Такахаши Таксол полный синтез

Полный синтез таксола Такахаши , опубликованный Такахаши Такахаши в 2006 году, является одним из нескольких методов полного синтеза таксола . ^[1] Метод начинается с гераниола и отличается от других 6 опубликованных методов тем, что это формальный синтез (конечный продукт — баккатин III , в котором отсутствует амидный хвост, обнаруженный в самом таксоле) и что он является рацемическим (продукт баккатин III оптически неактивен). Ключевой особенностью опубликованной процедуры является то, что несколько этапов синтеза (построение колец A, B и C) были выполнены в автоматическом синтезаторе в масштабе до 300 граммов, и что этапы очистки также были автоматизированы.

Кольцо A было синтезировано, начиная с гераниола 1, и включало ацилирование (уксусный ангидрид, DMAP, Et3N) до 2, эпоксидирование (N-бромсукцинимид, tBuOH/H2O, затем триэтиламин ) до 3 , радикальную циклизацию ( титаноцендихлорид , марганец , триэтилборан , 2,6 - лутидин ) до 4 , защиту спирта ₍ этилвиниловый эфир , камфорсульфоновая кислота ) до 5 , снятие _защиты спирта ( NaOH , MeOH / THF / H2O ) _до спирта 6 , окисление Париха-Деринга до альдегида 7 , изомеризацию ( DBU ) до енона 8 , органическое восстановление ( боргидрид натрия ) до спирта 9 , защиту спирта ( TBSCl , Et3N ₎ до эфира TBS 10 , образование гидразона (H2NNHTs) в 11 и, наконец, образование винилбромида ( tBuLi , 1,2-дибромэтан ) в 12 .

Схема 1. Кольцевой синтез

Синтез кольца C также потребовал гидроксигеранила ацетата 2. Последующими шагами были аллильное окисление ( SeO ₂ , tBuO 2 H, салициловая кислота ) до альдегида 13 , затем восстановление карбонила ( NaBH ₄ ) до спирта 14 , затем эпоксидирование ( VO(acac) ₂ , tBuO 2 H) до 15 , затем защита спирта (трихлорацетимидат MPM) до эфира MPM 16 , затем радикальная циклизация ( дихлорид титаноцена , марганец , триэтилборан , TMSCl , K ₂ CO ₃ ) до спирта 17 , защита спирта ( BOMCl , DIPEA ) до бензилоксиметилового эфира 18 , гидролиз ацетата ( NaOH ) и окисление Лея до альдегида 19 .

Схема 2. Синтез кольца С

Кольцо A ( 12 ) и кольцо C ( 19 ) реагировали вместе со спиртом 20 в реакции Шапиро ( tBuLi , CeCl3 ) аналогично тому, как это было в _общем синтезе таксола Николау . Последующими этапами были эпоксидирование ( VO(acac) ₂ , tBuO2H) до 21 , восстановление ( LiAlH4 ₎ до диола и защита спирта (водный KOH , BnBr , Bu4NHSO4) до бензилового эфира 22 , защита спирта (Me2SiHCl, имидазол ) и окисление ( DDQ ) до эфира DMS 23 , тозилирование ( TsCl , DMAP ) до 24 , снятие защиты до диола ( TBAF ) и повторное введение защиты ( TMSOTf , 2,6-лутидин , DIPEA ) в виде эфира TMS 25 , окисление Лея до альдегида 26 , образование циангидрина ( TMSCN , 18-краун-6 , KCN ) и защита спирта ( этилвиниловый эфир , камфорсульфоновая кислота ) до эфира EE 27 .

Схема 3. Синтез кольца B

Циклизация 27 произошла путем алкилирования ( LiN(TMS) ₂ , диоксан, микроволновое облучение ) до трицикла 28 . Последующие шаги включали гидролиз циангидрина ₍ камфорсульфоновая кислота ) , снятие защиты ТМС ( KOH ) и аллильное окисление ( SeO2 , tBuO2H, салициловая кислота ) до кетона 29 , затем дигидроксилирование по Апджону до триола 30 , затем ацилирование ( AcCl2 , DMAP ) и мезитилирование ( MsCl2 , DMAP) до 31 , затем удаление бензильной группы и бензилоксигруппы ( гидрирование / палладий на углероде ), за которым следовала карбонатная защита ( трифосген , пиридин ) до 32 , затем защита вторичного спирта (TESCl2, пиридин ) и снятие защиты первичного спирта ( карбонат _калия ) до диола 33 , затем образование оксетана ( DIPEA , HMPA ) до 34 , затем ацилирование ( Ac2O , DMAP), затем бензоилирование ( фениллитий ). до 35 _, затем окисление ( tBuOK , (PhSeO)2O, ТГФ ) до ацилоина 36 , затем изомеризация ( tBuOK ) и ацилирование ( Ac2O , DMAP, pyr ) до 37 , затем окисление в аллильной позиции ( PCC , целит , NaOAc , бензол ), окисление кетоновой группы ( NaBH4 ₎ и удаление защитной группы TES ( HF · pyr ) до баккатина III ( 38 ).

Схема 4. Синтез кольца D