Сетмеланотид
Химическое соединение

Сетмеланотид
Клинические данные
Торговые наименованияИмсиврее
Другие именаRM-493; BIM-22493; IRC-022493; N2-ацетил- L -аргинил- L -цистеинил- D -аланил- L -гистидил- D -фенилаланил- L -аргинил- L -триптофил- L -цистеинамид, циклический (2-8)-дисульфид
Данные лицензии
Пути
введения		Подкожный
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
  • (4 R ,7 S ,10 S ,13 R ,16 S ,19 R ,22 R )-22-[[(2 S )-2-ацетамидо-5-(диаминометилиденамино)пентаноил]амино]-13-бензил-10-[3-(диаминометилиденамино)пропил]-16-(1 H -имидазол-5-илметил)-7-(1 H -индол-3-илметил)-19-метил-6,9,12,15,18,21-гексаоксо-1,2-дитиа-5,8,11,14,17,20-гексазациклотрикозан-4-карбоксамид
Номер CAS
  • 920014-72-8
CID PubChem
  • 11993702
DrugBank
  • DB11700
ChemSpider
  • 10166169
УНИИ
  • N7T15V1FUY
КЕГГ
  • Д11927
  • Д11928
ChEMBL
  • ChEMBL3301624
Химические и физические данные
ФормулаС 49 Н 68 Н 18 О 9 С 2
Молярная масса1 117 .32  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • C[C@@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N)Cc2c[nH]c3c2cccc3)CCCN=C(N)N)Cc4ccccc4)Cc5cnc[nH]5
  • ИнЧИ=1S/C49H68N18O9S2/c1-26-41(70)63-37(20-30-22-55-25-59-30)46(75)64-35(18-28-10-4-3- 5-11-28)44(73)62-34(15-9-17-57-49(53)54)43(72)65-36(19-29-21-58-32-13-7- 6-12-31(29)32)45(74)66-38(40(50)69)23-77-78-24-39(47(76)60-26)67-42(71)33( 61-27 (2)68)14-8-16-56-48(51)52/ч3-7,10-13,21-22,25-26,33-39,58Н,8-9,14-20,23 -24H2,1-2H3,(H2,50,69)(H,55,59)(H,60,76)(H,61,68)(H,62,73)(H,63,70)( H,64,75)(H,65,72)(H,66,74)(H,67,71)(H4,51,52,56)(H4,53,54,57)/t26-,33 +,34+,35-,36+,37+,38+,39+/м1/с1
  • Ключ:HDHDTKMUACZDAA-PHNIDTBTSA-N

Сетмеланотид , продаваемый под торговой маркой Imcivree , представляет собой лекарственный препарат , используемый для лечения генетического ожирения, вызванного редкой мутацией одного гена. [4] [5] [6]

Наиболее распространенные побочные эффекты включают реакции в месте инъекции, гиперпигментацию кожи (кожные пятна, которые темнее окружающей кожи), головную боль и желудочно-кишечные побочные эффекты (такие как тошнота, диарея и боль в животе) и другие. [5] Во время лечения наблюдались спонтанные эрекции полового члена у мужчин и неблагоприятные сексуальные реакции у женщин. [5] Депрессия и суицидальные мысли также наблюдались при приеме сетмеланотида. [5]

Сетмеланотид был одобрен для медицинского применения в США в ноябре 2020 года [7] [8] и в Европейском союзе в июле 2021 года [6]. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) считает его лекарством первого класса . [9] [8]

Медицинское применение

Сетмеланотид показан для хронического контроля веса (снижение веса и поддержание веса в течение как минимум одного года) у людей в возрасте от шести лет и старше с ожирением, вызванным тремя редкими генетическими заболеваниями: дефицит проопиомеланокортина (POMC), дефицит пропротеина субтилизина/кексина типа 1 (PCSK1) и дефицит рецептора лептина (LEPR), подтвержденный генетическим тестированием, демонстрирующим варианты в генах POMC, PCSK1 или LEPR, которые считаются патогенными (вызывающими заболевание), вероятно патогенными или имеющими неопределенное значение. [4] [5] [6] Сетмеланотид является первым одобренным FDA средством лечения этих генетических заболеваний. [5]

Сетмеланотид не одобрен для лечения ожирения из-за предполагаемого дефицита POMC, PCSK1 или LEPR с вариантами, классифицированными как доброкачественные (не вызывающие заболевания) или вероятно доброкачественные или другие типы ожирения, включая ожирение, связанное с другими генетическими синдромами, и общее (полигенное) ожирение. [5]

Фармакология

Сетмеланотид связывается с рецепторами MC 4 и активирует их в паравентрикулярном ядре (PVN) гипоталамуса и в латеральной гипоталамической области (LHA), областях, участвующих в регуляции аппетита , и это действие, как полагают, лежит в основе его эффектов подавления аппетита . [10] Помимо снижения аппетита, сетмеланотид увеличивает расход энергии в состоянии покоя как у животных с ожирением, так и у людей. [11] Важно отметить, что в отличие от некоторых других агонистов рецепторов MC 4 , таких как LY-2112688, не было обнаружено, что сетмеланотид вызывает увеличение частоты сердечных сокращений или артериального давления . [12]

Сообщается, что сетмеланотид обладает следующим профилем активности ( цАМФ , EC50 ) : MC4 (0,27 нМ ) > MC3 (5,3 нМ) ≈ MC1 ( 5,8 нМ) > MC5 (1600 нМ) ≟ MC2 (>1000 нМ). [13] ( 19,6 -кратная селективность для MC4 по сравнению с MC3 , второй мишенью по самой высокой активности.)

История

Сетмеланотид был изобретен в компании Ipsen . [14] Первоначально он был известен как BIM-22493, а затем как RM-493 и IRC-022493.

Его оценивали в двух клинических исследованиях продолжительностью один год. [5] В первом исследовании приняли участие 10 человек с ожирением и подтвержденным или предполагаемым дефицитом POMC или PCSK1, а во втором исследовании приняли участие 11 человек с ожирением и подтвержденным или предполагаемым дефицитом LEPR; все участники были в возрасте шести лет или старше. [5] Большинство участников потеряли более 10% от своего первоначального веса после года лечения. [5] Некоторые участники также сообщили о том, что стали меньше есть. [5]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило заявку на присвоение сетмеланотиду статуса орфанного препарата, статуса прорывной терапии и приоритетного рассмотрения. [5] FDA одобрило препарат Imcivree компании Rhythm Pharmaceutical, Inc. [5] [7]

Общество и культура

Экономика

В 2021 году стоимость составила 330 долларов за 1 мг. [15]

Сетмеланотид был одобрен для медицинского применения в США в ноябре 2020 года. [7] [8]

Сетмеланотид был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в июле 2021 года. [6] [16]

Исследовать

Сетмеланотид — это пептидный препарат и исследуемое средство против ожирения , которое действует как селективный агонист рецептора MC 4 ; [17] [12] недавно была определена структура связанного комплекса. [18] Его пептидная последовательность — Ac-Arg-Cys(1)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(1)-NH2. Он был впервые обнаружен в Ipsen и разрабатывается Rhythm Pharmaceuticals для лечения ожирения и диабета . [17] Кроме того, Rhythm Pharmaceuticals проводит испытания сетмеланотида для лечения синдрома Прадера-Вилли (PWS), генетического заболевания , которое включает дефицит рецептора MC 4 и связанные с ним симптомы, такие как чрезмерный аппетит и ожирение. [19] По состоянию на декабрь 2014 года препарат находится на II фазе клинических испытаний для ожирения и PWS. [17] [20] [21] [ необходимо обновление ] На данный момент предварительные данные не показали никакой пользы от сетмеланотида при синдроме Прадера-Вилли. [22]

Препарат имеет некоторую эффективность у людей с ожирением, у которых отсутствуют генетические варианты, для которых он одобрен, но его безопасность и эффективность в этой более широкой группе населения изучены недостаточно. [15]

Ссылки

  1. ^ "Summary Basis of Decision for Imcivree". Health Canada . 7 июля 2023 г. Получено 4 октября 2023 г.
  2. ^ "Подробности для: Imcivree". Health Canada . 12 июля 2023 г. Получено 4 октября 2023 г.
  3. ^ https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00070511.PDF [ пустой URL-адрес PDF ]
  4. ^ abc "Imcivree-setmelanotide solution". DailyMed . Получено 25 декабря 2020 г.
  5. ^ abcdefghijklmn "FDA одобряет первое лечение для контроля веса у людей с некоторыми редкими генетическими заболеваниями". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 27 ноября 2020 г. Получено 27 ноября 2020 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  6. ^ abcde "Imcivree EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 19 мая 2021 г. Получено 22 июля 2021 г.Текст был скопирован из этого источника, авторские права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  7. ^ abc "Пакет одобрения препарата: Imcivree". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 23 декабря 2020 г. Получено 18 января 2021 г.
  8. ^ abc "FDA одобряет первое лечение для контроля веса". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 30 сентября 2021 г. Получено 12 февраля 2022 г.
  9. ^ "Одобрение новых лекарственных препаратов 2020". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 31 декабря 2020 г. Получено 17 января 2021 г.
  10. ^ Kim GW, Lin JE, Blomain ES, Waldman SA (январь 2014 г.). «Фармакотерапия против ожирения: новые препараты и новые цели». Клиническая фармакология и терапия . 95 (1): 53–66. doi :10.1038/clpt.2013.204. PMC 4054704. PMID 24105257  . 
  11. ^ Chen KY, Muniyappa R, Abel BS, Mullins KP, Staker P, Brychta RJ и др. (апрель 2015 г.). «RM-493, агонист рецептора меланокортина-4 (MC4R), увеличивает расход энергии в состоянии покоя у лиц с ожирением». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 100 (4): 1639–45. doi :10.1210/jc.2014-4024. PMC 4399297. PMID  25675384. 
  12. ^ ab Kievit P, Halem H, Marks DL, Dong JZ, Glavas MM, Sinnayah P и др. (февраль 2013 г.). «Хроническое лечение агонистом рецептора меланокортина-4 вызывает потерю веса, снижает резистентность к инсулину и улучшает сердечно-сосудистую функцию у макак-резусов с ожирением, вызванным диетой». Диабет . 62 (2): 490–497. doi :10.2337/db12-0598. PMC 3554387 . PMID  23048186. 
  13. ^ Muniyappa R, Chen K, Brychta R, Abel B, Mullins K, Staker P, et al. (Июнь 2014). "Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование для оценки эффекта агониста меланокортинового рецептора 4 (MC4R), RM-493, на расход энергии в покое (REE) у лиц с ожирением" (PDF) . Endocrine Reviews . 35 (3). Rhythm Pharmaceuticals. Архивировано из оригинального (PDF) 22 мая 2015 г. . Получено 21 мая 2015 г. .
  14. ^ Патент США US 8,039,435 B2, «Лиганды рецепторов меланокортина», 18 октября 2011 г., Изобретатели: Чжэн Синь Донг, Жак-Пьер Моро
  15. ^ ab Ryan DH (сентябрь 2021 г.). «Препараты против ожирения следующего поколения: сетмеланотид, семаглутид, тирзепатид и бимагрумаб: что они означают для клинической практики?». Журнал ожирения и метаболического синдрома . 30 (3): 196–208. doi :10.7570/jomes21033. PMC 8526285. PMID  34518444 . 
  16. ^ "Информация о продукте Imcivree". Единый реестр лекарственных средств . Получено 3 марта 2023 г.
  17. ^ abc Lee EC, Carpino PA (2015). «Модуляторы рецептора меланокортина-4 для лечения ожирения: патентный анализ (2008-2014)». Pharmaceutical Patent Analyst . 4 (2): 95–107. doi :10.4155/ppa.15.1. PMID  25853469.
  18. ^ Исраэли Х, Дегтярик О, Фиерро Ф, Чунилал В, Гилл АК, Рот Н. Дж. и др. (Май 2021 г.). «Структура раскрывает механизм активации рецептора MC4 для инициирования сигнализации насыщения». Science . 372 (6544): 808–814. Bibcode :2021Sci...372..808I. doi :10.1126/science.abf7958. PMID  33858992. S2CID  233260097.
  19. ^ "Ожирение и диабет, вызванные генетическими недостатками в пути MC4". Rhythm Pharmaceuticals. Архивировано из оригинала 14 июня 2015 г. Получено 21 мая 2015 г.
  20. ^ Джексон В. М., Прайс Д. А., Карпино П. А. (август 2014 г.). «Исследовательские препараты в клинических испытаниях II фазы для лечения ожирения: последствия для будущей разработки новых методов лечения». Мнение эксперта по исследуемым препаратам . 23 (8): 1055–1066. doi : 10.1517/13543784.2014.918952. PMID  25000213. S2CID  23198484.
  21. ^ "RM-493: первый в своем классе, готовый к фазе 2 агонист MC4: новый класс препаратов для лечения ожирения и диабета". Rhythm Pharmaceuticals. Архивировано из оригинала 14 июня 2015 г. Получено 21 мая 2015 г.
  22. ^ Дуис Дж., Ван Ваттум П.Дж., Шайман А., Салехи П., Брокамп Э., Фэйрбратер Л. и др. (март 2019 г.). «Мультидисциплинарный подход к клиническому лечению синдрома Прадера-Вилли». Молекулярная генетика и геномная медицина . 7 (3): е514. дои : 10.1002/mgg3.514. ПМК 6418440 . ПМИД  30697974. 
  • Номер клинического исследования NCT02896192 для «Сетмеланотида для лечения раннего ожирения, вызванного дефицитом ПОМК» на ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического исследования NCT03287960 для "Сетмеланотида для лечения ожирения, вызванного дефицитом LEPR" на ClinicalTrials.gov
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Setmelanotide&oldid=1241157159"