2,5-Дикетопиперазин

2,5-Дикетопиперазин
Имена
Название ИЮПАК
2,5-Пиперазиндион
Предпочтительное название ИЮПАК
Пиперазин-2,5-дион
Другие имена
Циклические дипептиды, циклодипептиды, DKP, CDP 2,5-диоксопиперазины (DOP), дипептидные ангидриды
Идентификаторы
  • 106-57-0
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
112112
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:16535
ChEMBL
  • ChEMBL125229
ChemSpider
  • 7529
Номер ЕС
  • 203-411-5
217756
КЕГГ
  • С02777
CID PubChem
  • 7817
УНИИ
  • 240L69DTV7
  • InChI=1S/C4H6N2O2/c7-3-1-5-4(8)2-6-3/h1-2H2,(H,5,8)(H,6,7)
    Ключ: BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N
  • C1C(=NCC(=N1)O)O
Характеристики
С4Н6Н2О2​​​​​​​
Молярная масса114.104  г·моль −1
Температура плавления311–312 °C (592–594 °F; 584–585 K)
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

2,5-Дикетопиперазин — это органическое соединение с формулой (NHCH 2 C(O)) 2 . Соединение имеет шестичленное кольцо, содержащее две амидные группы в противоположных положениях в кольце. Это было первое соединение, содержащее пептидную связь, которое было охарактеризовано с помощью рентгеновской кристаллографии в 1938 году. [1] Он является родителем большого класса 2,5-дикетопиперазинов ( 2,5-DKP ) с формулой (NHCH 2 (R)C(O)) 2 (R = H, CH 3 и т. д.). Они являются вездесущими пептидами в природе. Они часто встречаются в ферментационных бульонах и дрожжевых культурах, а также встроены в более крупные более сложные структуры в различных натуральных продуктах , а также в нескольких лекарственных средствах. [2] Кроме того, они часто производятся как продукты распада полипептидов , особенно в обработанных пищевых продуктах и ​​напитках. [3] Они также были идентифицированы в содержимом комет . [4]

Встречаемость в виде натуральных продуктов

Широко распространено ядро ​​2,5-дикетопиперазина в биологически активных натуральных продуктах. Наиболее структурно разнообразные натуральные продукты 2,5-дикетопиперазина основаны на триптофане и пролине , модифицированных гетероциклизацией и добавлением изопренила. Они варьируются от гепатотоксичного бревианамида F (цикло( L -Trp- L -Pro)) до аннелированного треморогенного веррукулогена и спироаннелированного спиротрипростатина B , которые представляют собой многообещающий класс антимитотических агентов, до структурно сложного (+)- стефацидина A, мостикового 2,5-дикетопиперазина, который обладает уникальной бицикло[2.2.2]диазаоктановой кольцевой системой ядра и активен против линии клеток толстой кишки человека HCT-116 . [2]

Другие мостиковые 2,5-дикетопиперазины включают бицикломицин , антибактериальное средство, используемое в качестве пищевых добавок для предотвращения диареи у животных, в то время как тиопроизводные, такие как цитотоксический мостиковый эпиполитиодиоксопиперазин, представлены глиотоксином . Ненасыщенные производные проиллюстрированы фенилагистином, противораковым связывающим микротрубочки агентом, и микотоксином рокефортином С, обнаруженным в голубых сырах. [2]

Встречаемость в продуктах питания и напитках

2,5-Дикетопиперазины часто образуются во время химической и термической обработки продуктов питания и напитков как продукты распада полипептидов. Они были обнаружены в тушеной говядине, пиве, хлебе, спиртных напитках Awamori , какао, куриной эссенции, жареном кофе, сыре Comte , сушеных кальмарах, выдержанном саке и дрожжевом экстракте. В пищевых системах 2,5-дикетопиперазины, как было показано, являются важными сенсорными соединениями, влияющими на вкус конечных продуктов и воспринимаемыми как вяжущие , соленые, зернистые, металлические или горькие. Хотя они варьируются от пролиновых, ароматических, алифатических до полярных 2,5-дикетопиперазинов, пролиновые 2,5-дикетопиперазины являются наиболее распространенными и структурно разнообразными 2,5-дикетопиперазины, встречающиеся в пище. Валиновое производное цикло( L -Val- L -Pro) в концентрации 1742 ppm было идентифицировано как наиболее важный горький 2,5-дикетопиперазин, способствующий горькому вкусу жареного какао. Он также был обнаружен как один из основных 2,5-дикетопиперазинов в экстракте автолизированных дрожжей и тушеной говядине, а также присутствует в куриной эссенции и кофе. [3] Он также был выделен из различных морских микроорганизмов и был идентифицирован как активная молекула сигнала LasI , чувствительная к кворуму, важная для стимуляции роста растений Pseudomonas aeruginosa . [2] Наиболее изученным из всех простых 2,5-дикетопиперазинов является гистидилпролин 2,5-дикетопиперазин цикло( L -His- L -Pro) [5], который содержится в различных продуктах питания, особенно в высоких концентрациях в рыбе и рыбных продуктах. Он хорошо всасывается перорально и пересекает гематоэнцефалический барьер через ненасыщаемый механизм. Он также встречается у людей [6] как метаболит тиреотропин -рилизинг-гормона (TRH) и проявляет широкий спектр эффектов на центральную нервную систему, эндокринную систему, электрофизиологические и сердечно-сосудистые функции. [5] Производные цикло(L-His-L-Pro) были тщательно изучены для разработки терапевтических средств для лечения нейродегенерации . [7] [2]

Структура и строение

Эти циклические дипептиды включают как донорные, так и акцепторные группы для водородных связей . Они являются конформационно ограниченными почти плоскими каркасами. Разнообразие может быть введено в шести положениях, а стереохимия контролируется в четырех положениях. Они устойчивы к протеолизу . Эти характеристики лежат в основе его биологической активности и полезности в медицинской химии. Вследствие их преимущественного биосинтетического происхождения из L -α- аминокислот большинство встречающихся в природе 2,5-DKP имеют цис -конфигурацию как цикло( L -Xaa- L -Yaa) -изомеры . 2,5-DKP эпимеризуются в основных, кислотных и термических условиях. Состав цис- и транс -изомеров в равновесном состоянии широко варьируется в зависимости от объема боковых цепей, присутствия кольца (например, пролина ) или алкилирования атомов азота. Хотя эпимеризация исторически была проблемой при синтезе 2,5-ДКП, в последнее время было разработано несколько мягких методов, позволяющих избежать эпимеризации. [2]

Биосинтез

2,5-DKP синтезируются различными организмами, включая людей. В целом, они возникают под действием тРНК-зависимых циклодипептидсинтаз , типа фермента, ответственного за создание циклической амидной связи между двумя пептидами. [8] Ферменты циклодипептидоксидаза и S-аденозилметионин-зависимые O/N -метилтрансферазы действуют в тандеме, химически модифицируя циклические дипептиды. [8]

Синтез

2,5-Дикетопиперазины обычно получают одним из трех методов: образованием амидной связи, N - алкилированием и C - ацилированием .

Методы образования связей при синтезе замыкания кольца 2,5-ДКП

Образование амидной связи

Чаще всего 2,5-дикетопиперазины получают путем циклизации дипептидов. В дополнение ко многим методам синтеза пептидов можно применять реакцию Уги. Дипептиды с эфирным окончанием часто спонтанно циклизуются. Рацемизация может быть проблематичной. [9] Реакция Уги с использованием изонитрила, аминокислоты, альдегида и амина может производить дипептид с таким же высоким выходом и оптической чистотой, как и дипептид, образованный стандартными пептидными связями. [10] Обычно изонитрилы выбирают для получения лабильного терминального амида, чтобы обеспечить циклизацию. Например, прямое образование кольца 2,5-DKP через такую ​​активированную уходящую группу с использованием стабильного, легкодоступного и универсального конвертируемого изонитрила 1-изоциано-2-(2,2-диметоксиэтил)-бензола 4 дало однореакторный синтез N-замещенных 2,5-дикетопиперазинов 7 . [11]

Синтез N-замещенных 2,5-ДКП в одном реакторе через индоламид
Синтез N- замещенных 2,5-ДКП в одном реакторе через индоламид

Мягкая кислотная и хемоселективная активация 5 после УГИ , включающая одновременное образование индоламида и удаление трет-бутоксикарбонила (Boc), дает активный амид 6 , который допускает циклизацию до 7, не затрагивая другие пептидные или даже эфирные фрагменты и со стереохимическим сохранением хиральных центров .

Н-Алкилирование

Внутримолекулярное амидное N -алкилирование альфа -галогенацетамидных амидов 8 с этанольным гидроксидом калия с использованием ультразвука дало 2,5-дикетопиперазины 9 , где 8 был получен реакцией Уги [12] между аминами, альдегидами, изоцианидами и хлоруксусной кислотой . Однако этот путь ограничен эпимеризацией в стереогенном центре и невозможностью получить 2,5-дикетопиперазиновое кольцо, если R 1 = Алкил.

Синтез 2,5-ДКП посредством N-алкилирования.
Синтез 2,5-ДКП посредством N-алкилирования.

С-Ацилирование

Образование 2,5-дикетопиперазинового кольца путем ацилирования енолята [13] было использовано при построении 2,5-дикетопиперазинового кольца в 11 путем внутримолекулярной циклизации енолята 10 на карбонил фенилкарбамата с получением 11 с выходом 90%.

Синтез 2,5-ДКП посредством внутримолекулярного енолятного ацилирования
Синтез 2,5-ДКП посредством внутримолекулярного енолятного ацилирования

Реакции

Реакционная способность на углероде (C-3 и C-6)

Регио- и стереоконтролируемая С-функционализация 2,5-дикетопиперазинов в положениях С-3 и С-6 включает енолятные , радикальные и катионные предшественники (и ион N -ацилиминия) и чувствительна к полярным и стерическим эффектам.

Алкилирование енолятов

Алкилирование бис- пара -метоксибензила ( pMB ) защищенного 2,5-DKP 1 с использованием основания LHMDS и алкилбромида R 1 Br дало моноалкилированное производное 2 , которое при дальнейшем алкилировании дало симметричное транс -дизамещенное производное 3

Енолятное алкилирование по C-3 и C-6
Енолятное алкилирование по C-3 и C-6

Галогенирование и вытеснение

3-монобромиды 6 и 3,6-дибромиды 5 получают из защищенного бензилом 2,5-DKP 4 путем радикального галогенирования с N-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде. Замещение этих лабильных бромидов легко происходит с рядом нуклеофилов SR, OR, NR2, алкила и арила , давая 7. [2]

Бромирование 2,5-дикетопиперазинов с последующим нуклеофильным замещением
Бромирование 2,5-дикетопиперазинов с последующим нуклеофильным замещением

Альдольное присоединение

Одно- или двухкратная альдольная конденсация N- ацетилированного 2,5-DKP 8 дает доступ к 3-дегидро-2,5-дикетопиперазинам 9 и 3,6-дидегидро-2,5-дикетопиперазинам 10 , а конденсацию 8 можно контролировать поэтапно с помощью триэтиламина в диметилформамиде, получая несимметричные 3,6-дидегидро-2,5-дикетопиперазины 10 (R 1 = Ar 1 , R 2 = Ar 2 ). [2]

Альдольная конденсация с 2,5-дикетопиперазинами
Альдольная конденсация с 2,5-дикетопиперазинами

Реакционная способность на азоте

Алкилирование

Наиболее распространенный метод алкилирования лактамного азота 2,5-дикетопиперазинов основан на использовании гидрида натрия в качестве основания. Однако эпимеризация может происходить, особенно с пролин-конденсированными 2,5-дикетопиперазинами, даже при более мягких методах, таких как в условиях катализатора фазового переноса, например, 1 к 2 . [2]

N-алкилирование 2,5-дикетопиперазинов и эпимеризация
N-алкилирование 2,5-дикетопиперазинов и эпимеризация

Реакционная способность по карбонильным атомам углерода (С-2 и С-5)

Снижение

Восстановление карбонильных групп хирального 2,5-дикетопиперазина с помощью литийалюминийгидрида (LiAlH 4 ) чисто дает соответствующие хиральные пиперазины . Например, цикло( L -Phe- L -Phe) 1 дает хиральный пиперазин (2 S ,5 S )-дибензилпиперазин 2. [14]

Восстановление карбонильных групп 2,5-ДКП
Восстановление карбонильных групп 2,5-ДКП

Синтез дигидропиразина и пиразина

Реакция енолофосфатов 4 2,5-дикетопиперазинов, полученных из лактама, с реакциями , катализируемыми палладием (восстановление, реакции кросс-сочетания Сузуки и Стилле ), позволяет синтезировать ряд функционализированных 1,4-дигидропиразинов 5 , которые могут быть ароматизированы до 1,4- пиразинов 6 в присутствии кислоты. [15]

Синтез дигидропиразинов и пиразинов из 2,5-дикетопиперазинов через енолфосфаты
Синтез дигидропиразинов и пиразинов из 2,5-дикетопиперазинов через енолфосфаты

Биологические функции

Было показано, что 2,5-DKP играют роль в межвидовом бактериальном кворумном распознавании . Например, было показано, что 2,5-DKP цикло(Phe-Pro) играет роль в регуляции экспрессии генов у множества различных видов бактерий, включая V. fishceri, V. cholera , Lactobacillus reuteri , Staphylococcus aureus и другие. [8]

Приложения

Терапевтика

Многочисленные природные и синтетические 2,5-DKP являются биоактивными . Эти небольшие, конформационно жесткие, хиральные шаблоны имеют множественную акцепторную и донорную функциональность водородных связей и имеют несколько участков для структурной разработки разнообразных функциональных групп с определенной стереохимией. Эти характеристики не только позволяют им связываться с высоким сродством с большим количеством разнообразных рецепторов, демонстрируя широкий спектр биологической активности, но и позволяют развивать физико-химические свойства, подобные лекарственным препаратам, необходимые для многоцелевого процесса оптимизации преобразования лида в лекарственный продукт. Для многих из этих шаблонов 2,5-DKP была исследована связь структура-активность (SAR), и несколько из них были разработаны в клинические препараты. К ним относятся тадалафил ( ингибитор ФДЭ5 при эректильной дисфункции ), ретосибан (антагонист окситоцина при преждевременных родах ), аплавирок ( антагонист CCR5 при ВИЧ ), эпельсибан (антагонист окситоцина при преждевременной эякуляции ) и экспериментальный противораковый препарат плинабулин (NPI-2358/KPU-2), который активен в линиях опухолевых клеток с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). [2]

Благодаря своей роли в бактериальной коммуникации, 2,5-DKPs имеют потенциал для использования в качестве лекарства для лечения бактериальных заболеваний. Например, было показано, что 2,5-DKP цис -цикло(Leu-Tyr) подавляет образование бактериальной биопленки; это свойство может быть использовано для лечения инфекций, вызванных образованием бактериальной биопленки. Эти химические вещества могут быть использованы для имитации сигналов кворумного зондирования для регулирования экспрессии генов патогенных бактерий и борьбы с бактериальной инфекцией. [8]

Реагенты

Дикетопиперазин, получаемый из глицилсерина, является реагентом для получения C-алкилированных производных глицина. Этот подход полезен для получения неприродных аминокислот со стереохимическим контролем. Скелет дикетопиперазина защищает как N-, так и O-концы глицина. Для этого применения дикетопиперазин O-алкилируется с сопутствующим N -депротонированием, чтобы получить то, что называется реагентом Шёлькопфа . [16]

Ссылки

  1. ^ Corey RB (июль 1938 г.). «Кристаллическая структура дикетопиперазина». Журнал Американского химического общества . 60 (7): 1598– 1604. doi :10.1021/ja01274a023.
  2. ^ abcdefghij Borthwick AD (май 2012 г.). "2,5-Дикетопиперазины: синтез, реакции, медицинская химия и биоактивные натуральные продукты". Chemical Reviews . 112 (7): 3641– 3716. doi :10.1021/cr200398y. PMID  22575049.
  3. ^ ab Borthwick AD, Da Costa NC (2017). "2,5-Дикетопиперазины в пищевых продуктах и ​​напитках: вкус и биоактивность". Критические обзоры в области пищевой науки и питания . 57 (4): 718– 742. doi : 10.1080/10408398.2014.911142. PMID  25629623. S2CID  1334464.
  4. ^ Shimoyama A, Ogasawara R (апрель 2002 г.). «Дипептиды и дикетопиперазины в углеродистых хондритах Ямато-791198 и Мерчисон». Происхождение жизни и эволюция биосферы . 32 (2): 165– 179. Bibcode :2002OLEB...32..165S. doi :10.1023/A:1016015319112. PMID  12185674. S2CID  21283306.
  5. ^ ab Minelli A, Bellezza I, Grottelli S, Galli F (август 2008 г.). «В центре внимания цикло (His-Pro): история и перспективы как антиоксидантного пептида». Аминокислоты . 35 (2): 283– 289. doi :10.1007/s00726-007-0629-6. PMID  18163175. S2CID  22563583.
  6. ^ Прасад С (декабрь 1995 г.). «Биоактивные циклические дипептиды». Пептиды . 16 (1): 151– 164. doi :10.1016/0196-9781(94)00017-Z. PMID  7716068. S2CID  44314137.
  7. ^ Корнаккья С, Каччиаторе I, Бальдассар Л, Моллика А, Феличиани Ф, Пиннен Ф (январь 2012 г.). «Дикетопиперазины как нейропротекторы». Мини-обзоры по медицинской химии . 12 (1): 2– 12. дои : 10.2174/138955712798868959. ПМИД  22070690.
  8. ^ abcd Ilaria B (2014). «Циклические дипептиды: от насекомых до мозга». Тенденции в молекулярной медицине . 20 (10): 551– 8. doi :10.1016/j.molmed.2014.08.003. PMID  25217340.
  9. ^ Tullberg M, Grøtli M, Luthman K (июль 2006 г.). «Эффективный синтез 2,5-дикетопиперазинов с использованием микроволнового нагрева». Tetrahedron . 62 (31): 7484– 7491. doi :10.1016/j.tet.2006.05.010.
  10. ^ Dömling A (январь 2006 г.). «Последние разработки в области многокомпонентных реакций на основе изоцианидов в прикладной химии». Chemical Reviews . 106 (1): 17– 89. doi :10.1021/cr0505728. PMID  16402771.
  11. ^ Rhoden CR, Rivera DG, Kreye O, Bauer AK, Westermann B, Wessjohann LA (октябрь 2009 г.). "Быстрый доступ к N-замещенным дикетопиперазинам с помощью однореакторного Ugi-4CR/снятия защиты+ активации/циклизации (UDAC)". Журнал комбинаторной химии . 11 (6): 1078– 1082. doi :10.1021/cc900106u. PMID  19795905.
  12. ^ Marcaccini S, Pepino R, Pozo MC (апрель 2001 г.). «Простой синтез 2,5-дикетопиперазинов на основе химии изоцианидов». Tetrahedron Letters . 42 (14): 2727– 2728. doi :10.1016/S0040-4039(01)00232-5.
  13. ^ Peng J, Clive DL (декабрь 2008 г.). «Асимметричный синтез системы ABC-Ring противоопухолевого антибиотика MPC1001». Журнал органической химии . 74 (2): 513– 519. doi :10.1021/jo802344t. PMID  19067592.
  14. ^ Нагель У, Мензель Х, Леднор П.В., Бек В., Гайо А., Бартолин М. (май 1981 г.). «Versuche zur Rhodium (I)-katalysierten asymmetrischen Hydrierung von α-Acetamidozimtsäure mit monomeren und полимерный аминофосфин/родий (I) катализирует асимметричное гидрирование α-ацетамидокоричной кислоты с мономерными и полимерными аминофосфинами». Zeitschrift für Naturforschung B . 36 (5): 578–584 . doi :10.1515/znb-1981-0510. S2CID  95022362.
  15. ^ Chaignaud M, Gillaizeau I, Ouhamou N, Coudert G (август 2008 г.). «Новые моменты в синтезе и реакционной способности производных 1, 4-дигидропиразина». Tetrahedron . 64 (35): 8059– 8066. doi :10.1016/j.tet.2008.06.080.
  16. ^ Wirth T (1997). «Новые стратегии для α-алкилированных α-аминокислот». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 36 (3): 225– 227. doi :10.1002/anie.199702251.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=2,5-Дикетопиперазин&oldid=1231648168"