Тромбоксановый рецептор

Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens
ТБХА2Р
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTBXA2R , BDPLT13, TXA2-R, рецептор тромбоксана А2
Внешние идентификаторыОМИМ : 188070; МГИ : 98496; Гомологен : 825; GeneCards : TBXA2R; OMA :TBXA2R — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

6915

21390

Ансамбль

ENSG00000006638

ENSMUSG00000034881

UniProt

Р21731

Р30987

RefSeq (мРНК)

NM_001060
NM_201636

НМ_001277265
НМ_009325
НМ_001358512

RefSeq (белок)

NP_001051
NP_963998

НП_001264194
НП_033351
НП_001345441

Местоположение (UCSC)Хр 19: 3,59 – 3,61 МбХр 10: 81.16 – 81.17 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Рецептор тромбоксана ( TP ), также известный как простаноидный рецептор TP , представляет собой белок , который у людей кодируется геном TBXA2R . Рецептор тромбоксана является одним из пяти классов простаноидных рецепторов [5] и был первым клонированным эйкозаноидным рецептором . [6] Рецептор TP получил свое название от своего предпочтительного эндогенного лиганда тромбоксана A2 . [ 5]

Ген

Ген , отвечающий за управление синтезом рецептора тромбоксана, TBXA2R , расположен на человеческой хромосоме 19 в позиции p13.3, охватывает 15 килобаз и содержит 5 экзонов . [7] TBXA2R кодирует член суперсемейства семитрансмембранных рецепторов, связанных с G-белком . [8] [9]


Гетерогенность

Результаты молекулярной биологии предоставили окончательные доказательства существования двух подтипов рецепторов TP у человека. [5] Первоначально клонированный подтип TP из плаценты человека  (длиной 343 аминокислоты) известен как α- изоформа , а вариант сплайсинга, клонированный из эндотелия (с 407 аминокислотами), называется β-изоформой. [9] Первые 328 аминокислот одинаковы для обеих изоформ, но β-изоформа демонстрирует расширенный C-концевой цитоплазматический домен. [10] Обе изоформы стимулируют клетки частично, активируя семейство Gq белков G. [6] Однако, по крайней мере, в некоторых типах клеток TPα также стимулирует клетки, активируя семейство Gs белков G, в то время как TPβ также стимулирует клетки, активируя класс Gi белков G. Это приводит к стимуляции или ингибированию, соответственно, активности аденилатциклазы и, следовательно, к совершенно разным клеточным реакциям. [6] Различия в последовательности их C-концевого хвоста также допускают значительные различия в интернализации двух рецепторов и, следовательно, десенсибилизации (т.е. потере способности стимулировать G-белок и, следовательно, клетки) после активации агонистом; TP β , но не TP α, подвергается интернализации, вызванной агонистом. [11]

Экспрессия изоформ α и β не одинакова внутри или между различными типами клеток. [9] Например, тромбоциты экспрессируют высокие концентрации изоформы α (и обладают остаточной РНК для изоформы β), в то время как экспрессия изоформы β не была задокументирована в этих клетках. [9] Изоформа β экспрессируется в эндотелии человека . [11] Более того, каждая изоформа TP может физически объединяться с: a) другой из своих изоформ, чтобы создать гомодимеры TPα-TPα или TPβ-TPβ , которые способствуют более сильной клеточной сигнализации, чем достигаемая их мономерными аналогами; b) их противоположной изоформой, чтобы создать гетеродимеры TPα-TPβ , которые активируют больше клеточных сигнальных путей, чем любая изоформа или гомодимер; и c) с рецептором простациклина (т.е. рецептором IP) для образования гетеродимеров TP-IP, которые, в отношении гетеродимеров TPα-IP, вызывают особенно интенсивную активацию аденилциклазы . Последний эффект на аденилциклазу может служить для подавления стимулирующего действия клеток TPα и, таким образом, некоторых из его потенциально вредных действий. [12]

Мыши и крысы экспрессируют только изоформу TPα. Поскольку эти грызуны используются в качестве животных-моделей для определения функций генов и их продуктов, отсутствие у них двух изоформ TP ограничило понимание индивидуальных и различных функций каждой изоформы рецептора TP. [13]

Распределение в тканях

Исторически наибольшее внимание уделялось участию рецепторов TP в функционировании тромбоцитов. Однако теперь ясно, что рецепторы TP широко распространены в различных типах клеток и среди различных систем органов. [9] Например, рецепторы TP были локализованы в сердечно-сосудистых, репродуктивных, иммунных, легочных и неврологических тканях, среди прочих. [9] [14]

Орган/ТканьКлетки/Клеточные линии
Распределение рецепторов TP [9]Легкое, селезенка, матка, плацента, аорта, сердце, кишечник, печень, глаз, тимус, почки, спинной мозг, головной мозгТромбоциты, моноциты крови, мезангиальные клетки клубочков, олигодендроциты, миоциты сердца, афферентные симпатические нервные окончания в сердце, эпителиальные клетки, клетки Hela, гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки, трофобласты, клетки Шванна, астроциты, мегакариоциты, клетки Купфера, мегакариоциты эритролейкемии человека (HEL), клетки K562 (хронический миелоидный лейкоз человека), клетки гепатобластомы HepG2, незрелые тимоциты, EL-4 (линия Т-клеток мыши), клетки астроцитомы

Лиганды рецепторов TP

Активирующие лиганды

Стандартные простаноиды имеют следующую относительную эффективность в качестве лигандов рецепторов при связывании и активации TP: TXA 2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2alpha = PGI2 . ​​Поскольку TXA 2 крайне нестабилен, исследования связывания рецепторов и биологические исследования TP проводятся со стабильными аналогами TXA 2 , такими как I-BOP и U46619 . Эти два аналога имеют половину своей максимальной связывающей способности и клеточно-стимулирующей активности при ~1 и 10-20 наномолярных концентрациях соответственно; предполагается, что TXA 2 и PGH2 (который также нестабилен) имеют связывающую и клеточно-стимулирующую активность в этом диапазоне. PGD2, PGE2, PGF2alpha и PGI2 обладают связывающей и стимулирующей активностью, которая более чем в 1000 раз слабее, чем I-BOP, и поэтому предполагается, что они не обладают заметной способностью стимулировать TP in vivo. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE) является полным агонистом, а некоторые изопростановы , например, 8-изо-PGF2 альфа и 8-изо-PGE2, являются частичными агонистами рецептора TP. В моделях животных и тканях человека они действуют через TP, способствуя реакции тромбоцитов и стимулируя сокращение кровеносных сосудов. [15] Синтетические аналоги TXA 2 , которые активируют TP, но относительно устойчивы к спонтанной и метаболической деградации, включают SQ 26655, AGN192093 и EP 171, все из которых обладают связывающей и активирующей активностью для TP, аналогичной I-BOP. [13] [16] [17]

Ингибирующие лиганды

Несколько синтетических соединений связываются с TP, но не активируют его, и тем самым ингибируют его активацию путем активации лигандов. Эти антагонисты рецепторов включают I-SAP, SQ-29548, S-145, домитробан и вапипрост, все из которых имеют сродство к связыванию TP, аналогичное сродству I-BOP. Другие известные антагонисты рецепторов TP — это сератродаст (AA-2414), терутробан (S18886), PTA 2 , 13-APA, GR-32191, сулотробан (BM-13177), SQ-29,548, SQ-28,668, ONO-3708, Bay U3405, EP-045, BMS-180,291 и S-145. [5] [18] Многие из этих антагонистов рецепторов TP были оценены как потенциальные терапевтические средства для лечения астмы , тромбоза и гипертонии . [18] Эти оценки показывают, что антагонисты рецепторов TP могут быть более эффективными, чем препараты, которые селективно блокируют выработку ингибиторов тромбоксансинтазы TXA 2. [18] Этот, казалось бы, парадоксальный результат может отражать способность PGH2, выработка которого не блокируется ингибиторами, заменять TXA 2 при активации TP. [13] Были обнаружены новые антагонисты рецепторов TP, которые также обладают активностью в снижении выработки TXA 2 путем ингибирования циклооксигеназ , и они находятся в стадии разработки для тестирования на животных моделях. [19]

Механизм стимуляции клеток

TP классифицируется как сократительный тип простаноидного рецептора на основе его способности сокращать различные типы тканей, содержащих гладкие мышцы, такие как ткани легких, кишечника и матки. [20] TP сокращает гладкие мышцы и стимулирует различные реакции в широком диапазоне других типов клеток путем связывания и мобилизации одного или нескольких семейств класса G-белков рецептор-регулируемых сигнальных молекул клеток. При связывании с TXA 2 , PGH 2 или другими его агонистами TP мобилизует членов: [14] [21] [22]

После активации этих путей способность рецепторов TP стимулировать клетки быстро обращается вспять в результате процесса, называемого гомологичной десенсибилизацией , т. е. TP больше не может мобилизовать свои мишени G-белка или дополнительно стимулировать функцию клетки. Впоследствии β-, но не α-изоформа TP подвергается интернализации рецептора . Эти события подавления рецептора запускаются рецепторными киназами, связанными с G-белком, мобилизованными во время активации рецептора TP. Агенты, независимые от рецептора TP, которые стимулируют клетки активировать протеинкиназы C или протеинкиназы A, также могут подавлять TP в результате процесса, называемого гетерологичной десенсибилизацией . Например, активация простациклинового рецептора (IP) , вызванная простациклином I2 (PGI2) , и активация простагландинового рецептора DP1, вызванная простагландином D2, вызывают десенсибилизацию рецептора TP путем активации протеинкиназ A, в то время как активация простагландинового рецептора F, вызванная простагландином F2альфа , и активация простагландинового рецептора EP1, вызванная простагландином E2, десенсибилизируют TP путем активации протеинкиназ C. Эти реакции десенсибилизации служат для ограничения действия агонистов рецепторов, а также общей степени возбуждения клеток. [12]

В дополнение к своей способности подавлять TPα, рецептор IP активирует клеточные сигнальные пути, которые противодействуют тем, которые активируются TP. Более того, рецептор IP может физически объединяться с рецептором TPα, образуя гетеродимерный комплекс IP-TPα, который при связывании с TXA 2 активирует преимущественно клеточные сигнальные пути, связанные с IP. Природа и степень многих клеточных ответов на активацию рецептора TP, таким образом, модулируются рецептором IP, и эта модуляция может служить для ограничения потенциально пагубных эффектов активации рецептора TP (см. следующий раздел о функциях). [12] [13]

Функции

Исследования с использованием животных, генетически модифицированных с отсутствием рецептора TP, и изучение действия агонистов и антагонистов этого рецептора на животных и на ткани животных и человека показывают, что TP выполняет различные функции у животных и что эти функции также встречаются у людей или служат парадигмой для дальнейшего изучения.

Тромбоциты

Тромбоциты человека и животных , стимулированные различными агентами, такими как тромбин, производят TXA 2 . Ингибирование этого производства значительно снижает конечную адгезию, агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов (т. е. секрецию содержимого гранул) в ответ на исходный стимул. Кроме того, тромбоциты мышей, лишенных рецепторов TP, имеют аналогичные дефектные реакции адгезии, агрегации и дегрануляции, и эти мыши с дефицитом TP не могут образовывать стабильные сгустки крови и, как следствие, проявляют тенденцию к кровотечениям. TP, как показывают исследования, является частью положительной обратной связи, которая функционирует для содействия адгезии тромбоцитов, агрегации, дегрануляции и тромбоцит-индуцированным реакциям свертывания крови in vitro и in vivo. Направляемые тромбоцитами функции TP во многих отношениях противоположны функциям рецептора IP . Это дополнительно указывает (см. предыдущий раздел), что баланс между осями TXA 2 -TP и PGI 2 -IP способствует регулированию функции тромбоцитов, свертыванию крови и кровотечению. [14] [13]

Сердечно-сосудистая система

Исследования на животных моделях показывают, что активация рецептора TP сокращает сосудистые гладкомышечные клетки и действует на сердечные ткани, увеличивая частоту сердечных сокращений, вызывая сердечные аритмии и вызывая ишемию миокарда . Эти эффекты могут лежать в основе, по крайней мере частично, защитных эффектов нокаута гена TP у мышей. Мыши TP(-/-): a) устойчивы к кардиогенному шоку, вызванному инфузией агониста TP, U46619, или предшественника простагландина и тромбоксана A 2 , арахидоновой кислоты ; b) частично защищены от повреждения сердца, вызванного гипертонией у мышей с дефицитом рецептора IP , получающих высокосолевую диету; c) не подвержены развитию гипертонии, вызванной ангиотензином II и метиловым эфиром N-нитроаргинина, вместе с сопутствующей гипертрофией сердца; d) устойчивы к повреждению сосудов, вызванному повреждением наружной сонной артерии, вызванным баллонным катетером; e) менее вероятно развитие тяжелой дисфункции микроциркуляции печени, вызванной TNFα , а также повреждение почек, вызванное TNFα или эндотоксином бактериального происхождения ; и f) замедление развития сосудистого атеросклероза у мышей с нокаутированным геном ApoE . [12] [13] [14] [23] Кроме того, антагонисты рецепторов TP уменьшают размер инфаркта миокарда в различных моделях животных этого заболевания и блокируют сердечную дисфункцию, вызванную обширной ишемией тканей в моделях животных с дистанционным ишемическим прекондиционированием . [24] Таким образом, TP имеет широкий спектр функций, которые, как правило, вредны для сердечно-сосудистой сети у животных и, скорее всего, у людей. Однако функции TP не являются одинаково вредными для сердечно-сосудистой системы: у мышей с истощенными рецепторами TP наблюдается увеличение повреждения сердца, а также смертности из-за заражения трипаносомой крузи . Механизмы, лежащие в основе этого предполагаемого защитного эффекта, и его применимость к людям пока неизвестны. [14]

20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE), продукт арахидоновой кислоты, образованный омега-гидроксилазами цитохрома P450 , [25] и некоторые изопростаны, которые образуются путем неферментативной атаки свободных радикалов на арахидоновую кислоту, [17] сужают препараты артерий грызунов и человека, напрямую активируя TP. Хотя он значительно менее эффективен, чем тромбоксан A2 в активации этого рецептора, исследования препаратов мозговых артерий крыс и человека показывают, что увеличение кровотока через эти артерии запускает выработку 20-HETE, который, в свою очередь, связывает рецепторы TP, чтобы сузить эти сосуды и тем самым уменьшить их кровоток. Действуя в последнем качестве, 20-HETE, как предполагается, функционирует как аналог TXA 2 для регулирования притока крови к мозгу и, возможно, другим органам. [15] [26] Изопростаны образуются в тканях, подвергающихся острому или хроническому окислительному стрессу , например, в местах воспаления и артериях больных диабетом. [17] Высокие уровни изопростанов образуются в ишемических или иным образом поврежденных кровеносных сосудах и, действуя через TP, могут стимулировать артериальное воспаление и пролиферацию гладких мышц; предполагается, что эта ось изопростан-TP способствует развитию атеросклероза и, следовательно, сердечных приступов и инсультов у людей. [17] [19]

Аллергическая реактивность легких

Активация рецептора TP сокращает препараты гладкой мускулатуры бронхов, полученные от животных моделей, а также людей, и сокращает дыхательные пути в животных моделях. [14] В мышиной модели астмы (т. е. гиперчувствительности к овалабумину) антагонист рецептора TP уменьшил количество эозинофилов, инфильтрирующих легкие, судя по их содержанию в жидкости бронхоальвеолярного лаважа , а в мышиной модели астмы, вызванной пылевым клещом, удаление TBXA2R предотвратило развитие сокращения дыхательных путей и легочной эозинофилии в ответ на аллерген. Другие агонисты рецептора TP также уменьшили реактивность бронхов дыхательных путей на аллерген, а также симптомы у добровольцев с астмой. [27] Рецептор TP, по-видимому, играет существенную роль в проастматических действиях лейкотриена C4 (LTC4): у мышей, сенсибилизированных овальбумином, лейкотриен C4 увеличивал количество эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и одновременно снижал процент эозинофилов в крови, но эти реакции не наблюдались у мышей с дефицитом TBXA2R . LTC4 также стимулировал экспрессию в легких провоспалительных внутриклеточных молекул адгезии, ICAM-1 и VCAM-1, с помощью механизма, зависящего от рецептора TP. [28] Эти результаты свидетельствуют о том, что TP способствует развитию астмы в животных моделях, по крайней мере частично, опосредуя действия LTC4. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, могут ли антагонисты рецептора TP быть полезными для лечения астмы и других синдромов сужения дыхательных путей, таких как хронические обструктивные заболевания легких у людей.

Матка

Наряду с PGF2α , действующим через свой FP-рецептор , TXA 2 , действующий через TP, сокращает препараты гладких мышц матки у грызунов и людей. Поскольку матка человека теряет чувствительность к PGP2α, но не к TXA 2 на ранних стадиях родов при вагинальных родах , агонисты TP, как предполагается, могут быть полезны для лечения преждевременных родовых неудач. [14]

Иммунная система

Активация рецепторов TP стимулирует провоспалительные реакции эндотелиальных клеток сосудов, такие как повышенная экспрессия адгезионных белков клеточной поверхности (т. е. ICAM-1 , VCAM-1 и E-селектин ); стимулирует апоптоз (т. е. гибель клеток) лимфоцитов CD4+ и CD8+ ; вызывает хемокинез (т. е. движение клеток) собственных Т-клеток ; и нарушает адгезию дендритных клеток к Т-клеткам, тем самым подавляя зависимую от дендритных клеток пролиферацию Т-клеток. Мыши с дефицитом TP проявляют усиленную реакцию контактной гиперчувствительности на тимоциты DNFB в тимусе этих мышей с дефицитом, устойчивые к апоптозу, вызванному липополисахаридом . У мышей с истощенными рецепторами TP также постепенно с возрастом развивается обширная лимфаденопатия и, в связи с этим, повышенные иммунные ответы на чужеродные антигены. Эти исследования показывают, что сигнализация TXA2-TP функционирует как отрицательный регулятор взаимодействий DC-T-клеток и, возможно, тем самым, приобретения приобретенного иммунитета у мышей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы перенести результаты исследований на мышах на людей. [14] [29] [30]

Рак

Описана повышенная экспрессия циклооксигеназ и их потенциальное участие в прогрессировании различных видов рака у человека. Некоторые исследования предполагают, что метаболит TXA 2 ниже по течению этих циклооксигеназ вместе с его рецептором TP способствуют опосредованию этого прогрессирования. Активация TP стимулирует пролиферацию опухолевых клеток, миграцию, неоваскуляризацию , инвазивность и метастазирование в моделях животных, моделях клеток животных и человека и/или образцах тканей человека при раке простаты, груди, легких, толстой кишки, мозга и мочевого пузыря. [14] [31] Эти результаты, хотя и предполагают, требуют трансляционных исследований для определения их релевантности для указанных видов рака у человека.

Клиническое значение

В отдельных случаях у людей с легкой и умеренной склонностью к кровотечениям были обнаружены мутации в TP, которые связаны с дефектами связывания аналогов TXA 2 с этими рецепторами , активирующими сигнальные пути клеток и/или функциональными реакциями тромбоцитов не только на агонисты TP, но и на агенты, стимулирующие тромбоциты с помощью TP-независимых механизмов (см. раздел «Геномика» ниже). [15]

Наркотики, используемые для воздействия на ТП

Антагонист рецептора TP сератродаст продается в Японии и Китае для лечения астмы. Пикотамид , двойной ингибитор синтеза TP и TXA 2 , лицензирован в Италии для лечения клинического артериального тромбоза и заболевания периферических артерий. [15] Эти препараты пока не лицензированы для использования в других странах.

Клинические испытания

В то время как функциональные роли сигнализации рецептора TP в различных гомеостатических и патологических процессах были продемонстрированы на животных моделях, у людей эти роли были продемонстрированы в основном в отношении функции тромбоцитов, свертывания крови и гемостаза . Также было предложено, что TP участвует в регуляции артериального давления и кровотока в органах человека; эссенциальной и вызванной беременностью гипертонии; сосудистых осложнениях из-за серповидноклеточной анемии; других сердечно-сосудистых заболеваниях, включая сердечный приступ , инсульт и заболевания периферических артерий ; сокращении матки при родах; и модуляции врожденных и адаптивных иммунных реакций, включая те, которые способствуют различным аллергическим и воспалительным заболеваниям кишечника, легких и почек. [9] Однако многие из исследований на животных моделях и тканях, подтверждающих эти предполагаемые функции, еще не были доказаны напрямую применимыми к заболеваниям человека. Исследования, которые предоставят эти доказательства, в первую очередь основаны на определении того, являются ли антагонисты рецептора TP клинически полезными. Однако эти исследования сталкиваются с проблемами, связанными с тем, что препараты, которые косвенно нацелены на TP (например, нестероидные противовоспалительные препараты , которые блокируют выработку TXA 2 ) или которые обходят TP (например, антагонисты P2Y12 , которые ингибируют активацию тромбоцитов, и кортикостероиды и антагонисты рецептора цистеиниллейкотриена 1 , которые подавляют аллергические и/или воспалительные реакции), являются эффективными методами лечения многих предположительно TP-зависимых заболеваний. Эти препараты, вероятно, будут дешевле и могут иметь более серьезные побочные эффекты, чем препараты, нацеленные на TP. [14] Эти соображения могут помочь объяснить, почему относительно мало исследований изучали клиническую полезность препаратов, нацеленных на TP. Были проведены или проводятся следующие трансляционные исследования антагонистов TP: [27] [19]

  • В нерандомизированном, неконтролируемом исследовании 4 недели лечения антагонистом рецепторов TP AA-2414 значительно снизили бронхиальную реактивность у пациентов с астмой. Последующее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов с астмой показало, что антагонист рецепторов TP Seratrodast значительно снизил поток в дыхательных путях (т. е. ОФВ1), суточные колебания ОФВ1, реакцию дыхательных путей на сократительную стимуляцию, воспаление дыхательных путей и содержание в дыхательных путях проаллергических медиаторов (т. е. RANTES , CCL3 , CCL7 и эотаксина ).
  • Исследование фазы 3 , антагонист TP Терутробан был протестирован против аспирина в качестве профилактического средства рецидивирующих, а также новых ишемических событий у пациентов с недавними инсультами или транзиторными ишемическими атаками . Исследование не достигло своих первичных конечных точек по сравнению с контрольными группами, получавшими аспирин, и было остановлено; у пациентов, принимавших препарат, наблюдалось значительное увеличение эпизодов небольших кровотечений.
  • Исследование, сравнивающее безопасность и эффективность антагониста ТП ридогреля с аспирином в качестве дополнительной терапии при неотложном лечении сердечного приступа с использованием тромболитического средства стрептокиназы, показало, что ридогрель не дал существенного улучшения рассасывания тромбов, но был связан с более низкой частотой повторных сердечных приступов, рецидивирующей стенокардии и новых инсультов, не вызывая при этом осложнений, связанных с избыточным кровотечением **.
  • Антагонист ТП Ифетробан находится на стадии 2 клинической разработки для лечения почечной недостаточности.

В дополнение к вышеуказанным антагонистам TP, в клинической разработке находятся препараты, которые обладают двойным ингибирующим действием, поскольку они блокируют не только TP, но и фермент, ответственный за создание TXA2 2 , тромбоксан-А-синтазу . Эти исследования двойных ингибиторов включают: [15]

  • Долгосрочное исследование пациентов с диабетом, в котором сравнивали двойной ингибитор пикотамид с аспирином для облегчения симптомов ишемии, вызванной заболеваниями периферических артерий, не выявило разницы в первичных конечных точках, но также обнаружило, что терапия пикотамидом значительно снизила смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в течение двухлетнего исследования.
  • Клиническое исследование 2-й фазы двойного ингибитора Тербогрела для лечения вазоконстрикции было прекращено из-за того, что он вызывал боль в ногах.
  • Двойной ингибитор EV-077 находится на стадии II клинической фазы разработки.

Геномика

Было обнаружено, что несколько изолированных и/или наследственных случаев пациентов, страдающих легким или умеренно тяжелым геморрагическим диатезом, связаны с мутациями в гене TBXA2R , которые приводят к аномалиям в экспрессии, субклеточном расположении или функции его продукта TP. Эти случаи включают: [15] [32]

  • Миссенс -мутация, приводящая к замене триптофана (Trp) на цистеин (Cys) в качестве 29-й аминокислоты (т. е. Trp29Cys), приводит к образованию TP, который менее чувствителен к стимуляции агонистом TP, менее способен активировать свою мишень Gq G-белка и плохо экспрессируется на поверхности клетки. Некоторые или, возможно, все эти недостатки могут отражать неспособность этого мутировавшего TP образовывать димеры TP-TP.
  • Мутация Asn42Ser приводит к образованию ТП, который остается в аппарате Гольджи клетки и не экспрессируется на поверхности клетки.
  • Мутация Asp304Asn приводит к образованию TP, который демонстрирует сниженную способность связывания и реагирования на агонист TP.
  • Мутация Arg60Leu приводит к образованию TP, который нормально экспрессируется и связывает агонист TP, но не активирует целевой белок Gq G.
  • Миссенс-мутация, которая заменяет тимин (T) на гуанин (G) в нуклеотиде 175 (c.175C>T) в гене TBXA2R , а также мутации Cc87G>C и c.125A>G приводят к образованию плохо экспрессируемых TP.
  • Мутация c.190G>A приводит к образованию TP, который плохо связывает агонист TP.
  • Дупликация гуанина (G) в 167-м нуклеотиде приводит к мутации сдвига рамки считывания (c.165dupG) в аминокислоте № 58, что приводит к образованию слабо выраженного мутанта TP.

Вариации полиморфизма одного нуклеотида (SNP) в гене TBXA2R связаны с аллергическими и сердечно-сосудистыми заболеваниями; к ним относятся: [33] [34]

  • Метаанализ нескольких исследований, проведенных на разных популяционных тестовых группах, подтвердил связь варианта однонуклеотидного полиморфизма (SNP) TBXA2R 924C>T с повышенным риском развития астмы. Частота варианта SNP 795T>C в TBXA2R была обнаружена в отдельных исследованиях южнокорейских и японских тестовых групп, а частота варианта SNP -6484C>T, предшествующего гену TBXA2R, в исследовании южнокорейской тестовой группы оказалась повышенной у пациентов, страдающих типом тяжелой астмы, называемой аспириновой астмой . Оба варианта SNP 795T>C и 924C>T кодируют рецептор TP, который демонстрирует повышенное связывание и восприимчивость к аналогам TXA 2. Вариант SNP -4684T был связан со сниженной активностью промотора гена в гене TBXA2R и повышенной частотой развития аспириновой крапивницы в корейской тестовой группе.
  • Вариант SNP rs768963 в TBX2R был связан с повышенной частотой атеросклероза крупных артерий , окклюзии мелких артерий и инсульта в двух отдельных исследованиях китайских испытуемых групп. В одной из последних групп гаплотип TTGT C795T-T924C-G1686A-rs768963 встречался значительно реже у пациентов, перенесших инсульт. Вариант SNP rs13306046 показал снижение индуцированной микроРНК репрессии экспрессии гена TBXA2R и был связан со снижением артериального давления в скандинавской кавказской испытуемой группе.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000006638 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000034881 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abcd Девилье П., Бессард Г. (1997). «Тромбоксан А 2 и родственные простагландины в дыхательных путях». Fundam Clin Pharmacol . 11 (1): 2–18. doi :10.1111/j.1472-8206.1997.tb00163.x. PMID  9182072. S2CID  20514470.
  6. ^ abc Rolin S, Masereel B, Dogné JM (март 2006 г.). «Простаноиды как фармакологические мишени при ХОБЛ и астме». Eur J Pharmacol . 533 (1–3): 89–100. doi :10.1016/j.ejphar.2005.12.058. PMID  16458293.
  7. ^ "TBXA2R рецептор тромбоксана A2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 2023-09-09 .
  8. ^ Абэ Т., Такеучи К., Такахаши Н., Цуцуми Э., Танияма И., Абэ К. (1995). «Рецептор тромбоксана почек крысы: молекулярное клонирование, передача сигнала и локализация внутрипочечной экспрессии». J. Clin. Invest . 96 (2): 657–64. doi :10.1172/JCI118108. PMC 185246. PMID  7635958 . 
  9. ^ abcdefgh Huang JS, Ramamurthy SK, Lin X, Le Breton GC (май 2004). «Сигнализация клеток через рецепторы тромбоксана А2». Cell Signal . 16 (5): 521–33. doi :10.1016/j.cellsig.2003.10.008. PMID  14751539.
  10. ^ Фулон И, Башир Д, Галактерос Ф, Маклоуф Дж (1993). «Повышенное in vivo производство тромбоксана у пациентов с серповидноклеточной анемией сопровождается нарушением функций тромбоцитов к агонисту тромбоксана А2 U46619». Артериосклероз и тромбоз . 13 (3): 421–6. doi : 10.1161/01.atv.13.3.421 . PMID  8443146.
  11. ^ ab Farooque SP, Arm JP, Lee TH (2008). "Липидные медиаторы: лейкотриены, простаноиды, липоксины и фактор активации тромбоцитов". В Holt PG, Kaplan AP, Bousquet J (ред.). Аллергия и аллергические заболевания . Том 1 (2-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Wiley-Blackwell. ISBN 978-1-4051-5720-9.
  12. ^ abcd Корбекки Дж, Барановска-Босяцка I, Гутовска I, Хлубек Д (2014). «Циклооксигеназные пути». Акта Биохимика Полоника . 61 (4): 639–49. дои : 10.18388/abp.2014_1825 . ПМИД  25343148.
  13. ^ abcdef Ricciotti E, FitzGerald GA (2011). «Простагландины и воспаление». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 986–1000. doi :10.1161/ATVBAHA.110.207449. PMC 3081099. PMID  21508345 . 
  14. ^ abcdefghij Woodward DF, Jones RL, Narumiya S (2011). «Международный союз базовой и клинической фармакологии. LXXXIII: классификация простаноидных рецепторов, обновление 15 лет прогресса». Pharmacological Reviews . 63 (3): 471–538. doi : 10.1124/pr.110.003517 . PMID  21752876.
  15. ^ abcdef Capra V, Bäck M, Angiolillo DJ, Cattaneo M, Sakariassen KS (2014). «Влияние активации сосудистых тромбоксановых простаноидных рецепторов на гемостаз, тромбоз, окислительный стресс и воспаление». Журнал тромбоза и гемостаза . 12 (2): 126–37. doi : 10.1111/jth.12472 . PMID  24298905. S2CID  26569858.
  16. ^ «TP-рецептор | Простаноидные рецепторы | Руководство по фармакологии IUPHAR/BPS».
  17. ^ abcd Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA (2014). «Патофизиология изопростанов в сердечно-сосудистой системе: последствия активации рецептора тромбоксана А2, опосредованной изопростаном». British Journal of Pharmacology . 171 (13): 3115–31. doi :10.1111/bph.12677. PMC 4080968 . PMID  24646155. 
  18. ^ abc Shen RF, Tai HH (1998). «Тромбоксаны: синтаза и рецепторы». J Biomed Sci . 5 (3): 153–72. doi :10.1007/BF02253465. PMID  9678486.
  19. ^ abc Hoxha M, Buccellati C, Capra V, Garella D, Cena C, Rolando B, Fruttero R, Carnevali S, Sala A, Rovati GE, Bertinaria M (2016). «In vitro фармакологическая оценка многоцелевых агентов для антагонизма тромбоксановых простаноидных рецепторов и ингибирования ЦОГ-2» (PDF) . Pharmacological Research . 103 : 132–43. doi :10.1016/j.phrs.2015.11.012. hdl : 2318/1551575 . PMID  26621246. S2CID  12881002.
  20. ^ Мацуока Т., Нарумия С. (2008). «Роль простаноидов в поведении при инфекциях и болезнях». Журнал инфекций и химиотерапии . 14 (4): 270–8. doi :10.1007/s10156-008-0622-3. PMID  18709530. S2CID  207058745.
  21. ^ Mhaouty-Kodja S (2004). «Ghalpha/тканевая трансглутаминаза 2: появляющийся G-белок в передаче сигнала». Biology of the Cell . 96 (5): 363–7. doi :10.1016/j.biolcel.2004.03.003. PMID  15207905.
  22. ^ Park MK, Choi JK, Kim HJ, Nakahata N, Lim KM, Kim SY, Lee CH (2014). «Новые ингибирующие эффекты кардамонина на вызванную тромбоксаном А2 реакцию царапания: блокирование связывания Gh/трансглутаминазы-2 с рецептором тромбоксана А2». Pharmacology Biochemistry and Behavior . 126 : 131–5. doi : 10.1016/j.pbb.2014.09.011. PMID  25285619. S2CID  144250159.
  23. ^ Silva BR, Paula TD, Paulo M, Bendhack LM (2016). «Сигнализация оксида азота и перекрестные связи с путями простаноидов в сосудистой системе». Медицинская химия . PMID  28031017.
  24. ^ Aggarwal S, Randhawa PK, Singh N, Jaggi AS (2016). «Прекондиционирование на расстоянии: участие эндотелиальных вазоактивных веществ в кардиопротекции от ишемически-реперфузионного повреждения». Life Sciences . 151 : 250–8. doi :10.1016/j.lfs.2016.03.021. PMID  26979771.
  25. ^ Kroetz DL, Xu F (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 45 : 413–38. doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045. PMID  15822183.
  26. ^ Toth P, Rozsa B, Springo Z, Doczi T, Koller A (2011). «Изолированные мозговые артерии человека и крысы сужаются при увеличении потока: роль рецепторов 20-HETE и TP». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 31 (10): 2096–105. doi :10.1038/jcbfm.2011.74. PMC 3208155. PMID  21610722 . 
  27. ^ ab Claar D, Hartert TV, Peebles RS (2015). «Роль простагландинов в аллергическом воспалении легких и астме». Expert Review of Respiratory Medicine . 9 (1): 55–72. doi :10.1586/17476348.2015.992783. PMC 4380345. PMID  25541289 . 
  28. ^ Liu T, Garofalo D, Feng C, Lai J, Katz H, Laidlaw TM, Boyce JA (2015). «Управляемое тромбоцитами воспаление дыхательных путей, опосредованное лейкотриеном C4, у мышей чувствительно к аспирину и зависит от рецепторов простаноидов T». Журнал иммунологии . 194 (11): 5061–8. doi :10.4049/jimmunol.1402959. PMC 4433852. PMID  25904552 . 
  29. ^ Накахата Н (2008). «Тромбоксан А2: физиология/патофизиология, клеточная сигнальная трансдукция и фармакология». Фармакология и терапия . 118 (1): 18–35. doi :10.1016/j.pharmthera.2008.01.001. PMID  18374420.
  30. ^ Саката Д., Яо С., Нарумия С. (2010). «Новые роли простаноидов в иммунитете, опосредованном Т-клетками». IUBMB Life . 62 (8): 591–6. doi : 10.1002/iub.356 . PMID  20665621. S2CID  9889648.
  31. ^ Ekambaram P, Lambiv W, Cazzolli R, Ashton AW, Honn KV (2011). «Тромбоксансинтаза и сигнальный путь рецептора при раке: новая парадигма в прогрессировании рака и метастазах». Cancer and Metastasis Reviews . 30 (3–4): 397–408. doi :10.1007/s10555-011-9297-9. PMC 4175445. PMID  22037941 . 
  32. ^ Nisar SP, Jones ML, Cunningham MR, Mumford AD, Mundell SJ (2015). «Редкие варианты GPCR тромбоцитов: что мы можем узнать?». British Journal of Pharmacology . 172 (13): 3242–53. doi :10.1111/bph.12941. PMC 4500363. PMID  25231155 . 
  33. ^ Корнехо-Гарсия Х.А., Перкинс Дж.Р., Хурадо-Эскобар Р., Гарсия-Мартин Э., Агундес Х.А., Вигера Э., Перес-Санчес Н., Бланка-Лопес Н. (2016). «Фармакогеномика простагландиновых и лейкотриеновых рецепторов». Границы в фармакологии . 7 : 316. дои : 10.3389/fphar.2016.00316 . ПМК 5030812 . ПМИД  27708579. 
  34. ^ Thompson MD, Capra V, Clunes MT, Rovati GE, Stankova J, Maj MC, Duffy DL (2016). «Гены пути цистеиниловых лейкотриенов, атопическая астма и реакция на лекарства: от популяционных изолятов до крупных исследований ассоциаций по всему геному». Frontiers in Pharmacology . 7 : 299. doi : 10.3389/fphar.2016.00299 . PMC 5131607. PMID  27990118. 

Дальнейшее чтение

  • Намба Т., Нарумия С. (1993). "[Рецептор тромбоксана А2; структура, функция и распределение в тканях]". Nippon Rinsho . 51 (1): 233–40. PMID  8433523.
  • Murugappan S, Shankar H, Kunapuli SP (2005). «Рецепторы тромбоцитов для адениновых нуклеотидов и тромбоксана A2». Semin. Thromb. Hemost . 30 (4): 411–8. doi :10.1055/s-2004-833476. PMID  15354262. S2CID  260320877.
  • Хирата М., Хаяши Й., Ушикуби Ф. и др. (1991). «Клонирование и экспрессия кДНК для человеческого рецептора тромбоксана А2». Nature . 349 (6310): 617–20. Bibcode :1991Natur.349..617H. doi :10.1038/349617a0. PMID  1825698. S2CID  4368702.
  • Raychowdhury MK, Yukawa M, Collins LJ, et al. (1995). «Альтернативный сплайсинг приводит к образованию расходящегося цитоплазматического хвоста в рецепторе человеческого эндотелиального тромбоксана A2». J. Biol. Chem . 270 (12): 7011. doi : 10.1074/jbc.270.12.7011 . PMID  7896853.
  • Хирата Т., Какизука А., Ушикуби Ф. и др. (1994). «Мутация Arg60 в Leu человеческого рецептора тромбоксана А2 при доминантно наследуемом нарушении свертываемости крови». J. Clin. Invest . 94 (4): 1662–7. doi :10.1172/JCI117510. PMC  295328. PMID  7929844 .
  • D'Angelo DD, Davis MG, Ali S, Dorn GW (1994). «Клонирование и фармакологическая характеристика рецептора тромбоксана A2 из клеток K562 (человеческий хронический миелоидный лейкоз)». J. Pharmacol. Exp. Ther . 271 (2): 1034–41. PMID  7965765.
  • Raychowdhury MK, Yukawa M, Collins LJ, et al. (1994). «Альтернативный сплайсинг приводит к образованию расходящегося цитоплазматического хвоста в рецепторе человеческого эндотелиального тромбоксана A2». J. Biol. Chem . 269 (30): 19256–61. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32161-0 . PMID  8034687.
  • Borg C, Lim CT, Yeomans DC и др. (1994). «Очистка рецепторов тромбоксана A2/простагландина H2 мозга крысы, аорты кролика и человеческих тромбоцитов с помощью иммуноаффинной хроматографии с использованием антител к пептидам и рецепторам». J. Biol. Chem . 269 (8): 6109–16. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37576-2 . PMID  8119956.
  • Nüsing RM, Hirata M, Kakizuka A и др. (1993). «Характеристика и хромосомное картирование гена рецептора тромбоксана А2 человека». J. Biol. Chem . 268 (33): 25253–9. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74595-5 . PMID  8227091.
  • Funk CD, Furci L, Moran N, Fitzgerald GA (1994). «Точечная мутация в седьмом гидрофобном домене человеческого рецептора тромбоксана A2 позволяет различать сайты связывания агониста и антагониста». Mol. Pharmacol . 44 (5): 934–9. PMID  8246916.
  • Schwengel DA, Nouri N, Meyers DA, Levitt RC (1994). «Картирование сцепления рецептора тромбоксана A2 человека (TBXA2R) с хромосомой 19p13.3 с использованием транскрибированных 3'-нетранслируемых полиморфизмов последовательности ДНК». Genomics . 18 (2): 212–5. doi :10.1006/geno.1993.1457. PMID  8288221.
  • Offermanns S, Laugwitz KL, Spicher K, Schultz G (1994). "G-белки семейства G12 активируются через рецепторы тромбоксана A2 и тромбина в тромбоцитах человека". Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (2): 504–8. Bibcode :1994PNAS...91..504O. doi : 10.1073/pnas.91.2.504 . PMC  42977 . PMID  8290554.
  • Хирата Т., Ушикуби Ф., Какизука А. и др. (1996). «Две изоформы рецептора тромбоксана А2 в тромбоцитах человека. Противоположное связывание с аденилатциклазой с различной чувствительностью к мутации Arg60 в Leu». J. Clin. Invest . 97 (4): 949–56. doi :10.1172/JCI118518. PMC  507140. PMID  8613548 .
  • Кинселла Б.Т., О'Махони Д.Дж., Фицджеральд Г.А. (1997). «Изоформа альфа-рецептора тромбоксана А2 человека (TP альфа) функционально соединяется с G-белками Gq и G11 in vivo и активируется изопростаном 8-эпипростагландином F2 альфа». J. Pharmacol. Exp. Ther . 281 (2): 957–64. PMID  9152406.
  • Беккер КП, Гарновская М, Геттис Т, Халушка ПВ (1999). «Связывание изоформ рецептора тромбоксана А2 с Galpha13: влияние на связывание лиганда и сигнализацию». Biochim. Biophys. Acta . 1450 (3): 288–96. doi : 10.1016/S0167-4889(99)00068-3 . PMID  10395940.
  • Barr CL, Wigg KG, Pakstis AJ и др. (1999). «Сканирование генома для связи с синдромом Жиля де ла Туретта». Am. J. Med. Genet . 88 (4): 437–45. doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19990820)88:4<437::AID-AJMG24>3.0.CO;2-E. PMID  10402514.
  • Чжоу Х., Янь Ф., Тай Х. Х. (2001). «Фосфорилирование и десенсибилизация человеческого рецептора тромбоксана-альфа киназами рецепторов, сопряженных с G-белком». J. Pharmacol. Exp. Ther . 298 (3): 1243–51. PMID  11504827.
  • Vezza R, Mezzasoma AM, Venditti G, Gresele P (2002). «Простагландиновые эндопероксиды и тромбоксан A2 активируют одни и те же изоформы рецепторов в тромбоцитах человека». Thromb. Haemost . 87 (1): 114–21. doi :10.1055/s-0037-1612953. PMID  11848439. S2CID  7488221.
  • Turek JW, Halmos T, Sullivan NL и др. (2002). «Картирование сайта связывания лиганда для белка рецептора тромбоксана А2 человека». J. Biol. Chem . 277 (19): 16791–7. doi : 10.1074/jbc.M105872200 . PMID  11877412.
  • "Простаноидные рецепторы: TP". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 2016-03-03 . Получено 2008-12-09 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Тромбоксановый_рецептор&oldid=1237889690"