развита разработчиками селегилина , включая Йожефа Кнолля и Ильдико Миклю. [12] Эндогенные вещества-усилители, такие как фенетиламин и триптамин, известны, но имеют относительно низкую эффективность . [9] [7] Было высказано предположение, что ключевые эндогенные участники системы регуляции усилителей гораздо более эффективны, но они не были идентифицированы. [9] [7]

Грызуны гораздо более поведенчески и мотивационно активны в поздней фазе развития жизни (2  месяца), чем в ранней пост-фазе развития (4  месяца). [7] [12] [48] Это было специально количественно определено с помощью ориентировочно-поисковой рефлексивной активности, вызванной голодом. [7] [48] Самцов крыс отнимают от груди примерно в  возрасте 3 недель, и они завершают половое развитие к 2  месяцам. [7] [48] Последующие исследования показали, что высвобождение моноаминов в мозге намного выше во время фазы развития (в  возрасте 4 недель) по сравнению с периодом до отлучения от груди (  в возрасте 2 недель) или после половой зрелости (  в возрасте 16–32 недель). [7] [12] [48] Это включало высвобождение дофамина в полосатом теле , черной субстанции и обонятельном бугорке ; высвобождение норадреналина в голубом пятне ; и высвобождение серотонина в ядре шва . [7] [12] [48] Выделение серотонина было в 6-7 раз выше в  возрасте 4 недель по сравнению с 2  -недельным возрастом, тогда как высвобождение дофамина и норадреналина в соответствующих областях было примерно в 2 раза выше по сравнению с периодом до отлучения от груди и постполовой зрелостью. [7] [48] Кроме того, высвобождение моноаминов постепенно снижается с возрастом от 4  до 32  недель. [48] Более высокая поведенческая активность грызунов в  возрасте 2 месяцев по сравнению с возрастом до или после этого возраста объясняется большей активностью катехоламинергической системы мозга в это время. [7] [12] [48] [49]

Как было описано ранее, высвобождение моноаминов в мозге начинает быстро снижаться с наступлением половой зрелости у грызунов. [7] [12] Это говорит о том, что половые гормоны и начало их выработки могут ослаблять высвобождение моноаминов в мозге. [7] [12] Соответственно, было обнаружено, что высвобождение моноаминов в мозге значительно выше у кастрированных в препубертальном периоде крыс в  возрасте 3 месяцев по сравнению с некастрированными контрольными животными. [7] [50] Кроме того, лечение 3-недельных препубертальных крыс в течение 2  недель экзогенными половыми гормонами, включая андроген тестостерон или эстроген эстрон , но не прогестерон , значительно и быстро снижало высвобождение моноаминов в мозге по сравнению с необработанными контрольными животными. [7] [12] [50] Аналогичным образом, сексуальная активность после половой зрелости существенно снижается с возрастом как у самцов грызунов, так и у людей. [7] Считается, что это связано с возрастным снижением активности дофаминергической системы мозга. [7]

Известно, что уровни фенэтиламина в мозге, известного эндогенного вещества-усилителя, снижаются с возрастом. [7] Это может быть связано с прогрессивно увеличивающимися уровнями МАО-Б с возрастом. [7] Снижение уровня фенэтиламина может способствовать снижению активации системы регуляции энхансеров и снижению высвобождения катехоламинов в мозге с возрастом. [9] Однако было высказано предположение, что ключевые эндогенные участники системы регуляции энхансеров более эффективны, чем фенэтиламин, но пока не идентифицированы. [9] [7] Было высказано предположение, что могут существовать высокоэффективные вещества-усилители, которые могут быстро модулировать активность катехоламинергических нейронов мозга в 5-10 раз, чтобы быстро контролировать мотивационные состояния, зависящие от времени. [51] [11] Однако такие медиаторы остаются спекулятивными и на данный момент не были обнаружены или обоснованы. [51] [11] [12] [1] [7]

Исследования на грызунах показали, что экзогенные MAE, такие как селегилин и BPAP, увеличивают высвобождение моноаминов в мозге, замедляют моноаминергическую нейродегенерацию и помогают сохранить поведенческую активность с возрастом. [7] [12] [23] [48] Например, было обнаружено, что селегилин увеличивает сексуальную активность и задерживает ее возрастное снижение у грызунов. [7] [52] Было высказано предположение, что экзогенные MAE, такие как селегилин, могут быть способны умеренно замедлить возрастное снижение высвобождения моноаминов в мозге у людей, хотя такие гипотезы еще предстоит проверить. [9] [51] [12] [53] [54]

Медицинское применение

В настоящее время селегилин является единственным МАЭ без сопутствующего мощного действия агента высвобождения моноаминов , который доступен для медицинского применения. [7] Он также является селективным ингибитором МАО-Б и используется при лечении болезни Паркинсона и депрессии . [7] [12] По словам Йожефа Кнолля , одного из первоначальных разработчиков селегилина, эффекты КАЭ селегилина могут быть более важными, чем ингибирование МАО-Б с точки зрения его эффективности при болезни Паркинсона. [7] Это согласуется с клиническими данными о том, что селегилин может быть более эффективным при лечении болезни Паркинсона, чем разагилин . [12] [4] [55]

Селективные MAE были предложены для потенциального медицинского использования при лечении различных состояний. [1] [9] [56] [13] [24] К ним относятся психиатрические расстройства , такие как депрессия и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), а также нейродегенеративные заболевания , такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера . [1] [9] [56] [13] [24] Также существовал теоретический интерес к MAE как к потенциальным антивозрастным агентам, которые могли бы помочь противостоять возрастной катехоламинергической нейродегенерации и продлить продолжительность жизни , хотя такие идеи не были проверены. [12] Бензофуранилпропиламинопентан (BPAP) в частности был предложен для потенциальной клинической разработки. [1] [5] [57] Однако на данный момент никаких других MAE, кроме селегилина, для медицинского использования не разработано. [5] [7] [12]

Амфетамин , метамфетамин и, вероятно, другие замещенные амфетамины являются MAE, но их эффекты MAE затмеваются и осложняются их сопутствующей активностью мощных агентов, высвобождающих моноамины . [12] [5] [13]

Список усилителей моноаминергической активности

Эндогенный

Синтетический

Антагонисты

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwx Симадзу, Сейитиро; Микля, Ильдико (2004-05-01). «Фармакологические исследования с эндогенными усиливающими веществами: β-фенилэтиламин, триптамин и их синтетические производные». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 28 (3): 421– 427. doi :10.1016/j.pnpbp.2003.11.016. ISSN  0278-5846. PMID  15093948. S2CID  37564231.
  2. ^ abc Berry MD (январь 2007 г.). "Потенциал следовых аминов и их рецепторов для лечения неврологических и психиатрических заболеваний". Rev Recent Clin Trials . 2 (1): 3– 19. doi :10.2174/157488707779318107. PMID  18473983. Кроме того, соединения, ранее описанные Knoll и коллегами [33, 34], наряду с серией производных следовых аминов, синтезированных Ling et al. [35], являются потенциальными лигандами TAAR. Хотя ни один из этих классов соединений, по-видимому, не был исследован на эффективность в TAAR, их сильное структурное сходство со следовыми аминами предполагает, что такие исследования оправданы.
  3. ^ abcdefghijklmnopqrst Harsing LG, Knoll J, Miklya I (август 2022 г.). "Усилитель регуляции дофаминергической нейрохимической передачи в полосатом теле". Int J Mol Sci . 23 (15): 8543. doi : 10.3390 /ijms23158543 . PMC 9369307. PMID  35955676. 
  4. ^ abcdefghijklmn Harsing LG, Timar J, Miklya I (август 2023 г.). «Поразительные нейрохимические и поведенческие различия в способе действия селегилина и разагилина». Int J Mol Sci . 24 (17): 13334. doi : 10.3390/ijms241713334 . PMC 10487936. PMID  37686140 . 
  5. ^ abcdefghi Knoll J (2001). «Соединения, препятствующие старению: (-)депренил (селегелин) и (-)1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан, [(-)BPAP], селективный высокоэффективный усилитель опосредованного распространением импульса высвобождения катехоламина и серотонина в мозге». CNS Drug Rev. 7 ( 3): 317– 45. doi :10.1111/j.1527-3458.2001.tb00202.x. PMC 6494119. PMID  11607046 . 
  6. ^ ab Bhattacharjee, Monojit; Perumal, Ekambaram (2019-03-01). "Потенциальные усилители катехоламинергической активности растительного происхождения для нейрофармакологических подходов: обзор". Phytomedicine . 55 : 148– 164. doi :10.1016/j.phymed.2018.07.010. ISSN  0944-7113. PMID  30668425. S2CID  58948967.
  7. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay Knoll J (2005). "Регуляция усилителя: нейрохимический подход к врожденным и приобретенным побуждениям". Мозг и его Я: нейрохимическая концепция врожденных и приобретенных побуждений . Берлин/Гейдельберг: Springer-Verlag. С.  25–94 . doi :10.1007/3-540-27434-0_4. ISBN 978-3-540-23969-7.
  8. ^ abcd Heal DJ, Smith SL, Kulkarni RS, Rowley HL (август 2008 г.). «Новые перспективы исследований микродиализа на свободно перемещающихся, спонтанно гипертензивных крысах по фармакологии препаратов для лечения СДВГ». Pharmacol Biochem Behav . 90 (2): 184– 197. doi :10.1016/j.pbb.2008.03.016. PMID  18456311.
  9. ^ abcdefghijklmnopqrst Knoll J (август 2003 г.). «Регулирование усилителей/эндогенные и синтетические усилители соединений: нейрохимическая концепция врожденных и приобретенных побуждений». Neurochem Res . 28 (8): 1275– 1297. doi :10.1023/a:1024224311289. PMID  12834268.
  10. ^ abc Knoll J, Miklya I, Knoll B, Yasusa T, Shimazu S, Yoneda F (сентябрь 2002 г.). "1-(бензофуран-2-ил)-2-(3,3,3-трифторпропил)аминопентан HCl, 3-F-BPAP, противодействует эффекту усилителя (-)-BPAP в шаттл-боксе и оставляет эффект (-)-депренила неизменным". Life Sci . 71 (17): 1975– 84. doi :10.1016/s0024-3205(02)01968-9. PMID  12175892.
  11. ^ abcdefgh Knoll J, Miklya I, Knoll B, Markó R, Rácz D (1996). «Фенилэтиламин и тирамин являются симпатомиметическими аминами смешанного действия в мозге». Life Sci . 58 (23): 2101– 2114. doi :10.1016/0024-3205(96)00204-4. PMID  8649195.
  12. ^ abcdefghijklmnopqrs Микля, И. (ноябрь 2016 г.). «Значение селегилина/(-)-депренила после 50 лет исследований и терапии (1965-2015 гг.)». Молекулярная психиатрия . 21 (11): 1499– 1503. doi : 10.1038/mp.2016.127 . ISSN  1476-5578. PMID  27480491. S2CID  205202709.
  13. ^ abcdef Gaszner P, Miklya I (январь 2006). "Большая депрессия и синтетические вещества-усилители, (-)-депренил и R-(-)-1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан". Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry . 30 (1): 5– 14. doi :10.1016/j.pnpbp.2005.06.004. PMID  16023777.
  14. ^ abcd Knoll J, Yoneda F, Knoll B, Ohde H, Miklya I (декабрь 1999 г.). "(-)1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан, [(-)BPAP], селективный усилитель высвобождения катехоламинов и серотонина в мозге, опосредованного распространением импульса". Br J Pharmacol . 128 (8): 1723– 1732. doi :10.1038/sj.bjp.0702995. PMC 1571822. PMID  10588928 . 
  15. ^ Yasar S, Goldberg JP, Goldberg SR (1 января 1996 г.). «Полезны или вредны метаболиты L-депренила (селегилина)? Показания доклинических исследований». Deprenyl — Past and Future . Journal of Neural Transmission. Supplementum. Vol. 48. pp.  61– 73. doi :10.1007/978-3-7091-7494-4_6. ISBN 978-3-211-82891-5. PMID  8988462.
  16. ^ Тимар Дж., Кнолл Б. (январь 1986 г.). «Влияние повторного введения (-) депренила на стереотипию, вызванную фенилэтиламином у крыс». Arch Int Pharmacodyn Ther . 279 (1): 50–60 . PMID  3083795.
  17. ^ ab Timár J, Gyarmati Z, Tekes K, Härsing GL, Knoll J (ноябрь 1993 г.). «Еще одно доказательство того, что (-)депренил не способствует мезолимбической дофаминергической активности». Pharmacol Biochem Behav . 46 (3): 709– 714. doi :10.1016/0091-3057(93)90566-c. PMID  8278449.
  18. ^ МакКин А. Дж., Леунг Дж. Г., Дэр Ф. Й., Сола КЛ., Шак К. М. (2015). «Опасности нелегальных интернет-аптек: панические атаки, вызванные веществами, и нестабильность настроения, связанная с селегилином и фенилэтиламином». Психосоматика . 56 (5): 583– 587. doi : 10.1016/j.psym.2015.05.003. PMID  26198572.
  19. ^ Gillman PK (ноябрь 2018 г.). «Переоценка профиля безопасности ингибиторов моноаминоксидазы: разъяснение старых надоевших мифов о тирамине». J Neural Transm (Вена) . 125 (11): 1707– 1717. doi :10.1007/s00702-018-1932-y. PMID  30255284.
  20. ^ abcdefghijklmnop Knoll J, Miklya I (1994). «Многократное введение малых доз (-)депренила усиливает катехоламинергическую активность и снижает серотонинергическую активность в мозге, и эти эффекты не связаны с ингибированием МАО-Б». Arch Int Pharmacodyn Ther . 328 (1): 1– 15. PMID  7893186.
  21. ^ abcd Микля И (июнь 2014). «Существенное различие между фармакологическим спектром (-)-депренила и разагилина». Pharmacol Rep . 66 (3): 453– 458. doi :10.1016/j.pharep.2013.11.003. PMID  24905523.
  22. ^ аб Микля I (март 2008 г.). «(-)-депренил, аз N-метилпрогаргиламин-1-аминоиндан (J-508) представляет собой аналог дезметила J-508 (расагилин) для фармакологического анализа» [Сравнение фармакологии (-)-депренила с N-метилпропаргиламин-1-аминоиндан (J-508) и разагилин, десметиловый аналог J-508] (PDF) . Нейропсихофармакол Хунг (на венгерском языке). 10 (1): 15–22 . PMID  18771016.
  23. ^ ab Knoll J (февраль 1998 г.). "(-)Депренил (селегилин), вещество-усилитель катехоламинергической активности (CAE), действующее в мозге". Pharmacol Toxicol . 82 (2): 57– 66. doi :10.1111/j.1600-0773.1998.tb01399.x. PMID  9498233.
  24. ^ abcdefg Knoll, J.; Knoll, B.; Török, Z.; Timár, J.; Yasar, S. (1992). «Фармакология 1-фенил-2-пропиламино-пентана (PPAP), нового спектра психостимулятора, полученного из депренила». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 316 : 5–29 . ISSN  0003-9780. PMID  1356324.
  25. ^ Csaba G, Kovács P, Pállinger E (январь–февраль 2006 г.). «Острый и отсроченный эффект (-) депренила и (-) 1-фенил-2-пропиламинопентана (PPAP) на содержание серотонина в перитонеальных клетках (лейкоцитах и ​​тучных клетках)». Cell Biochemistry and Function . 24 (1): 49– 53. doi :10.1002/cbf.1183. PMID  15584092. S2CID  11027835.
  26. ^ abcde Yoneda F, Moto T, Sakae M, Ohde H, Knoll B, Miklya I, Knoll J (май 2001 г.). «Исследования структуры и активности, приводящие к (-)1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентану, ((-)BPAP), высокоэффективному селективному усилителю высвобождения катехоламинов и серотонина в мозге, опосредованного распространением импульса». Bioorg Med Chem . 9 (5): 1197– 212. doi :10.1016/s0968-0896(01)00002-5. PMID  11377178.
  27. ^ Magyar, Kálmán; Lengyel, Joseph; Bolehovszky, Andrea; Knoll, Bertha; Miklya, Iidikó; Knoll, Joseph (2002-09-01). "Судьба (−)1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентана · HCl, (−)-BPAP, у крыс, мощного усилителя вызванного импульсом высвобождения катехоламинов и серотонина в мозге". European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics . 27 (3): 157– 161. doi :10.1007/BF03190451. ISSN  2107-0180. PMID  12365195. S2CID  30618267.
  28. ^ abc Miller GM (январь 2011 г.). «Возникающая роль рецептора 1, ассоциированного с следовыми аминами, в функциональной регуляции транспортеров моноаминов и дофаминергической активности». J Neurochem . 116 (2): 164– 176. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101 . PMID  21073468. 
  29. ^ ab Simmerl LD, Buchy D, Chaboz S, Hoener MC, Liechti ME (апрель 2016 г.). «In Vitro характеристика психоактивных веществ на крысином, мышином и человеческом следовом амино-ассоциированном рецепторе 1». J Pharmacol Exp Ther . 357 (1): 134– 144. doi :10.1124/jpet.115.229765. PMID  26791601.
  30. ^ Мадьяр К, Сзенде Б, Дженей В, Таби Т, Палфи М, Сёко Э (декабрь 2010 г.). «R-депренил: фармакологический спектр активности». Нейрохим Рез . 35 (12): 1922–1932 . doi : 10.1007/s11064-010-0238-8. ПМИД  20725780.
  31. ^ Ekblom J, Oreland L, Chen K, Shih JC (1998). «Существует ли макромолекулярная мишень «не-МАО» для L-депренила?: Исследования на мутантных мышах MAOB». Life Sci . 63 (12): PL181–6. doi :10.1016/s0024-3205(98)00370-1. PMID  9749831.
  32. ^ Wu R, Liu J, Li JX (2022). «Связанный со следами амин рецептор 1 и злоупотребление наркотиками». Поведенческая фармакология злоупотребления наркотиками: Текущее состояние . Adv Pharmacol. Vol. 93. pp.  373–401 . doi :10.1016/bs.apha.2021.10.005. ISBN 978-0-323-91526-7. PMC  9826737 . PMID  35341572. Сообщается, что метамфетамин (METH) взаимодействует с TAAR1 и впоследствии ингибирует захват DA, усиливает отток DA и вызывает интернализацию DAT, и эти эффекты зависят от TAAR1 (Xie & Miller, 2009). Например, ингибирование захвата DA, вызванное METH, наблюдалось в клетках, котрансфицированных TAAR1 и DAT, и в синаптосомах полосатого тела мышей дикого типа и обезьян, но не в клетках, трансфицированных только DAT, или в синаптосомах полосатого тела мышей TAAR1-KO (Xie & Miller, 2009). Активация TAAR1 усиливалась за счет коэкспрессии транспортеров моноаминов, и этот эффект мог быть заблокирован антагонистами транспортеров моноаминов (Xie & Miller, 2007; Xie et al., 2007). Более того, активация DA TAAR1 индуцировала экспрессию C-FOS-люциферазы только в присутствии DAT (Xie et al., 2007).
  33. ^ Xie Z, Miller GM (июль 2009 г.). «Рецепторный механизм действия метамфетамина в регуляции транспортера дофамина в мозге». J Pharmacol Exp Ther . 330 (1): 316– 325. doi :10.1124/jpet.109.153775. PMC 2700171. PMID  19364908 . 
  34. ^ Lewin AH, Miller GM, Gilmour B (декабрь 2011 г.). «Trace amine-associated receptor 1 is a stereoselective binding site for components in the amphetamine class» (рецептор, ассоциированный со следами аминов 1 — это стереоселективный сайт связывания для соединений класса амфетаминов). Bioorg Med Chem . 19 (23): 7044– 7048. doi :10.1016/j.bmc.2011.10.007. PMC 3236098. PMID 22037049.  Хотя наши данные указывают на роль TAAR1 в проявлении амфетаминподобных стимулирующих эффектов, следует иметь в виду, что наблюдаемые in vivo эффекты, вероятно, являются результатом взаимодействия как с TAAR1, так и с транспортерами моноаминов. Таким образом, было показано, что селективный агонист TAAR1 RO5166017 полностью предотвращал вызванную психостимуляторами и стойкую гипердофаминергию гиперактивность у мышей.42 Было обнаружено, что этот эффект не зависит от DAT, поскольку подавление гиперактивности наблюдалось у мышей DAT-KO.42 Собранная информация позволяет нам сделать вывод о том, что TAAR1 является стереоселективным сайтом связывания для амфетамина и что активация TAAR1 амфетамином и его конгенерами может способствовать стимулирующим свойствам этого класса соединений. 
  35. ^ ab Liu J, Wu R, Li JX (март 2020 г.). «TAAR1 и зависимость от психостимуляторов». Клеточная и молекулярная нейробиология . 40 (2): 229– 238. doi :10.1007/s10571-020-00792-8. PMC 7845786. PMID  31974906 . 
  36. ^ ab Espinoza S, Gainetdinov RR (2014). "Нейрональные функции и развивающаяся фармакология TAAR1". Вкус и запах . Темы медицинской химии. Том 23. Cham: Springer International Publishing. стр.  175–194 . doi :10.1007/7355_2014_78. ISBN 978-3-319-48925-4.
  37. ^ аб Линдеманн Л., Мейер Калифорния, Жанно К., Брадая А., Озмен Л., Блютманн Х., Беттлер Б., Веттштейн Дж. Г., Боррони Э., Моро Дж. Л., Хонер MC (март 2008 г.). «Связанный с амином рецептор 1 модулирует дофаминергическую активность». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 324 (3): 948–956 . doi :10.1124/jpet.107.132647. ПМИД  18083911.
  38. ^ ab Achat-Mendes C, Lynch LJ, Sullivan KA, Vallender EJ, Miller GM (апрель 2012 г.). «Усиление поведения, вызванного метамфетамином, у трансгенных мышей, лишенных рецептора 1, ассоциированного со следовыми аминами». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior . 101 (2): 201–207 . doi :10.1016/j.pbb.2011.10.025. PMC 3288391. PMID 22079347  . 
  39. ^ Kuropka P, Zawadzki M, Szpot P (май 2023 г.). «Обзор нейрофармакологии синтетических катинонов — популярные альтернативы классическим наркотикам, вызывающим злоупотребление». Hum Psychopharmacol . 38 (3): e2866. doi :10.1002/hup.2866. PMID  36866677. Еще одной особенностью, отличающей [замещенные катиноны (SC)] от амфетаминов, является их незначительное взаимодействие с рецептором 1, связанным со следовыми аминами (TAAR1). Активация этого рецептора снижает активность дофаминергических нейронов, тем самым снижая психостимулирующие эффекты и потенциал привыкания (Miller, 2011; Simmler et al., 2016). Амфетамины являются мощными агонистами этого рецептора, что делает их склонными к самоингибированию своих стимулирующих эффектов. Напротив, SC демонстрируют незначительную активность в отношении TAAR1 (Kolaczynska et al., 2021; Rickli et al., 2015; Simmler et al., 2014, 2016). [...] Отсутствие саморегуляции со стороны TAAR1 может частично объяснить более высокий аддиктивный потенциал SC по сравнению с амфетаминами (Miller, 2011; Simmler et al., 2013).
  40. ^ Simmer LD, Liechti ME (2018). «Фармакология новых психоактивных веществ, подобных МДМА и амфетамину». Handb Exp Pharmacol . Справочник экспериментальной фармакологии. 252 : 143– 164. doi : 10.1007/164_2018_113. ISBN 978-3-030-10560-0. PMID  29633178. Активация человеческого TAAR1 может уменьшить эффекты психостимуляции и интоксикации, возникающие из-за воздействия 7-APB на транспортеры моноаминов (см. 4.1.3. для получения более подробной информации). Сродство к мышиному и крысиному TAAR1 было показано для многих психостимуляторов, но видовые различия являются общими (Simmler et al. 2016). Например, [5-(2-аминопропил)индол (5-IT)] и [4-метиламфетамин (4-MA)] связывают и активируют TAAR1 в наномолярном диапазоне, но не активируют человеческий TAAR1.
  41. ^ Rickli A, Kolaczynska K, Hoener MC, Liechti ME (май 2019). «Фармакологическая характеристика аналогов аминорекса 4-MAR, 4,4'-DMAR и 3,4-DMAR». Neurotoxicology . 72 : 95– 100. Bibcode :2019NeuTx..72...95R. doi :10.1016/j.neuro.2019.02.011. PMID  30776375.
  42. ^ abc Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее — фармакологическая и клиническая перспектива». J Psychopharmacol . 27 (6): 479– 496. doi :10.1177/0269881113482532. PMC 3666194. PMID  23539642 . 
  43. ^ Cheetham SC, Kulkarni RS, Rowley HL, Heal DJ (2007). Модель СДВГ у крыс SH имеет глубоко различные катехоламинергические реакции на энантиомеры амфетамина по сравнению с Sprague-Dawleys. Neuroscience 2007, San Diego, CA, 3-7 ноября 2007 г. Society for Neuroscience. Архивировано из оригинала 27 июля 2024 г. Как d-, так и l-[амфетамин (AMP)] вызывали быстрое увеличение экстранейрональных концентраций [норадреналина (NA)] и [дофамина (DA)], которые достигали максимума через 30 или 60 минут после введения. Однако [крысы со спонтанной гипертензией (SHR)] были гораздо более восприимчивы к энантиомерам AMP, чем [крысы Sprague-Dawleys (SD)]. Таким образом, 3 мг/кг d-AMP вызвали пиковое увеличение [префронтальной коры (PFC)] NA на 649 ± 87% (p < 0,001) у SHR по сравнению с 198 ± 39% (p < 0,05) у SD; соответствующие цифры для [стриарного (STR)] DA составили 4898 ± 1912% (p < 0,001) по сравнению с 1606 ± 391% (p < 0,001). При 9 мг/кг l-AMP максимально увеличил отток NA на 1069 ± 105% (p < 0,001) у SHR по сравнению с 157 ± 24% (p < 0,01) у SD; показатели DA составили 3294 ± 691% (p<0,001) против 459 ± 107% (p<0,001).
  44. ^ abc Shimazu S, Takahata K, Katsuki H, Tsunekawa H, Tanigawa A, Yoneda F, Knoll J, Akaike A (июнь 2001 г.). "(-)-1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентан усиливает локомоторную активность у крыс из-за своей способности вызывать высвобождение дофамина". Eur J Pharmacol . 421 (3): 181– 189. doi :10.1016/s0014-2999(01)01040-8. PMID  11516435.
  45. ^ Тимар Дж., Дьярмати З., Барна Л., Кнолл Б. (август 1996 г.). «Различия в некоторых поведенческих эффектах энантиомеров депренила и амфетамина у крыс». Physiol Behav . 60 (2): 581– 587. doi :10.1016/s0031-9384(96)80035-7. PMID  8840922.
  46. ^ Gyarmati S, Hársing LG, Tekes K, Knoll J (1990). «Повторное введение (-)депренила оставляет мезолимбическую дофаминергическую активность неизменной». Acta Physiol Hung . 75 Suppl: 133– 134. PMID  2115226.
  47. ^ abcdef Healy D (2000). "Психофармакология жизни и смерти. Интервью с Джозефом Ноллом". Психофармакологи, т. III: Интервью . Лондон: Arnold. стр.  81– 110. doi :10.4324/9781003058892-3. ISBN 978-0-340-76110-6.
  48. ^ abcdefghi Knoll J, Miklya I (1995). "Повышенная катехоламинергическая и серотонинергическая активность в мозге крысы от отлучения от груди до половой зрелости: обоснование профилактического применения (-)депренила (селегилина)". Life Sci . 56 (8): 611– 620. doi :10.1016/0024-3205(94)00494-d. PMID  7869839.
  49. ^ Микля И, Кнолл Б, Кнолл Дж (май 2003 г.). «Отслеживание регуляции усилителя в отдельных дискретных областях мозга крыс, лишенных пищи, с помощью ВЭЖХ». Life Sci . 72 (25): 2923– 2930. doi :10.1016/s0024-3205(03)00192-9. PMID  12697275.
  50. ^ ab Knoll J, Miklya I, Knoll B, Dalló J (июль 2000 г.). «Половые гормоны прекращают свое действие у крыс: значительно повышенный катехоламинергический/серотонинергический тонус мозга, характерный для периода после отлучения». Life Sci . 67 (7): 765– 773. doi :10.1016/s0024-3205(00)00671-8. PMID  10968406.
  51. ^ abc Knoll J (август 1994). «Воспоминания о моих 45 годах исследований». Pharmacol Toxicol . 75 (2): 65– 72. doi :10.1111/j.1600-0773.1994.tb00326.x. PMID  7971740.
  52. ^ Knoll J, Yen TT, Miklya I (1994). «Сексуально низкопроизводительные самцы крыс умирают раньше, чем их высокопроизводительные сверстники, и лечение (-)депренилом устраняет эту разницу». Life Sci . 54 (15): 1047– 1057. doi :10.1016/0024-3205(94)00415-3. PMID  8152326.
  53. ^ Knoll, J. (2012). Как селегилин ((-)-депренил) замедляет старение мозга. Bentham Science Publishers. ISBN 978-1-60805-470-1. Получено 28 июля 2024 г. .
  54. ^ Knoll, J. (2005). Мозг и его Я: Нейрохимическая концепция врожденных и приобретенных влечений. SpringerLink: Springer e-Books. Springer Berlin Heidelberg. ISBN 978-3-540-27434-6. Получено 28 июля 2024 г. .
  55. ^ Binde CD, Tvete IF, Gåsemyr J, Natvig B, Klemp M (сентябрь 2018 г.). «Многократный сравнительный метаанализ лечения ингибиторами моноаминоксидазы типа B при болезни Паркинсона». Br J Clin Pharmacol . 84 (9): 1917– 1927. doi :10.1111/bcp.13651. PMC 6089809. PMID  29847694 . 
  56. ^ ab Gaszner P, Miklya I (декабрь 2004 г.). «Использование синтетических усилителей (-)-депренила и (-)-BPAP при большой депрессии». Neuropsychopharmacol Hung . 6 (4): 210–220 . PMID  15825677.
  57. ^ Magyar K, Lengyel J, Bolehovszky A, Knoll B, Miklya I, Knoll J (2002). «Судьба (-)1-(бензофуран-2-ил)-2-пропиламинопентана. HCl, (-)-BPAP, у крыс, мощный усилитель вызванного импульсом высвобождения катехоламинов и серотонина в мозге». Eur J Drug Metab Pharmacokinet . 27 (3): 157– 161. doi :10.1007/BF03190451. PMID  12365195.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Усилитель_моноаминергической_активности&oldid=1272613707"