Бремеланотид
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Бремеланотид
Клинические данные
Произношение/ ˌ b r ɛ m ɪ ˈ l æ n ə t aɪ d / ⓘ
Торговые наименованияВайлиси
Другие именаПТ-141; Рекинда, бремеланотида ацетат ( США, США )
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса619054
Данные лицензии
Пути
введения		Подкожно [1]
Класс наркотиков Агонист меланокортиновых рецепторов
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
БиодоступностьСКПодсказка Подкожная инъекция: ~100% [1]
Связывание с белками21% [1]
МетаболизмГидролиз пептидных связей [1]
Период полувыведения2,7 часа [1]
ВыделениеМоча : 64,8%
Кал : 22,8%
Идентификаторы
  • (3 S ,6 S ,9 R ,12 S ,15 S ,23 S )-15-[( N -Ацетил- L -норлейцил)амино]-9-бензил-6-{3-[(диаминометилиден)амино]пропил}-12-(1 H -имидазол-5-илметил)-3-(1 H -индол-3-илметил)-2,5,8,11,14,17-гексаоксо-1,4,7,10,13,18-гексаазациклотрикозан-23-карбоновая кислота
Номер CAS
  • 189691-06-3 проверятьИ
CID PubChem
  • 9941379
DrugBank
  • DB11653 проверятьИ
ChemSpider
  • 8116997 проверятьИ
УНИИ
  • 6Y24O4F92S
КЕГГ
  • Д06569 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL2070241 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID40893711
Химические и физические данные
ФормулаС 50 Н 68 Н 14 О 10
Молярная масса1 025 .182  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • O=C(C)N[C@@H](CCCC)C(N[C@@H]1C(N[C@@H](CC2=CNC=N2)C(N[C@H](CC3=CC=CC=C3)C(N[C@@H](CCC/N=C(N)\N)C(N[C@@H](CC4=CNC5C=CC=CC45)C(N[C@@H](CCCCNC(C1)=O)C(O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O
  • InChI=1S/C50H68N14O10/c1-3-4-16-35(58-29(2)65)43(67)64-41-25-42(66)54-20-11-10-18-37(49(73)74)60-46(70)39(23-31) -26-56-34-17-9-8-15-33(31)34)62-44(68)36(19-12-21-55-50(51)52)59-45(69)38(22-30-13-6-5-7-14-30)61-47(71)40(63-48) (41)72)24-32-27-53-28-57-32/h5-9,13-15,17,26-28,35-41,56H,3-4,10-12,16,18-25H2,1-2H3,(H,53,57)(H,54,66)(H,58,65)(H,59,69)(H,60,70)(H,61,71)(H,62,68)(H,63,72)(H,64,67)(H,73,74)(H4,51,52,55)/t35-,36-,37-,38+,39-,40-,41-/m0/s1 проверятьИ
  • Ключ:FFHBJDQSGDNCIV-MFVUMRCOSA-N проверятьИ
  (проверять)

Бремеланотид , продаваемый под торговой маркой Vyleesi , — это лекарство, используемое для лечения низкого полового влечения у женщин . [2] В частности, он используется при низком половом влечения, которое возникает перед менопаузой и не вызвано медицинскими проблемами, психиатрическими проблемами или проблемами в отношениях. [3] [4] [2] Он вводится путем инъекции под кожу бедра или живота . [2] [4]

Распространенные побочные эффекты включают тошноту , боль в месте инъекции и головную боль . [2] Он также может вызвать временное повышение артериального давления и снижение частоты сердечных сокращений после каждой дозы, а также потемнение десен, лица и груди . [4] Лекарство представляет собой пептид и действует путем активации рецепторов меланокортина . [1] [5]

Бремеланотид был одобрен для медицинского применения в США в 2019 году. [2] [6] Он был разработан компанией Palatin Technologies. [7] Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) считает его первым в своем классе лекарством . [8]

Медицинское применение

Бремеланотид используется для лечения генерализованного гипоактивного расстройства полового влечения (ГСДР) у женщин в пременопаузе. [3] [9] В частности, он рекомендуется только тем, у кого заболевание не имеет основной причины, такой как медицинские, психиатрические или проблемы в отношениях. [3] [2]

Его следует использовать не менее чем за 45 минут до предполагаемой сексуальной активности. [3] Рекомендуется принимать только одну дозу в течение 24 часов или не более восьми доз в месяц. [3] Его следует прекратить через восемь недель, если не наблюдается улучшения сексуального желания и связанного с ним дискомфорта. [3]

Противопоказания

Из-за его воздействия на артериальное давление (обычно это временное повышение систолического артериального давления на 6  мм рт. ст. и диастолического артериального давления на 3  мм рт. ст.) бремеланотид считается противопоказанным для людей с неконтролируемым высоким артериальным давлением или сердечно-сосудистыми заболеваниями. [1] Пока бремеланотид не используется чаще одного раза в день, не ожидается, что он вызовет более серьезное повышение артериального давления. [1]

Побочные эффекты

Наиболее часто встречающимся побочным эффектом бремеланотида является тошнота (40,0%), которая может быть непереносимой для некоторых людей. [1] Использование противорвотных препаратов (например, ондансетрона ) перед введением бремеланотида может помочь уменьшить тошноту. [1] Другие побочные эффекты могут включать приливы (20,3%), реакции в месте инъекции (13,2%), головную боль (11,3%), рвоту (4,8%), кашель (3,3%), усталость (3,2%), приливы (2,7%), парестезию (2,6%), головокружение (2,2%) и заложенность носа (2,1%). [1] [10] [11] Может возникнуть изменение цвета кожи, в частности гиперпигментация , особенно если бремеланотид используется более восьми раз в месяц. [1] Изменение цвета может не исчезнуть после прекращения использования бремеланотида и может возникнуть на лице, деснах или груди. [1] Эксперименты на животных, даже при высоких дозах, не обнаружили никаких отрицательных последствий бремеланотида для фертильности. [1]

Анализ клинических испытаний показал, что женщины с ожирением сократили потребление калорий и похудели. Другой препарат с аналогичным механизмом действия ( сетмеланотид ) одобрен для снижения веса при редких типах ожирения. [12]

Побочные эффекты бремеланотида в клинических испытаниях фазы 3
Побочный эффектПлацебо (n = 620)Бремеланотид 1,75 мг (n = 627)
н%н%
Тошнота81.325140.0
ПромывкаПодсказка Промывание_(физиология)20.312720.3
Головная боль121.97111.3
Реакция в месте инъекции30,5345.4
Рвота10.2304.8
Кашель81.3213.3
Усталость30,5203.2
Эритема в месте инъекции10.2182.9
Приливы10.2172.7
Парестезия00.0162.6
Головокружение30,5142.2
Зуд в месте инъекции10.2132.1
Боль в животе40,6121.9
Миалгия10.2111.8
Резюме: Побочные эффекты бремеланотида с частотой ≥1% в комбинированном анализе двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний фазы 3, оценивающих безопасность и эффективность при ежедневной дозировке 1,75 мг. Тошнота была очень распространена и возникала после медианного времени 30 минут при медианной продолжительности 2,4 часа. «В обоих исследованиях семь пациентов, получавших бремеланотид, сообщили о 10 серьезных нежелательных явлениях, возникших во время лечения, а три пациента, получавших плацебо, сообщили о четырех серьезных нежелательных явлениях, возникших во время лечения». Большинство побочных эффектов были зарегистрированы как преходящие и были «легкими или умеренными по интенсивности». Бремеланотид имел «благоприятный» профиль безопасности. Источники: см. шаблон.

Взаимодействия

Бремеланотид не взаимодействует с алкоголем , в отличие от флибансерина (для которого взаимодействие с алкоголем является основным препятствием для его использования). [13] [14] Однако бремеланотид взаимодействует с некоторыми лекарствами, которые люди принимают внутрь. Замедляя моторику желудка, бремеланотид, как полагают, снижает пероральную абсорбцию ( биодоступность ) некоторых лекарств, таких как налтрексон и индометацин . [1]

Фармакология

Фармакодинамика

Бремеланотид является неселективным агонистом меланокортиновых рецепторов MC1 через MC5 ( за исключением MC2 , рецептора АКТГПодсказка адренокортикотропный гормон), но действует в первую очередь как агонист рецепторов MC 3 и MC 4. [15] [10] [5]

Фармакокинетика

Биодоступность бремеланотида при подкожной инъекции составляет около 100%. [1] После подкожной инъекции бремеланотида максимальные уровни достигаются примерно через один час с диапазоном от 0,5 до 1,0 часа. [1] Связывание бремеланотида с белками плазмы составляет 21%. [1] Бремеланотид метаболизируется путем гидролиза его пептидных связей . [1] Период полувыведения бремеланотида составляет 2,7 часа с диапазоном от 1,9 до 4,0 часов. [1] Бремеланотид выводится на 64,8% с мочой и на 22,8% с калом . [1]

Химия

Бремеланотид — это циклический гептапептидный лактамный аналог α-меланоцитстимулирующего гормона ( α-MSH). [11] Он имеет аминокислотную последовательность Ac-Nle- цикло [Asp-His- D -Phe-Arg-Trp-Lys]-OH, [16] и также известен как цикло -Ac-[Nle 4 ,Asp 5 , D -Phe 7 ,Lys 10 ]α-MSH-(4-10) (замещающее название). Бремеланотид — это активный метаболит меланотана II , в котором отсутствует С-концевая амидная группа . [17]

Помимо меланотана II и эндогенных меланоцитстимулирующих гормонов , таких как α-MSH, другие пептидные аналоги того же семейства, что и бремеланотид, включают афамеланотид (NDP-α-MSH), модимеланотид и сетмеланотид .

История

Исследования начала 1960-х годов показали, что введение α-MSH вызывало сексуальное возбуждение у крыс, что вызвало интерес к α-MSH. В 1980-х годах ученые из Университета Аризоны начали разрабатывать α-MSH и его аналоги в качестве потенциальных агентов для загара без солнца . Они синтезировали и протестировали несколько аналогов , включая пептиды, которые они впоследствии назвали меланотан-I и меланотан II . [15] [17]

В самом начале процесса один из ученых, Мак Хэдли, [17], который проводил на себе эксперименты с пептидом меланотан II , ввел себе дозу, вдвое превышающую запланированную, и испытал восьмичасовую эрекцию , а также тошноту и рвоту. [15]

Для разработки дубильного вещества меланотан-I был лицензирован компанией Competitive Technologies, занимающейся передачей технологий от имени Университета Аризоны, австралийскому стартапу под названием Epitan, [18] [19] , который в 2006 году изменил свое название на Clinuvel. [20]

Для разработки средства для лечения сексуальной дисфункции компания Competitive Technologies выдала лицензию на меланотан II компании Palatin Technologies. [17] Компания Palatin прекратила разработку меланотана-II в 2000 году и синтезировала, запатентовала и начала разрабатывать бремеланотид, вероятный метаболит меланотана-II, который отличается от меланотана-II тем, что имеет гидроксильную группу, тогда как у меланотана-II есть амид. [15] [21] Компания Competitive Technologies подала в суд на компанию Palatin за нарушение контракта и пыталась заявить о своих правах на бремеланотид; [21] стороны урегулировали дело в 2008 году, при этом компания Palatin сохранила права на бремеланотид, вернув права на меланотан-II компании Competitive Technologies и заплатив 800 000 долларов. [22]

В августе 2004 года компания Palatin подписала соглашение с King Pharmaceuticals о совместной разработке бремеланотида в США и совместном лицензировании его за пределами США; King заплатила компании Palatin 20 миллионов долларов авансом. [23]

Компания Palatin провела испытания II фазы интраназального бремеланотида при женской сексуальной дисфункции (FSD) и мужской эректильной дисфункции (ED), но эти испытания были остановлены FDA в 2007 году из-за повышенного артериального давления у субъектов клинических испытаний; компания Palatin прекратила разработку интраназальной формулы в 2008 году. [24] [10] [25] Было проведено четыре испытания при ЭД, последнее из которых было фазой IIb и было опубликовано в 2008 году. [25] Кинг расторгла соглашение о совместной разработке вскоре после того, как FDA остановило испытания. [26]

Препарат затем был переформулирован для введения путем инъекции, и испытания продолжились при FSD. Фаза II исследования дозировки при FSD, в которой препарат вводился за 45 минут до секса, показала многообещающие результаты при самой высокой дозе и только при временных признаках высокого кровяного давления; два исследования фазы III были начаты в конце 2014 года. [5] [11] Палатин начал исследования фазы III с бремеланотидом, вводимым через автоинжектор . [27]

В 2014 году Palatin лицензировала европейские права на бремеланотид компании Gedeon Richter Plc. примерно за 10 миллионов долларов, и Palatin получила промежуточный платеж в размере около 3 миллионов долларов, когда она начала испытания фазы III в США. В сентябре 2016 года Palatin и Gedeon RIchter расторгли это соглашение. [27]

В ноябре 2016 года компания Palatin объявила о результатах испытаний фазы III и вскоре после этого начала искать партнера для завершения разработки в США. [28] В январе 2017 года компании Palatin и AMAG Pharmaceuticals договорились, что AMAG эксклюзивно завершит разработку и выведет на рынок бремеланотид в Северной Америке, а также они будут работать вместе над его лицензированием на других территориях; компания AMAG согласилась выплатить 60 миллионов долларов авансом, до 80 миллионов долларов в качестве нормативных этапов, до 300 миллионов долларов в качестве этапов продаж и многоуровневые роялти, варьирующиеся от высоких однозначных до низких двузначных процентов. [29]

В июне 2018 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило новую заявку на препарат бремеланотид для лечения женской сексуальной дисфункции , а целевая дата в соответствии с Законом о плате за рецептурные препараты (PDUFA) была установлена ​​на 23 марта 2019 года. [30] Он был одобрен для использования в Соединенных Штатах в июне 2019 года. [3] [31] [32]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrstu «Инъекция Vyleesi-бремеланотида». ДейлиМед . 10 сентября 2019 г. Проверено 20 ноября 2019 г.
  2. ^ abcdef "Монография ацетата бремеланотида для профессионалов". Drugs.com . Получено 24 октября 2019 г. .
  3. ^ abcdefg "FDA одобряет новое лечение гипоактивного расстройства сексуального желания у женщин в пременопаузе". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 21 июня 2019 г. Архивировано из оригинала 20 ноября 2019 г. Получено 24 октября 2019 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  4. ^ abc "Drug Trials Snapshots: Vyleesi". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 12 июля 2019 г. Архивировано из оригинала 20 ноября 2019 г. Получено 20 ноября 2019 г.Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  5. ^ abc Kingsberg SA, Clayton AH, Pfaus JG (ноябрь 2015 г.). «Женская сексуальная реакция: текущие модели, нейробиологические основы и агенты, в настоящее время одобренные или исследуемые для лечения расстройства гипоактивного сексуального желания». CNS Drugs . 29 (11): 915– 933. doi :10.1007/s40263-015-0288-1. PMID  26519340. S2CID  7437096.
  6. ^ "Пакет одобрения препарата: Vyleesi". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) .
  7. ^ "Bremelanotide". AdisInsight . Получено 6 апреля 2017 г. .
  8. ^ "Одобрение новых лекарственных препаратов 2019". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 31 декабря 2019 г. Получено 15 сентября 2020 г.
  9. ^ Фреллик М. «FDA одобряет новый препарат для повышения либидо у женщин в пременопаузе». Medscape . WebMD LLC . Получено 22 июня 2019 г. .
  10. ^ abc Gelman F, Atrio J (январь 2017 г.). «Флибансерин при гипоактивном расстройстве сексуального желания: место в терапии». Therapeutic Advances in Chronic Disease . 8 (1): 16– 25. doi :10.1177/2040622316679933. PMC 5298357 . PMID  28203348. 
  11. ^ abc Belkin ZR, Krapf JM, Goldstein AT (февраль 2015 г.). «Лекарственные средства на ранней стадии клинической разработки для лечения женской сексуальной дисфункции». Экспертное мнение по исследуемым препаратам . 24 (2): 159– 167. doi : 10.1517/13543784.2015.978283. PMID  25376023. S2CID  207477620.
  12. ^ Spana C, Jordan R, Fischkoff S (июнь 2022 г.). «Влияние бремеланотида на массу тела женщин с ожирением: данные двух рандомизированных контролируемых исследований фазы 1». Диабет, ожирение и метаболизм . 24 (6): 1084–1093 . doi :10.1111/dom.14672. PMC 9314948. PMID 35170192  . 
  13. ^ Garde D (20 июня 2019 г.). «Экспериментальный препарат для женщин возрождает интенсивные дебаты о сексуальном желании». STAT . Получено 23 июня 2019 г.
  14. ^ Clayton AH, Kingsberg SA, Goldstein I (июнь 2018 г.). «Оценка и лечение гипоактивного расстройства полового влечения». Сексуальная медицина . 6 (2): 59– 74. doi : 10.1016/j.esxm.2018.01.004. PMC 5960024. PMID  29523488 . 
  15. ^ abcd King SH, Mayorov AV, Balse-Srinivasan P, Hruby VJ, Vanderah TW, Wessells H (2007). «Меланокортиновые рецепторы, меланотропные пептиды и эрекция полового члена». Current Topics in Medicinal Chemistry . 7 (11): 1098– 1106. doi :10.2174/1568026610707011111. PMC 2694735. PMID  17584130 . 
  16. ^ "Предлагаемый список МНН 95" (PDF) . Информация о лекарственных средствах ВОЗ . 20 (2): 124. 2006.
  17. ^ abcd Hadley ME (октябрь 2005 г.). «Открытие того, что меланокортин регулирует сексуальные функции у мужчин и женщин». Пептиды . 26 (10): 1687– 1689. doi :10.1016/j.peptides.2005.01.023. PMID  15996790. S2CID  22559801.
  18. ^ «EpiTan фокусируется на Melanotan, потенциальном блокбастере». The Pharma Letter . 1 ноября 2004 г.
  19. ^ Hadley ME, Dorr RT (апрель 2006 г.). «Меланокортиновая пептидная терапия: исторические вехи, клинические исследования и коммерциализация». Peptides . 27 (4): 921– 930. doi :10.1016/j.peptides.2005.01.029. PMID  16412534. S2CID  21025287.
  20. ^ "Epitan меняет название на Clinuvel, объявляет о новой клинической программе". LabOnline . 27 февраля 2006 г.
  21. ^ ab "Palatin Technologies опровергает утверждение Competitive Technologies о материальном нарушении" (пресс-релиз). Palatin Technologies. 12 сентября 2007 г. Архивировано из оригинала 7 апреля 2017 г. Получено 6 апреля 2017 г.
  22. ^ "Palatin Technologies объявляет о судебном урегулировании с Competitive Technologies" (пресс-релиз). Palatin Technologies. 22 января 2008 г. Архивировано из оригинала 6 апреля 2017 г. Получено 6 апреля 2017 г.
  23. ^ "Форма 10-К за год, закончившийся 30 июня 2004 г.". Палатин через SEC EDGAR. 13 сентября 2004 г.
  24. ^ Lodise NM (апрель 2013 г.). «Гипоактивное расстройство сексуального желания у женщин: варианты лечения помимо тестостерона и подходы к общению с пациентами по вопросам сексуального здоровья». Фармакотерапия . 33 (4): 411– 421. doi :10.1002/phar.1209. PMID  23553810. S2CID  206357650.
  25. ^ ab Ückert S, Bannowsky A, Albrecht K, Kuczyk MA (ноябрь 2014 г.). «Агонисты рецепторов меланокортина в лечении мужских и женских сексуальных дисфункций: результаты фундаментальных исследований и клинических исследований». Экспертное мнение об исследуемых препаратах . 23 (11): 1477– 1483. doi :10.1517/13543784.2014.934805. PMID  25096243. S2CID  22665242.
  26. ^ Nagle M (10 сентября 2007 г.). «Лекарство от эректильной дисфункции признано провальным». Outsourcing Pharma .
  27. ^ ab "Palatin 10K за финансовый год, закончившийся 30 июня 2015 г.". Palatin через SEC EDGAR. 18 сентября 2015 г.
  28. ^ «Женская виагра: производитель лекарств Palatin ищет покупателя». Fortune . Reuters. 2 ноября 2016 г.
  29. ^ "AMAG Pharma закрывает сделку по правам на Rekynda в Северной Америке". The Pharma Letter . 2 февраля 2017 г.
  30. ^ "Пресс-релиз: FDA принимает NDA Бремеланотида для лечения гипоактивного расстройства полового влечения". Журнал MD . Получено 27 июня 2018 г.
  31. ^ Nedelman M (21 июня 2019 г.). «FDA одобряет новый препарат для женщин с расстройством низкого сексуального влечения». CNN . Получено 23 июня 2019 г.
  32. ^ Cha AE, McGinley L (21 июня 2019 г.). «Новая «женская Виагра» одобрена FDA, несмотря на скептицизм». The Washington Post . Получено 21 июня 2019 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Bremelanotide&oldid=1260271549"