Флоксуридин
Химическое соединение
Pharmaceutical compound
Флоксуридин
Клинические данные
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса682006
Пути
введения		Внутриартериальный
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
  • 5-Фтор-1-[4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил]-1H - пиримидин-2,4-дион
Номер CAS
  • 50-91-9 проверятьY
CID PubChem
  • 5790
ИУФАР/БПС
  • 4801
DrugBank
  • DB00322 проверятьY
ChemSpider
  • 5586 проверятьY
УНИИ
  • 039ЛУ44И5М
КЕГГ
  • Д04197 проверятьY
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:60761 проверятьY
ChEMBL
  • ChEMBL917 проверятьY
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID3023057
Информационная карта ECHA100.000.066
Химические и физические данные
ФормулаС9Н11ФН2О5​​​​​​​​
Молярная масса246,194  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавления150,5 °C (302,9 °F)
  • FC=1C(=O)NC(=O)N(C=1)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)C2)CO
  • InChI=1S/C9H11FN2O5/c10-4-2-12(9(16)11-8(4)15)7-1-5(14)6(3-13)17-7/h2,5-7,13-14H,1,3H2,(H,11,15,16)/t5-,6+,7+/m0/s1 проверятьY
  • Ключ:ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N проверятьY
  (проверять)

Флоксуридин (также 5-фтордезоксиуридин ) — онкологический препарат, относящийся к классу антиметаболитов . В частности, флоксуридин — это аналог пиримидина , классифицируемый как дезоксиуридин . [2] Препарат обычно вводят через артерию, и чаще всего он используется при лечении колоректального рака . Качество жизни и показатели выживаемости людей, получающих непрерывную инфузию флоксуридина в печеночную артерию при метастазах колоректального рака, значительно выше, чем в контрольных группах. [3] Флоксуридин также может быть назначен для лечения рака почек и желудка . [4] Использование флоксуридина in vitro включает 5-минутную обработку фторурацилом , флоксуридином и митомицином для увеличения пролиферации клеток в фибробластах капсулы Тенона . [5]

Биосинтез

Биосинтез флоксуридина

Иммобилизованный Aeromonas salmonicida ATCC 27013 при воздействии тимидина и 5-фторурацила в фосфатном буфере при комнатной температуре в течение одного часа может синтезировать флоксуридин и тимин . [6]

Фармакология

Флоксуридин в первую очередь работает, останавливая рост вновь рожденных клеток. [7] Препарат по сути останавливает образование ДНК в новых и быстро развивающихся клетках, что является признаком раковой клетки. Таким образом, флоксуридин убивает раковые клетки. При колоректальном раке и метастазах в печени среднестатистическому взрослому человеку следует вводить внутриартериальную дозу 0,1–0,6 мг/кг/день в виде непрерывной инфузии , продолжая ее до достижения непереносимой токсичности ( количество лейкоцитов < 3500/мм 3 или количество тромбоцитов < 100 000/мм 3 ). [8] Летальные дозы для других видов приведены ниже. [9] LD50 — это летальная доза, при которой погибает половина организмов, подвергшихся воздействию препарата.

РазновидностьLD 50 (мг/кг +/- SE)
Мышь880 +/- 51
Крыса670 +/- 73
Кролик94 +/- 19,6
Собака157 +/- 46

Фармакодинамика

Флоксуридин — аналог пиримидина , который действует как ингибитор S-фазы деления клеток. Он избирательно убивает быстро делящиеся клетки. Антиметаболиты маскируются под пиримидин -подобные молекулы, что предотвращает включение нормальных пиримидинов в ДНК во время S-фазы клеточного цикла. Фторурацил ( конечный продукт катаболизма флоксуридина) блокирует фермент , который превращает нуклеозиды цитозина в дезоксипроизводное . Кроме того, синтез ДНК еще больше ингибируется, поскольку фторурацил блокирует включение нуклеотида тимидина в цепь ДНК.

Механизм действия

Флоксуридин быстро катаболизируется до 5-фторурацила , который является активной формой препарата. Основной эффект заключается в вмешательстве в синтез ДНК и, в меньшей степени, в ингибировании образования РНК посредством включения препарата в РНК , что приводит к образованию мошеннической РНК. Фторурацил также ингибирует урацилрибозидфосфорилазу, что предотвращает использование предварительно сформированного урацила в синтезе РНК. Кроме того, монофосфат флоксуридина, 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-фосфат (FUDR-MP) ингибирует фермент тимидилатсинтетазу . Это приводит к ингибированию метилирования дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту, тем самым мешая синтезу ДНК .

Путь ликвидации

Препарат выводится из организма в неизмененном виде, а также в виде мочевины , фторурацила , α-фтор-β-уреидопропионовой кислоты, дигидрофторурацила, α-фтор-β-гуанидопропионовой кислоты и α-фтор-β-аланина с мочой ; он также выводится с выдохом в виде вдыхаемого углекислого газа .

Побочные эффекты

Побочные эффекты включают: [10]

Часто (30% пациентов)

  • Низкие показатели крови. У пациента могут временно снизиться белые и красные кровяные клетки , а также тромбоциты . Это может повысить риск инфекции, анемии и/или кровотечения.
  • Язвы во рту
  • Диарея (может быть тяжелой)

Менее распространено (10–29% пациентов)

Немедленно обратитесь к своему лечащему врачу.

  • Температура 100,4 °F (38 °C) или выше, озноб (возможные признаки инфекции).

Обратитесь к своему лечащему врачу.

  • Диарея (2 эпизода в течение 24 часов)
  • Тошнота (мешает принимать пищу и не проходит после приема назначенных лекарств)
  • Рвота (рвота более 4–5 раз в течение 24 часов)
  • Язвы во рту (болезненное покраснение, отек или язвы)
  • Необычное кровотечение или синяки
  • Черный или дегтеобразный стул, или кровь в стуле
  • Кровь в моче
  • Пожелтение кожи или глаз
  • Покалывание или жжение, покраснение, отек ладоней рук или подошв ног

Другой

  • Флоксуридин может оказывать влияние на фертильность как у мужчин, так и у женщин.

Использование в исследованиях

Помимо использования в химиотерапии, флоксуридин также используется в исследованиях старения с использованием модели C. elegans , а именно для остановки роста и предотвращения размножения. Последнее достигается путем обработки личинок, близких к зрелости, низкими дозами флоксуридина, что, даже допуская нормальное созревание, заставляет воспроизводящихся особей откладывать яйца, которые не могут вылупиться. [11] Это ограничивает популяцию одним поколением, позволяя количественно оценить процессы старения и измерить продолжительность жизни . [12] Однако было указано, что воздействие флоксуридина само по себе увеличивает продолжительность жизни, что потенциально приводит к неверным данным в соответствующих исследованиях. [13]

История

Флоксуридин впервые получил одобрение FDA в декабре 1970 года под торговой маркой FUDR. Препарат изначально был представлен на рынок компанией Roche , которая также провела большую часть первоначальной работы по 5-фторурацилу . Национальный институт рака был одним из первых разработчиков препарата. Roche продала свою линейку продуктов FUDR в 2001 году компании FH Faulding , которая стала Mayne Pharma .

Альтернативные названия

Синонимы флоксуридина включают: [14]

  • 5 Фтордезоксиуридин
  • 5-фтордезоксиуридин
  • 5-ФУДР
  • Флоксуридин
  • Фтордезоксиуридин
  • ФУДР
  • 50-91-9
  • 2'-Дезокси-5-фторуридин
  • 5-Фтор-2'-дезоксиуридин
  • 5-фтордезоксиуридин
  • ФУДР
  • 5 Фтордезоксиуридин
  • Фтордезоксиуридин
  • Флоксуридин
  • Фторуридин дезоксирибоза
  • Дезоксифторуридин
  • Флоксиридин
  • Флоксуридин
  • 5-фторурацил дезоксирибозид
  • 5-Фтор-2-дезоксиуридин
  • 5ФдУ
  • 5-Фтор-2-дезоксиуридин
  • бета-5-фтор-2'-дезоксиуридин
  • FdUR
  • 5-фтор-1-((2r,4s,5r)-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиримидин-2,4(1h,3h)-дион
  • ФдУрд
  • 1-(2-Дезокси-бета-D-рибофуранозил)-5-фторурацил
  • Уридин, 2'-дезокси-5-фтор-
  • 1бета-D-2'-Дезоксирибофуранозил-5-фторурацил
  • 1-бета-D-2'-Дезоксирибофуранозил-5-фторурацил
  • УНИИ-039ЛУ44И5М
  • 5-фторурацил 2'-дезоксирибозид
  • Floxuridinum [INN-лат.]
  • Флоксиридина [INN-испанский]
  • 5-ФдУрд

Ссылки

  1. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  2. ^ "Floxuridine". PubChem . Получено 18 апреля 2017 г.
  3. ^ Allen-Mersh TG, Earlam S, Fordy C, Abrams K, Houghton J (ноябрь 1994 г.). «Качество жизни и выживаемость при непрерывной инфузии флоксуридина в печеночную артерию при колоректальных метастазах в печень». Lancet . 344 (8932): 1255– 1260. doi :10.1016/S0140-6736(94)90750-1. PMID  7526096. S2CID  35318063.
  4. ^ "Floxuridine". Chemocare . Chemocare.com. Архивировано из оригинала 24 апреля 2017 г. Получено 17 апреля 2017 г.
  5. ^ Хау ПТ, Шервуд МБ, Маккей СЛ, Росси МДж, Шульц Г (август 1992 г.). «Пятиминутные процедуры с фторурацилом, флоксуридином и митомицином оказывают долгосрочное воздействие на фибробласты теноновой капсулы человека». Архивы офтальмологии . 110 (8): 1150– 1154. doi :10.1001/archopht.1992.01080200130040. PMID  1386726.
  6. ^ Rivero CW, Britos CN, Lozano ME, Sinisterra JV, Trelles JA (июнь 2012 г.). «Зеленый биосинтез флоксуридина иммобилизованными микроорганизмами». FEMS Microbiology Letters . 331 (1): 31– 36. doi : 10.1111/j.1574-6968.2012.02547.x . hdl : 11336/189232 . PMID  22428623.
  7. ^ "Floxuridine". DrugBank . Канадские институты исследований в области здравоохранения . Получено 18 апреля 2017 г.
  8. ^ "Флоксуридин". Drugs.com .
  9. ^ «Флоксуридин». Bedford Laboratories.
  10. ^ "Floxuridine". Chemocare . Chemocare.com. Архивировано из оригинала 24 апреля 2017 г. Получено 17 апреля 2017 г.
  11. ^ Hosono R (1978-01-01). "Стерилизация и ингибирование роста Caenorhabditis elegans 5-фтордезоксиуридином". Experimental Gerontology . 13 (5): 369– 374. doi :10.1016/0531-5565(78)90047-5. PMID  153845. S2CID  46489154.
  12. ^ Ганди С., Сантелли Дж., Митчелл Д.Х., Стайлз Дж.У., Санади Д.Р. (февраль 1980 г.). «Простой метод поддержания больших стареющих популяций Caenorhabditis elegans». Механизмы старения и развития . 12 (2): 137– 150. doi :10.1016/0047-6374(80)90090-1. PMID  6445025. S2CID  44987472.
  13. ^ Aitlhadj L, Stürzenbaum SR (май 2010). «Использование FUdR может привести к увеличению продолжительности жизни у мутантных нематод». Механизмы старения и развития . 131 (5): 364– 365. doi :10.1016/j.mad.2010.03.002. PMID  20236608. S2CID  39908205.
  14. ^ "Floxuridine". DrugBank . Канадские институты исследований в области здравоохранения . Получено 18 апреля 2017 г.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Floxuridine&oldid=1264215341"