VU0530244
Периферически селективный антагонист 5-HT2B

Фармацевтическая смесь
VU0530244
Клинические данные
Другие именаВУ-0530244
Класс наркотиковСелективный периферически ограниченный антагонист серотониновых рецепторов 5-HT 2B
Идентификаторы
  • [5-(4-фторфенил)-2-метилпиразол-3-ил]-[3-(6-метил-1 H -бензимидазол-2-ил)азетидин-1-ил]метанон
Номер CAS
  • 1396886-30-8
CID PubChem
  • 71783796
ChemSpider
  • 30683125
Химические и физические данные
ФормулаС22Н20ФН5О​​​​​​​
Молярная масса389,434  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CC1=CC2=C(C=C1)N=C(N2)C3CN(C3)C(=O)C4=CC(=NN4C)C5=CC=C(C=C5)F
  • ИнЧИ=1S/C22H20FN5O/c1-13-3-8-17-19(9-13)25-21(24-17)15-11-28(12-15)22(29 )20-10-18(26-27(20)2)14-4-6-16(23)7-5-14/h3-10,15H,11-12H2,1-2H3,(H,24, 25)
  • Ключ:JWLJKHOGMOIRDR-UHFFFAOYSA-N

VU0530244 — это мощный , селективный и предположительно периферически ограниченный антагонист рецептора серотонина 5-HT 2B , который был впервые описан в 2023 году. [1] [2] [3] Другой похожий препарат, VU0631019, также был описан вместе с VU0530244. [3] Они были идентифицированы с помощью высокопроизводительного скрининга (HTS). [3]

Сродство ( IC 50​Подсказка полумаксимальной ингибирующей концентрации) VU0530244 для рецептора серотонина 5-HT 2B составила 17,3  нМ. [3] Значения его сродства ( IC 50 ) к рецепторам серотонина 5-HT 2A и 5-HT 2C составили более 10 000  нМ (в более чем 578 раз меньше, чем для рецептора серотонина 5-HT 2B ). [3] Предполагается, что препарат будет надежным субстратом P-гликопротеина и, следовательно, будет иметь очень ограниченную проницаемость через гематоэнцефалический барьер . [3]

Антагонисты рецепторов серотонина 5-HT 2B представляют интерес для потенциального использования в медицине для лечения легочной артериальной гипертензии , клапанных пороков сердца и связанных с ними кардиопатий . [4] [5] [6] [3] Однако снижение сигнализации рецепторов серотонина 5-HT 2B в центральной нервной системе было связано с неблагоприятными эффектами, такими как импульсивность , суицидальность и нарушения сна , среди прочих. [7] [3] Таких потенциальных побочных эффектов можно избежать с помощью периферически ограниченных антагонистов рецепторов серотонина 5-HT 2B . [3]

Кроме того, считается, что активация серотониновых рецепторов 5-HT 2B ответственна за развитие фиброза сердца и вальвулопатии , а также легочной гипертензии при применении некоторых серотонинергических агентов , включая прямые агонисты серотониновых рецепторов 5-HT 2B , такие как каберголин , эрготамин , метисергид и перголид , серотонин-высвобождающие агенты , такие как хлорфентермин и аминорекс , а также двойные агонисты серотониновых рецепторов 5-HT 2B и серотонин-высвобождающие агенты, такие как фенфлурамин , дексфенфлурамин , бенфлуорекс и МДМА . [8] [9] [10] [11] [12] Серотонинергические психоделики , такие как диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) и псилоцибин , а также энтактогены, такие как МДМА, также являются мощными агонистами рецепторов серотонина 5-HT 2B , и были опасения по поводу хронического применения этих и связанных с ними агентов в медицинских контекстах из-за возможного развития сердечных и других осложнений. [13] [ 14 ] [15] [16] Было обнаружено, что селективный антагонизм рецепторов серотонина 5-HT 2B полностью предотвращает кардиотоксичность декснорфенфлурамина у грызунов. [17] [18]

В 2024 году статья, описывающая открытие VU0530244, получила Специальную премию Общества Розалинд Франклин 2023 года в области науки за вклад в журнал Assay and Drug Development Technologies . [1] [2]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ ab Rosalind Franklin Society (1 сентября 2024 г.). «Rosalind Franklin Society с гордостью объявляет лауреата премии 2023 года за технологии анализа и разработки лекарств». ASSAY and Drug Development Technologies . 22 (6): 277. doi :10.1089/adt.2024.87345.rfs2023. PMID  39250303.
  2. ^ ab Shapiro M (28 августа 2024 г.). «Эмили Дэйс получает специальную премию Общества Розалинд Франклин в области науки за вклад в журнал ASSAY и технологии разработки лекарств». Университет Вандербильта . Получено 10 ноября 2024 г.
  3. ^ abcdefghi Bender AM, Valentine MS, Bauer JA, Days E, Lindsley CW, Merryman WD (апрель 2023 г.). «Идентификация мощных, селективных и периферически ограниченных антагонистов серотонинового рецептора 2B с помощью высокопроизводительного скрининга». Assay and Drug Development Technologies . 21 (3): 89– 96. doi :10.1089/adt.2022.116. PMC 10122230. PMID  36930852. 
  4. ^ Padhariya K, Bhandare R, Canney D, Velingkar V (2017). «Сердечно-сосудистые проблемы рецептора 5-HT2B и недавние перспективы в разработке его антагонистов». Цели лекарственных препаратов при сердечно-сосудистых и гематологических расстройствах . 17 (2): 86– 104. doi :10.2174/1871529X17666170703115111. PMID  28676029.
  5. ^ Ayme-Dietrich E, Lawson R, Da-Silva S, Mazzucotelli JP, Monassier L (февраль 2019 г.). «Вклад серотонина в дегенерацию сердечного клапана: новые идеи для новых методов лечения?». Pharmacological Research . 140 : 33–42 . doi :10.1016/j.phrs.2018.09.009. PMID  30208338.
  6. ^ Bender AM, Parr LC, Livingston WB, Lindsley CW, Merryman WD (август 2023 г.). «2B Defined: The Future of the Serotonin Receptor 2B in Drug Discovery». Журнал медицинской химии . 66 (16): 11027– 11039. doi : 10.1021/acs.jmedchem.3c01178. PMC 11073569. PMID  37584406 . 
  7. ^ Devroye C, Cathala A, Piazza PV, Spampinato U (январь 2018 г.). «Центральный рецептор серотонина 2B как новая фармакологическая мишень для лечения нейропсихиатрических расстройств, связанных с дофамином: обоснование и текущий статус исследований». Pharmacology & Therapeutics . 181 : 143– 155. doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.07.014. PMID  28757154.
  8. ^ Rothman RB, Baumann MH (май 2009). «Серотонинергические препараты и клапанные заболевания сердца». Экспертное мнение о безопасности лекарств . 8 (3): 317– 329. doi :10.1517/14740330902931524. PMC 2695569. PMID  19505264 . 
  9. ^ Elangbam CS (октябрь 2010 г.). «Лекарственно-индуцированная вальвулопатия: обновление». Toxicologic Pathology . 38 (6): 837– 848. doi :10.1177/0192623310378027. PMID  20716786.
  10. ^ Ротман РБ, Бауманн МХ (2006). «Терапевтический потенциал субстратов транспортеров моноаминов». Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (17): 1845– 1859. doi :10.2174/156802606778249766. PMID  17017961.
  11. ^ Hutcheson JD, Setola V, Roth BL, Merryman WD (ноябрь 2011 г.). «Серотониновые рецепторы и заболевания клапанов сердца — имелось в виду 2B». Pharmacology & Therapeutics . 132 (2): 146– 157. doi :10.1016/j.pharmthera.2011.03.008. PMC 3179857 . PMID  21440001. 
  12. ^ Сефериан А., Чаумаис MC, Савале Л., Гюнтер С., Туберт-Биттер П., Гумберт М. и др. (сентябрь 2013 г.). «Лекарственные средства, вызывающие легочную артериальную гипертензию». Пресс Медикале . 42 (9 Пт 2): е303 – е310 . дои : 10.1016/j.lpm.2013.07.005. ПМИД  23972547.
  13. ^ Макинтайр РС (2023). «Агонизм рецепторов серотонина 5-HT 2B и клапанная болезнь сердца: последствия для развития псилоцибина и родственных агентов». Экспертное мнение о безопасности лекарств . 22 (10): 881– 883. doi :10.1080/14740338.2023.2248883. PMID  37581427.
  14. ^ Таген М., Мантуани Д., ван Херден Л., Гольштейн А., Кламперс Л.Е., Ноулз Р. (сентябрь 2023 г.). «Риск хронического микродозирования психоделиков и МДМА при пороках сердца». Журнал психофармакологии . 37 (9): 876–890 . doi : 10.1177/02698811231190865. ПМИД  37572027.
  15. ^ Rouaud A, Calder AE, Hasler G (март 2024 г.). «Микродозирование психоделиков и риск сердечного фиброза и вальвулопатии: сравнение с известными кардиотоксинами». Журнал психофармакологии . 38 (3): 217– 224. doi : 10.1177 / 02698811231225609. PMC 10944580. PMID  38214279. 
  16. ^ Wsół A (декабрь 2023 г.). «Сердечно-сосудистая безопасность психоделической медицины: текущее состояние и будущие направления». Pharmacological Reports . 75 (6): 1362– 1380. doi :10.1007/s43440-023-00539-4. PMC 10661823 . PMID  37874530. 
  17. ^ Дини Г, Ди Кара Г, Феррара П, Стрьяно П, Верротти А ( 2023 ). «Повторное введение фенфлурамина в качестве лечения припадков: текущие знания, рекомендации и пробелы в понимании». Нейропсихиатрические заболевания и лечение . 19 : 2013–2025 . doi : 10.2147/NDT.S417676 . PMC 10543412. PMID  37790801 . 
  18. ^ Ayme-Dietrich E, Lawson R, Côté F, de Tapia C, Da Silva S, Ebel C и др. (Ноябрь 2017 г.). «Роль рецепторов 5-HT2B при митральной вальвулопатии: мобилизация эндотелиальных предшественников в костном мозге». British Journal of Pharmacology . 174 (22): 4123– 4139. doi :10.1111/bph.13981. PMC 5680644 . PMID  28806488. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=VU0530244&oldid=1257284948"