Нейроэндокринная опухоль

Нейроэндокринная опухоль
Микрофотография нейроэндокринной опухоли. Окраска гематоксилином и эозином .
Специальность	Эндокринная онкология

Нейроэндокринные опухоли ( НЭО ) — это новообразования , которые возникают из клеток эндокринной ( гормональной ) и нервной систем . Чаще всего они возникают в кишечнике, где их часто называют карциноидными опухолями, но они также встречаются в поджелудочной железе, легких и других частях тела.

Хотя существует много видов НЭО, их рассматривают как группу тканей, поскольку клетки этих новообразований имеют общие черты, включая схожий гистологический вид, наличие специальных секреторных гранул и частое производство биогенных аминов и полипептидных гормонов . ^[1]

Термин «нейро» относится к плотным гранулам ядра (DCGs), похожим на DCGs в серотонинергических нейронах, хранящих моноамины . Термин « эндокринный » относится к синтезу и секреции этих моноаминов. Нейроэндокринная система включает в себя эндокринные железы, такие как гипофиз, паращитовидные железы и нейроэндокринные надпочечники , а также эндокринную островковую ткань, встроенную в железистую ткань, такую ​​как поджелудочная железа , и разбросанные клетки в экзокринной паренхиме. Последняя известна как диффузная эндокринная система. ^{[2] [3]}

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) подразделяет нейроэндокринные опухоли на три основные категории, в которых основное внимание уделяется степени злокачественности опухоли , а не ее анатомическому происхождению : ^{[4] [5]}

• высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли, которые далее подразделяются на опухоли с доброкачественным течением и опухоли с неопределенным поведением
• высокодифференцированные (низкодифференцированные) нейроэндокринные карциномы с низкозлокачественным поведением
• Низкодифференцированные (высокозлокачественные) нейроэндокринные карциномы, представляющие собой крупноклеточные нейроэндокринные и мелкоклеточные карциномы.

Кроме того, схема ВОЗ распознает смешанные опухоли с признаками как нейроэндокринной, так и эпителиальной карциномы, такие как бокаловидноклеточный рак , редкая опухоль желудочно-кишечного тракта . ^[6]

Размещение опухоли в одной из этих категорий зависит от четко определенных гистологических характеристик: размера, лимфоваскулярной инвазии , митотического числа, индекса маркировки Ki-67 , инвазии в соседние органы, наличия метастазов и того, вырабатывают ли они гормоны . ^{[4] [5]}

Классификация ВОЗ с 2022 года поддерживает трехуровневую систему классификации для большинства НЭО, в частности НЭО желудочно-кишечного или панкреатобилиарного тракта, а также НЭО верхнего дыхательного или пищеварительного тракта и слюнных желез . Система классификации основана на пролиферации, оцениваемой по митотической скорости и индексу Ki-67 , и стратифицирует НЭО на степень 1 (G1, низкая степень), степень 2 (G2, промежуточная степень) и степень 3 (G3, высокая степень). Некроз опухоли , хотя и признан фактором, связанным с потенциально худшим прогнозом, не включен в классификацию НЭО желудочно-кишечного или панкреатобилиарного тракта. Однако отсутствие или наличие некроза опухоли является компонентом классификации НЭО многих других источников, таких как верхний дыхательный или пищеварительный тракт, легкие и тимус. ^[7]

Нейроэндокринные карциномы представляют собой слабодифференцированные нейроэндокринные новообразования высокой степени злокачественности, поэтому обозначение степени злокачественности опухоли излишне. ^[7] Нейроэндокринные новообразования легких и тимуса классифицируются аналогичным образом, включая типичные и атипичные карциноиды, мелкоклеточные и крупноклеточные нейроэндокринные карциномы. ^[7]

Кроме того, классификация ВОЗ 2022 года вводит двухуровневую систему градации медуллярных карцином щитовидной железы на основе митотического числа, индекса Ki-67 и отсутствия или наличия некроза опухоли. Здесь можно отметить, что применяются иные пороговые значения, чем для опухолей желудочно-кишечного, аэродигестивного и легочного происхождения. ^[7]

Традиционно нейроэндокринные опухоли классифицируются по анатомическому месту их возникновения. НЭО могут возникать во многих различных областях тела и чаще всего локализуются в кишечнике , поджелудочной железе или легких . Различные виды клеток, которые могут давать начало НЭО, присутствуют в эндокринных железах , а также диффузно распределены по всему телу, чаще всего это клетки Кульчицкого или подобные энтерохромаффиноподобные клетки , которые относительно чаще встречаются в желудочно-кишечной и легочной системах. ^[8]

К НЭО относятся некоторые опухоли желудочно-кишечного тракта и островковых клеток поджелудочной железы , ^[1] некоторые опухоли тимуса и легких, а также медуллярная карцинома парафолликулярных клеток щитовидной железы . ^[1] Опухоли со схожими клеточными характеристиками в гипофизе , паращитовидных железах и надпочечниках иногда включаются ^[9] или исключаются. [ ^1]

В широкой категории нейроэндокринных опухолей существует множество различных типов опухолей, ^[10] представляющих лишь небольшую долю опухолей или раковых заболеваний в большинстве этих тканей ^{[ необходима ссылка ]} :

• Гипофиз : Нейроэндокринная опухоль передней доли гипофиза
• Щитовидная железа : нейроэндокринные опухоли щитовидной железы, в частности медуллярная карцинома
• Опухоли паращитовидных желез
• Карциноидные опухоли тимуса и средостения ^{[11] [12]}
• Легочные нейроэндокринные опухоли ^{[13] [14]}
  • бронх ^[12]
  • Карциноидные опухоли легких: типичный карциноид (TC; низкой степени злокачественности); атипичный карциноид (AC; средней степени злокачественности)
  • мелкоклеточный рак легких (МРЛ)
  • крупноклеточная нейроэндокринная карцинома легкого (LCNEC) ^[15]
• Внелегочные мелкоклеточные карциномы (ESCC или EPSCC)
• Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (ГЭП-НЭО) ^{[16] [17]}
  • GEP-NET передней кишки (опухоли передней кишки концептуально могут охватывать не только NET желудка и проксимального отдела двенадцатиперстной кишки, но также поджелудочной железы и даже тимуса, легких и бронхов) ^{[ необходима цитата ]}
    • Эндокринные опухоли поджелудочной железы (если рассматривать их отдельно от GEP-NET передней кишки) ^[18]
  • GEP-NET средней кишки (от дистальной половины второй части двенадцатиперстной кишки до проксимальных двух третей поперечно-ободочной кишки)
    • приложение, ^[19] включая хорошо дифференцированные НЭО (доброкачественные); хорошо дифференцированные НЭО (неопределенный злокачественный потенциал); хорошо дифференцированная нейроэндокринная карцинома (с низким злокачественным потенциалом); смешанная экзокринно-нейроэндокринная карцинома (бокаловидноклеточная карцинома, также называемая аденокарциноидом и слизистым аденокарциноидом)
  • Hindgut GEP-NET ^{[20] [21]}
• Печень ^{[22] [23] [24]} и желчный пузырь ^[25]
• Опухоли надпочечников, в частности адреномедуллярные опухоли
• Феохромоцитома
• Опухоли периферической нервной системы , такие как:
  • Шваннома
  • параганглиома
  • нейробластома
• Грудь ^[26]
• Мочеполовой тракт
  • Карциноидная опухоль мочевыводящих путей и нейроэндокринная карцинома ^{[27] [28]}
  • яичник
  • нейроэндокринная опухоль шейки матки ^[29]
  • Опухоль предстательной железы с нейроэндокринной дифференцировкой ^{[30] [31]}
  • яички
• Карцинома кожи из клеток Меркеля (трабекулярный рак)
• Наследственные заболевания: ^[32]
  • множественная эндокринная неоплазия типа 1 (МЭН1)
  • множественная эндокринная неоплазия типа 2 (МЭН2)
  • Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL) ^[32]
  • нейрофиброматоз типа 1 ^{[33] [34]}
  • туберозный склероз ^{[34] [35]}
  • Комплекс Карни ^{[36] [37]}

Нейроэндокринные поражения классифицируются гистологически в соответствии с маркерами клеточной пролиферации, а не клеточного полиморфизма. В настоящее время Всемирная организация здравоохранения рекомендует следующую схему классификации для всех гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных новообразований : ^[38]

Если количество митозов и Ki-67 не совпадают, используется цифра, дающая наивысшую оценку.

Нейроэндокринные новообразования G1 и G2 называются нейроэндокринными опухолями (НЭО) – ранее назывались карциноидными опухолями. Новообразования G3 называются нейроэндокринными карциномами (НЭК). ^{[ необходима цитата ]}

Было предложено, чтобы текущая категория G3 была дополнительно разделена на гистологически хорошо дифференцированные и плохо дифференцированные новообразования для лучшего отражения прогноза. ^[39]

В настоящее время не существует единой системы стадирования для всех нейроэндокринных новообразований. Высокодифференцированные поражения обычно имеют свою собственную систему стадирования, основанную на анатомическом местоположении, тогда как плохо дифференцированные и смешанные поражения стадируются как карциномы этой локализации. Например, желудочный НЭК и смешанный аденонейроэндокринный рак стадируются как первичная карцинома желудка. ^[40]

Стадирование нейроэндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической зоны 1 и 2 степени по системе TNM выглядит следующим образом:

Концептуально, существует два основных типа НЭО в категории гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей (ГЭП-НЭО): те, которые возникают из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и те, которые возникают из поджелудочной железы . В использовании термин «карциноид» часто применяется к обоим, хотя иногда он ограниченно применяется к НЭО желудочно-кишечного происхождения (как в настоящем документе) или, в качестве альтернативы, к тем опухолям, которые секретируют функциональные гормоны или полипептиды, связанные с клиническими симптомами, как обсуждалось. ^{[ необходима цитата ]}

Карциноиды чаще всего поражают тонкую кишку, особенно подвздошную кишку, и являются наиболее распространенной злокачественной опухолью аппендикса . Многие карциноиды протекают бессимптомно и обнаруживаются только при хирургическом вмешательстве по несвязанным причинам. Эти случайные карциноиды распространены; одно исследование показало, что они есть у одного человека из десяти. ^[47] Многие опухоли не вызывают симптомов, даже если они метастазируют. ^[48] Другие опухоли, даже если они очень маленькие, могут вызывать неблагоприятные эффекты, секретируя гормоны. ^[49]

Десять процентов (10%) ^[50] или менее карциноидов, в первую очередь некоторые карциноиды средней кишки, секретируют избыточные уровни ряда гормонов , в первую очередь серотонина (5-HT) или вещества P , ^[51], вызывая совокупность симптомов, называемых карциноидным синдромом : ^{[ необходима ссылка ]}

• промывка
• диарея
• астма или хрипы
• застойная сердечная недостаточность (ЗСН)
• спазмы в животе
• периферический отек
• учащенное сердцебиение

Карциноидный криз с сильным приливом, бронхоспазмом, тахикардией и резкими колебаниями артериального давления ^[1] может возникнуть, если происходит острая секреция большого количества гормона ^[51] , что иногда провоцируется такими факторами, как диета, ^[51] алкоголь, ^[51] хирургическое вмешательство ^{[1] [51]} химиотерапия, ^[51] эмболизационная терапия или радиочастотная абляция. ^[1]

Хроническое воздействие высоких уровней серотонина вызывает утолщение сердечных клапанов , особенно трехстворчатого и легочного клапанов, и в течение длительного периода может привести к застойной сердечной недостаточности . ^[51] Однако замена клапана требуется редко. ^[52] Чрезмерный отток серотонина может вызвать истощение триптофана, приводящее к дефициту ниацина , и, таким образом, к пеллагре , ^[1] которая связана с дерматитом, деменцией и диареей. Многие другие гормоны могут секретироваться некоторыми из этих опухолей, чаще всего гормон роста , который может вызвать акромегалию , или кортизол, который может вызвать синдром Кушинга . ^[53]

Иногда кровотечение или эффекты массы опухоли являются симптомами. Может возникнуть непроходимость кишечника , иногда из-за фиброзирующего эффекта секреторных продуктов НЭТ ^[49] с интенсивной десмопластической реакцией в месте опухоли или брыжейки .

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (ПанНЭО) часто называют «опухолями островковых клеток» ^{[54] [55]} или «эндокринными опухолями поджелудочной железы» ^[4].

Название PanNET соответствует текущим рекомендациям ВОЗ . Исторически PanNET также упоминались под различными терминами и до сих пор часто называются «опухолями островковых клеток» или «эндокринными опухолями поджелудочной железы». ^[4] возникают в поджелудочной железе. PanNET существенно отличаются от обычной формы рака поджелудочной железы , аденокарциномы, которая возникает в экзокринной части поджелудочной железы. Около 95 процентов опухолей поджелудочной железы являются аденокарциномой; только 1 или 2% клинически значимых новообразований поджелудочной железы являются GEP-NET. ^{[ необходима ссылка ]}

Хорошо или промежуточно дифференцированные PanNET иногда называют опухолями островковых клеток ; нейроэндокринный рак (NEC) (синоним карциномы островковых клеток) более агрессивен. До 60% PanNET являются несекреторными или нефункциональными, которые либо не секретируют, либо количество или тип продуктов, таких как панкреатический полипептид (PPoma), хромогранин A и нейротензин , не вызывают клинический синдром, хотя уровни в крови могут быть повышены. ^[32] Функциональные опухоли часто классифицируются по гормону, наиболее сильно секретируемому панкреатической нейроэндокринной опухолью , как обсуждалось в этой основной статье. ^{[ требуется ссылка ]}

В дополнение к двум основным категориям GEP-NET существуют более редкие формы нейроэндокринных опухолей, которые возникают в любой части тела, включая легкие , тимус и паращитовидные железы. Бронхиальный карциноид может вызывать обструкцию дыхательных путей, пневмонию , плеврит , затрудненное дыхание, кашель и кровохарканье или может быть связан со слабостью, тошнотой, потерей веса, ночным потоотделением, невралгией и синдромом Кушинга. Некоторые из них протекают бессимптомно. ^{[ необходима цитата ]} Нейроэндокринные опухоли животных включают нейроэндокринный рак печени у собак и болезнь лицевого дьявола у тасманийских дьяволов . ^{[56] [57] [58]}

Большинство НЭО поджелудочной железы являются спорадическими. ^[54] Однако нейроэндокринные опухоли можно наблюдать при нескольких наследственных семейных синдромах, включая: ^[32]

• множественная эндокринная неоплазия типа 1 (МЭН1)
• множественная эндокринная неоплазия типа 2 (МЭН2)
• Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL) ^[32]
• нейрофиброматоз 1 типа ^[33]
• туберозный склероз ^{[34] [35]}
• Комплекс Карни ^{[36] [37]}

Учитывая эти ассоциации, рекомендации при НЭТ включают оценку семейного анамнеза, оценку вторых опухолей и в отдельных случаях тестирование на наличие мутаций зародышевой линии, таких как MEN1. ^[1]

Считается, что NETs возникают из различных нейроэндокринных клеток , нормальная функция которых заключается в обслуживании нейроэндокринного интерфейса. Нейроэндокринные клетки присутствуют не только в эндокринных железах по всему телу, которые вырабатывают гормоны , но и во всех тканях тела. ^[59]

Этот раздел нуждается в дополнительных цитатах для проверки . Пожалуйста, помогите улучшить эту статью , добавив ссылки на надежные источники в этом разделе. Неподтвержденные материалы могут быть оспорены и удалены. ( Ноябрь 2020 ) ( Узнайте, как и когда удалить это сообщение )

Симптомы, вызванные секретируемыми гормонами, могут побудить к измерению соответствующих гормонов в крови или их связанных мочевых продуктах для первоначальной диагностики или для оценки интервального изменения в опухоли. Секреторная активность опухолевых клеток иногда отличается от иммунореактивности тканей к определенным гормонам. ^[60]

Учитывая разнообразную секреторную активность НЭТ, существует множество других потенциальных маркеров, но для клинических целей обычно достаточно ограниченной панели. ^[1] Помимо гормонов секреторных опухолей, наиболее важными маркерами являются:

• хромогранин А (CgA), присутствующий в 99% метастатических карциноидных опухолей ^[61]
• 5-гидроксииндолуксусная кислота в моче (5-HIAA)
• нейрон-специфическая енолаза (NSE, гамма-гамма-димер)
• синаптофизин (P38)

Новые маркеры включают укороченный на N-конце вариант Hsp70 , который присутствует в НЭО, но отсутствует в нормальных панкреатических островках. ^[62] Высокие уровни CDX2 , продукта гомеобоксного гена, необходимого для развития и дифференциации кишечника, наблюдаются в кишечных НЭО. Нейроэндокринный секреторный белок-55, член семейства хромогранинов , наблюдается в эндокринных опухолях поджелудочной железы, но не в кишечных НЭО. ^[62]

Для морфологической визуализации обычно используются КТ , МРТ , сонография (ультразвук) и эндоскопия (включая эндоскопическое ультразвуковое исследование). Многофазная КТ и МРТ обычно используются как для диагностики, так и для оценки терапии. Многофазная КТ должна проводиться до и после внутривенной инъекции контрастного вещества на основе йода, как в поздней артериальной фазе, так и в портальной венозной фазе (трехфазное исследование). Хотя МРТ, как правило, превосходит КТ, как для обнаружения первичной опухоли, так и для оценки метастазов, КТ с контрастированием более широко доступна, даже в академических учреждениях. Поэтому многофазная КТ часто является методом выбора. ^{[5] [63]}

Достижения в области визуализации ядерной медицины, также известной как молекулярная визуализация, улучшили диагностические и лечебные парадигмы у пациентов с нейроэндокринными опухолями. Это связано с ее способностью не только определять места заболевания, но и характеризовать их. Нейроэндокринные опухоли экспрессируют рецепторы соматостатина, обеспечивая уникальную мишень для визуализации. Октреотид — это синтетическая модификация соматостатина с более длительным периодом полураспада. ^{[ необходима цитата ] OctreoScan, также называемый} сцинтиграфией соматостатиновых рецепторов (SRS или SSRS), использует внутривенно вводимый октреотид, который химически связан с радиоактивным веществом, часто индием -111, для обнаружения более крупных поражений с опухолевыми клетками, которые жадно принимают октреотид. ^{[ необходима цитата ]}

Визуализацию рецепторов соматостатина теперь можно проводить с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которая обеспечивает более высокое разрешение, трехмерную и более быструю визуализацию. ПЭТ -КТ с рецептором галлия -68 намного точнее, чем сканирование октреотидом. ^[64] Таким образом, сканирование октреотидом для опухолей NET все чаще заменяется сканированием галлия-68 DOTATOC . ^[65]

Визуализация с помощью ПЭТ с фтор-18 фтордезоксиглюкозой (ФДГ) может быть ценной для визуализации некоторых нейроэндокринных опухолей. ^[66] Это сканирование выполняется путем внутривенного введения радиоактивного сахара. Опухоли, которые растут быстрее, потребляют больше сахара. С помощью этого сканирования можно оценить агрессивность опухоли. ^{[ необходима цитата ]} Однако нейроэндокринные опухоли часто растут медленно и вяло, и они плохо видны на ФДГ-ПЭТ.

Функциональная визуализация с использованием меченого галлием аналога соматостатина и ПЭТ-трейсеров 18F-ФДГ обеспечивает более точное определение стадии и прогнозирование нейроэндокринных новообразований. ^[67]

Сочетание визуализации рецептора соматостатина и ПЭТ с ФДГ позволяет количественно оценить экспрессию поверхности клеток рецептора соматостатина (SSTR) и гликолитический метаболизм соответственно. ^[66] Возможность проведения этого исследования на всем теле подчеркивает ограничения, связанные с опорой на гистопатологию, полученную из одного места. Это позволяет лучше выбирать наиболее подходящую терапию для отдельного пациента. ^[68]

Нейроэндокринные опухоли, несмотря на различное эмбриональное происхождение, имеют общие фенотипические характеристики. NET демонстрируют тканевую иммунореактивность для маркеров нейроэндокринной дифференциации (паннейроэндокринные тканевые маркеры) и могут секретировать различные пептиды и гормоны. Существует длинный список потенциальных маркеров нейроэндокринных опухолей; несколько обзоров оказывают помощь в понимании этих маркеров. ^{[70] [60]} Широко используемые нейроэндокринные тканевые маркеры - это различные хромогранины , синаптофизин и PGP9.5 . Нейрон-специфическая енолаза (NSE) менее специфична . ^{[1] [8]} Ядерный нейроэндокринный маркер инсулинома-ассоциированный белок-1 (INSM1) оказался чувствительным, а также высокоспецифичным для нейроэндокринной дифференциации. ^[71]

NETs часто представляют собой небольшие, желтые или коричневые массы, часто расположенные в подслизистой оболочке или более глубоко внутристеночно, и они могут быть очень твердыми из-за сопутствующей интенсивной десмопластической реакции. Вышележащая слизистая оболочка может быть как неповрежденной, так и изъязвленной . Некоторые GEP-NETs проникают глубоко, вовлекая брыжейку . ^[72] Гистологически NETs являются примером «маленьких синеклеточных опухолей», показывая однородные клетки, которые имеют круглое или овальное точечное ядро ​​и скудную розовую зернистую цитоплазму. Клетки могут по-разному выстраиваться в островки, железы или пласты. Высокомощное исследование показывает слабую цитопатологию. Электронная микроскопия может идентифицировать секреторные гранулы. Обычно наблюдается минимальный плеоморфизм , но реже может быть анаплазия , митотическая активность и некроз . ^{[ необходима цитата ]}

Некоторые нейроэндокринные опухолевые клетки обладают особенно сильными гормональными рецепторами , такими как рецепторы соматостатина , и поглощают гормоны сильно. Эта авидность может помочь в диагностике и может сделать некоторые опухоли уязвимыми для гормональной таргетной терапии. ^{[ необходима цитата ]}

НЭО определенного анатомического происхождения часто демонстрируют схожее поведение как группа, например, передняя кишка (которая концептуально включает поджелудочную железу и даже тимус, НЭО дыхательных путей и легких), средняя кишка и задняя кишка ; отдельные опухоли в этих местах могут отличаться от следующих групповых показателей: ^{[ необходима ссылка ]}

• НЭО передней кишки являются аргентаффин- отрицательными. Несмотря на низкое содержание серотонина, они часто секретируют 5-гидрокситриптофан (5-HTP), гистамин и несколько полипептидных гормонов. Могут быть связаны атипичный карциноидный синдром, акромегалия, болезнь Кушинга, другие эндокринные расстройства, телеангиэктазия или гипертрофия кожи на лице и верхней части шеи. ^[73]   Эти опухоли могут метастазировать в кости.
• НЭО средней кишки являются аргентаффин-положительными, могут вырабатывать высокие уровни серотонина 5-гидрокситриптамина (5-HT), кининов, простагландинов, субстанции P (SP) и других вазоактивных пептидов, а иногда и кортикотропный гормон (ранее адренокортикотропный гормон [АКТГ]). Метастазы в кости встречаются редко.
• НЭО задней кишки являются аргентаффин-отрицательными и редко секретируют 5-HT, 5-HTP или любые другие вазоактивные пептиды. Костные метастазы не являются редкостью.

Несколько вопросов помогают определить соответствующее лечение нейроэндокринной опухоли, включая ее местоположение, инвазивность, секрецию гормонов и метастазы. Лечение может быть направлено на излечение заболевания или на облегчение симптомов ( паллиативное лечение ). Наблюдение может быть осуществимо для нефункционирующих низкосортных нейроэндокринных опухолей. Если опухоль локально распространена или дала метастазы, но тем не менее медленно растет, лечение, которое снимает симптомы, часто может быть предпочтительнее немедленных сложных операций. ^{[ необходима цитата ]}

Опухоли средней и высокой степени злокачественности (некарциноиды) обычно лучше всего лечить с помощью различных ранних вмешательств (активная терапия), а не наблюдения (подход «подождем и увидим»). ^[74]

За последние несколько десятилетий методы лечения улучшились, и результаты улучшаются. ^[49] При злокачественных карциноидных опухолях с карциноидным синдромом медиана выживаемости увеличилась с двух до более чем восьми лет. ^[75]

Подробные рекомендации по лечению нейроэндокринных опухолей доступны в ESMO , ^[76] NCCN ^[77] и британской комиссии. ^[1] NCI имеет рекомендации для нескольких категорий НЭТ: островковые опухоли поджелудочной железы, ^[78] желудочно -кишечные карциноиды, ^[79] опухоли из клеток Меркеля ^[80] и феохромоцитома / параганглиома . ^[81] Однако эффективные прогностические биомаркеры еще предстоит открыть. Аналогичным образом, недавние достижения в понимании молекулярных и геномных изменений нейроэндокринных опухолей все еще должны найти свое место в окончательной стратегии лечения. ^[82]

Даже если опухоль распространилась и дала метастазы, что делает невозможным проведение радикальной операции, хирургическое вмешательство часто играет роль в облегчении симптомов нейроэндокринного рака и, возможно, в увеличении продолжительности жизни. ^[74]

Холецистэктомия рекомендуется, если рассматривается возможность длительного лечения аналогами соматостатина . ^{[83] : 46}

При секреторных опухолях аналоги соматостатина, вводимые подкожно или внутримышечно, облегчают симптомы, блокируя высвобождение гормонов. В консенсусном обзоре сообщается об использовании аналогов соматостатина при GEP-NETs. ^[84]

Эти препараты также могут анатомически стабилизировать или уменьшить опухоли, как предполагается в исследовании PROMID (плацебо-контролируемое проспективное рандомизированное исследование антипролиферативной эффективности октреотида LAR у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями средней кишки): по крайней мере, в этой подгруппе НЭО средняя стабилизация опухоли составила 14,3 месяца по сравнению с 6 месяцами для плацебо . ^[85]

Исследование CLARINET (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование антипролиферативных эффектов ланреотида у пациентов с нейроэндокринными опухолями энтеропанкреатического происхождения) дополнительно продемонстрировало антипролиферативный потенциал ланреотида, аналога соматостатина и недавно одобренного FDA лечения GEP-NETS. В этом исследовании ланреотид показал статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, достигнув своей первичной конечной точки. Заболевание у шестидесяти пяти процентов пациентов, получавших ланреотид в исследовании, не прогрессировало и не привело к смерти в течение 96 недель, то же самое было справедливо для 33% пациентов, принимавших плацебо. Это представляло собой 53% снижение риска прогрессирования заболевания или смерти при приеме ланреотида на основе отношения рисков .47. ^[86]

Ланреотид — первый и единственный одобренный FDA противоопухолевый препарат, демонстрирующий статистически значимое улучшение показателей выживаемости без прогрессирования заболевания в объединенной популяции пациентов с GEP-NETS. ^{[ необходима ссылка ]}

Другие лекарства, блокирующие определенные секреторные эффекты, иногда могут облегчить симптомы. ^[52]

Интерферон иногда используется для лечения GEP-NET. ^[87] Его эффективность несколько неопределенна, но низкие дозы можно титровать для каждого человека, часто учитывая влияние на количество лейкоцитов в крови ; ^[87] Интерферон часто используется в сочетании с другими средствами, особенно аналогами соматостатина, такими как октреотид. ^[88]

Большинство карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта, как правило, не реагируют на химиотерапевтические агенты, ^[52] показывая от 10 до 20% ответов, которые обычно менее 6 месяцев. Сочетание химиотерапевтических препаратов обычно не приводит к значительному улучшению ^[52] показывая от 25 до 35% ответов, которые обычно менее 9 месяцев.

Исключением являются плохо дифференцированные (высокодифференцированные или анапластические ) метастатические заболевания, при которых можно использовать цисплатин с этопозидом ^[52], и опухоли с отрицательным результатом сцинтиграфии рецепторов соматостатина (SSRS), у которых частота ответа превысила 70% по сравнению с 10% при карциноидных опухолях с ярко выраженным положительным результатом SRSS. ^[1]

Таргетная терапия с эверолимусом (Афинитор) и сунитинибом (Сутент) одобрена FDA для неоперабельных, местно-распространенных или метастатических PanNET. Некоторые PanNET более восприимчивы к химиотерапии, чем гастроэнтеральные карциноидные опухоли. Несколько агентов показали активность ^[52] , а сочетание нескольких лекарств, в частности доксорубицина со стрептозоцином и фторурацилом (5-FU или f5U), часто более эффективно. Хотя цисплатин с этопозидом малоэффективен при хорошо дифференцированных ПЭТ, он активен при плохо дифференцированных нейроэндокринных опухолях (PDNEC). ^[52]

Пептидно-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) — это тип радиоизотопной терапии (РИТ) ^[9] , при которой пептид или гормон, конъюгированный с радионуклидом или радиолигандом, вводится внутривенно , причем пептид или нейроаминовый гормон ранее показал хорошее поглощение дозы индикатора с использованием визуализации рецептора соматостатина, как подробно описано выше. Этот тип радиотерапии является системной терапией и будет влиять на соматостатин-положительные заболевания. ^[89] Пептидный рецептор может быть связан с лютецием-177 , иттрием-90 , индием-111 и другими изотопами, включая альфа-излучатели. ^[90] Это высоконаправленная и эффективная терапия с минимальными побочными эффектами в опухолях с высоким уровнем экспрессии поверхности клеток соматостатина, поскольку излучение поглощается в местах опухоли или выводится с мочой. Радиоактивно меченые гормоны проникают в опухолевые клетки, которые вместе с близлежащими клетками повреждаются присоединенным излучением. Не все клетки немедленно погибают; Гибель клеток может продолжаться до двух лет. ^{[ необходима цитата ]}

Первоначально PRRT применялась для низкосортных НЭО. Она также очень полезна при более агрессивных НЭО, таких как НЭО 2 и 3 степени ^{[91] [92],} при условии, что они демонстрируют высокое поглощение на SSTR-визуализации, что позволяет предположить пользу.

Метастазы в печени можно лечить несколькими типами лечения печеночной артерии, основанными на наблюдении, что опухолевые клетки получают почти все свои питательные вещества из печеночной артерии, в то время как нормальные клетки печени получают около 70–80 процентов своих питательных веществ и 50% своего снабжения кислородом из воротной вены и, таким образом, могут выживать при эффективно заблокированной печеночной артерии. ^{[49] [93]}

• Эмболизация печеночной артерии (HAE) блокирует приток крови к опухолям, достигая значительного сокращения опухоли более чем в 80%. ^[51] При химиотерапии печеночной артерии химиотерапевтические агенты вводятся в печеночную артерию, часто путем постоянной инфузии в течение часов или даже дней. По сравнению с системной химиотерапией, большая часть химиотерапевтических агентов (теоретически) доставляется к очагам в печени. ^[93]
• Химиоэмболизация печеночной артерии (HACE), иногда называемая трансартериальной химиоэмболизацией (TACE), сочетает эмболизацию печеночной артерии с химиоинфузией печеночной артерии: эмбосферы, связанные с химиотерапевтическими агентами, введенные в печеночную артерию, застревают в капиллярах ниже по течению. Сферы не только блокируют приток крови к очагам поражения, но и, останавливая химиотерапевтические агенты в непосредственной близости от очагов поражения, обеспечивают гораздо лучшее прицельное воздействие, чем химиоинфузия. ^{[ необходима цитата ]}
• Селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT) ^[94] для нейроэндокринных метастазов в печень ^[95] обеспечивает радиоактивную микросферическую терапию (RMT) путем инъекции в печеночную артерию, которая размещается (как при HAE и HACE) в нижележащих капиллярах. В отличие от гормональной радиотерапии , поражения не должны чрезмерно экспрессировать пептидные рецепторы. Механическое нацеливание доставляет излучение из меченых иттрием микросфер избирательно к опухолям, не оказывая чрезмерного воздействия на нормальную печень. ^[96] Этот тип лечения одобрен FDA для метастазов в печени, вторичных по отношению к колоректальной карциноме, и исследуется для лечения других злокачественных новообразований печени, включая нейроэндокринные злокачественные новообразования. ^[94]

AdVince, тип генной терапии с использованием генетически модифицированного онколитического аденовируса ^[97] и поддержанный краудфандинговой кампанией iCancer ^[98], использовался в исследовании фазы 1 против НЭТ в 2016 году. ^[99]

Предпринимаются дальнейшие усилия по созданию более персонализированной терапии нейроэндокринных опухолей ^[100] путем объединения платформ скрининга лекарственных средств и клеточных культур ex vivo, полученных от пациентов , которые имитируют соответствующие аспекты исходных опухолей . ^{[101] [102]}

Хотя оценки различаются, ежегодная заболеваемость клинически значимыми нейроэндокринными опухолями составляет приблизительно 2,5–5 на 100 000 человек; ^[103] две трети из них — карциноидные опухоли, а одна треть — другие НЭО.

Распространенность оценивается в 35 на 100 000 [ ^103] и может быть значительно выше, если включить клинически немые опухоли. Исследование аутопсии поджелудочной железы у людей, умерших от несвязанных причин, обнаружило удивительно высокую частоту крошечных бессимптомных НЭО. Рутинное микроскопическое исследование трех случайных участков поджелудочной железы обнаружило НЭО в 1,6%, а множественные участки идентифицировали НЭО в 10%. ^[104] Поскольку диагностическая визуализация повышает чувствительность, например, эндоскопической ультрасонографии , очень маленькие, клинически незначимые НЭО могут быть обнаружены случайно; будучи не связанными с симптомами, такие новообразования могут не требовать хирургического удаления. ^{[ требуется ссылка ]}

Нейроэндокринные опухоли тонкого кишечника были впервые отделены от других опухолей в 1907 году. ^{[105] [48]} Их назвали карциноидными опухолями, поскольку их медленный рост считался «ракоподобным», а не истинно раковым. ^[48]

Однако в 1938 году было признано, что некоторые из этих опухолей тонкой кишки могут быть злокачественными. ^{[105] [48]} Несмотря на различия между этими двумя исходными категориями и дополнительные сложности из-за последующего включения других НЭО поджелудочной железы и легочного происхождения, все НЭО иногда (неправильно) включаются в термин «карциноид». ^{[ необходима цитата ]}

Энтерохромаффинные клетки, которые дают начало карциноидным опухолям, были идентифицированы в 1897 году Николаем Кульчицким , а их секреция серотонина была установлена ​​в 1953 году ^[105], когда «промывочный» эффект серотонина стал клинически признанным. Карциноидная болезнь сердца была идентифицирована в 1952 году, а карциноидный фиброз — в 1961 году. ^[105]

Нейроэндокринные опухоли иногда называют APUDomas , потому что эти клетки часто демонстрируют поглощение предшественника мина ( L-ДОФА и 5-гидрокситриптофана ) и декарбоксилирование для получения биогенных аминов, таких как катехоламины и серотонин . Хотя это поведение также было частью опровергнутой гипотезы о том, что все эти клетки могут эмбриологически возникать из нервного гребня , ^{[59] [74] [75]} нейроэндокринные клетки иногда вырабатывают различные типы гормонов и аминов, ^[75] и они также могут иметь сильные рецепторы для других гормонов, на которые они реагируют.

Для этих опухолей существовало несколько систем номенклатуры, ^[4] и различия между этими схемами часто сбивали с толку. Тем не менее, все эти системы различают хорошо дифференцированные (низкой и средней степени ) и плохо дифференцированные (высокой степени) НЭО. Скорость пролиферации клеток имеет большое значение в этой прогностической оценке . ^[4]

На Викискладе есть медиафайлы по теме Нейроэндокринные опухоли .