Антиметаболит

Химическое вещество, которое подавляет использование метаболита

Антиметаболит — это химическое вещество, которое подавляет использование метаболита , который является другим химическим веществом, являющимся частью нормального метаболизма . ^[1] Такие вещества часто похожи по структуре на метаболит, с которым они взаимодействуют, например, антифолаты , которые взаимодействуют с использованием фолиевой кислоты ; таким образом, может возникнуть конкурентное ингибирование , а присутствие антиметаболитов может оказывать токсическое воздействие на клетки, например, останавливать рост и деление клеток , поэтому эти соединения используются в химиотерапии рака. ^[2]

Функция

Лечение рака

Антиметаболиты могут использоваться при лечении рака , ^[3] поскольку они препятствуют образованию ДНК и, следовательно, делению клеток и росту опухоли. Поскольку раковые клетки тратят больше времени на деление, чем другие клетки, подавление деления клеток вредит опухолевым клеткам больше, чем другим клеткам. Антиметаболитные препараты обычно используются для лечения лейкемии, рака груди, яичников и желудочно-кишечного тракта, а также других видов рака. ^[4] В системе анатомо-терапевтической химической классификации антиметаболитные противораковые препараты классифицируются под названием L01B.

Антиметаболиты обычно нарушают механизм репликации ДНК либо путем включения химически измененных нуклеотидов, либо путем истощения запаса дезоксинуклеотидов, необходимых для репликации ДНК и пролиферации клеток.

Примеры антиметаболитов противораковых препаратов включают, помимо прочего, следующее:

Антиметаболиты маскируются под пурин ( азатиоприн , меркаптопурин ) или пиримидин , химические вещества, которые становятся строительными блоками ДНК. Они предотвращают включение этих веществ в ДНК во время фазы S ( клеточного цикла ), останавливая нормальное развитие и деление клеток. ^[6] Антиметаболиты также влияют на синтез РНК. Однако, поскольку тимидин используется в ДНК, но не в РНК (где вместо этого используется урацил ), ингибирование синтеза тимидина через тимидилатсинтазу селективно ингибирует синтез ДНК по сравнению с синтезом РНК.

Благодаря своей эффективности эти препараты являются наиболее широко используемыми цитостатиками . Конкуренция за сайты связывания ферментов , которые участвуют в основных биосинтетических процессах и последующем включении этих биомолекул в нуклеиновые кислоты , подавляет их нормальную функцию опухолевых клеток и запускает апоптоз , процесс гибели клеток. Благодаря такому способу действия большинство антиметаболитов обладают высокой специфичностью к клеточному циклу и могут нацеливаться на остановку репликации ДНК раковых клеток. ^[7]

Антрациклины — противоопухолевые антибиотики, которые воздействуют на ферменты, участвующие в копировании ДНК во время клеточного цикла . ^[4]

Примеры антрациклинов включают в себя:

Противоопухолевые антибиотики, не являющиеся антрациклинами, включают: ^[4]

Антибактериальные антиметаболиты

Некоторые антиметаболиты также могут быть антибиотиками , например, сульфаниламидные препараты, которые ингибируют синтез дигидрофолата в бактериях, конкурируя с парааминобензойной кислотой (ПАБК). ^[9] ПАБК необходима в ферментативных реакциях, в которых производится фолиевая кислота, которая действует как кофермент в синтезе пуринов и пиримидинов, строительных блоков ДНК. Млекопитающие не синтезируют собственную фолиевую кислоту, поэтому на них не действуют ингибиторы ПАБК, которые избирательно убивают бактерии.

Другие применения

Антиметаболиты, в частности митомицин С (ММС), широко используются в Америке и Японии в качестве дополнения к трабекулэктомии — хирургической процедуре лечения глаукомы . ^[10]

Было показано, что антиметаболиты уменьшают фиброз в местах операции. Таким образом, изучается его использование после внешней дакриоцисториностомии , процедуры лечения обструкции носослезного протока . ^[11]

В настоящее время проводится тестирование эффективности интраоперационного применения антиметаболитов, а именно митомицина С (ММС) и 5-фторурацила (5-ФУ) для лечения птеригиума . ^[12]

Типы

Основные категории этих препаратов включают: ^[13]^[14]

аналоги оснований (измененные азотистые основания ) – структуры, которые могут заменять нормальные азотистые основания в нуклеиновых кислотах . Это означает, что эти молекулы структурно достаточно похожи на основные компоненты ДНК, чтобы их можно было заменить. Однако, поскольку они немного отличаются от нормальных оснований после включения в ДНК, производство ДНК останавливается, и клетка погибает.
- Аналоги пурина – имитируют структуру метаболических пуринов , более крупных оснований, включенных в ДНК, таких как аденозин и гуанозин .
  - Примеры: Азатиоприн , Тиопурины и Флударабин.
- Аналоги пиримидина – имитируют структуру метаболических пиримидинов , меньших оснований, включенных в ДНК, таких как цитозин и тимин .
  - Примеры: 5-фторурацил , гемцитабин и цитарабин.
аналоги нуклеозидов – альтернативы нуклеозидам , которые состоят из аналога нуклеиновой кислоты и сахара . Это означает, что это те же основания, что и выше, но с добавленной группой сахара. Для аналогов нуклеозидов может быть изменено либо основание, либо компонент сахара. Они достаточно похожи на молекулы, используемые для построения клеточной ДНК, чтобы они были включены клеткой в ее ДНК, но достаточно отличаются, чтобы после добавления к ДНК клетки они останавливали рост клеток.
аналоги нуклеотидов – альтернативы нуклеотидам , которые состоят из нуклеиновой кислоты , сахара и 1–3 фосфатов . Это означает, что эти молекулы выглядят точно так же, как части, используемые для построения ДНК в клетке, и могут быть включены в ДНК растущей клетки. Однако, поскольку они являются аналогами и, следовательно, немного отличаются от обычных нуклеотидов, рост клетки останавливается и клетка погибает.
антифолаты – химические вещества, блокирующие действие фолиевой кислоты (витамина B9), которая необходима для построения ДНК и роста клеток.

Смотрите также

Антинутриент

Ссылки

^ Смит АЛ (1997). Оксфордский словарь биохимии и молекулярной биологии . Оксфорд [Оксфордшир]: Oxford University Press. стр. 43. ISBN 978-0-19-854768-6.
^ Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, Bergman AM, Ackland SP (2000). «Основа эффективной комбинированной химиотерапии рака с антиметаболитами». Pharmacology & Therapeutics . 87 ( 2– 3): 227– 253. doi :10.1016/S0163-7258(00)00086-3. PMID 11008002.
^ Противоопухолевые препараты+антиметаболиты в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
^ abc «Как действуют препараты химиотерапии». Американское онкологическое общество.
^ ab Matera C, Gomila AM, Camarero N, Libergoli M, Soler C, Gorostiza P (ноябрь 2018 г.). «Фотопереключаемый антиметаболит для целевой фотоактивируемой химиотерапии». Журнал Американского химического общества . 140 (46): 15764– 15773. doi : 10.1021/jacs.8b08249. hdl : 2445/126377 . PMID 30346152. S2CID 53043366.
^ Такимото CH, Кальво E. «Принципы онкологической фармакотерапии» Архивировано 03.05.2020 на Wayback Machine в Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (редакторы) Лечение рака: междисциплинарный подход Архивировано 04.10.2013 на Wayback Machine . 11-е изд. 2008.
^ Avendano C, Menendez CJ (2015). Лекарственная химия противораковых препаратов (2-е изд.). Elsevier Science.
^ Mashita T, Kowada T, Takahashi H, Matsui T, Mizukami S (июнь 2019 г.). «Количественный контроль активности дигидрофолатредуктазы на основе длины световой волны с использованием фотохромного изостера ингибитора». ChemBioChem . 20 (11): 1382– 1386. doi :10.1002/cbic.201800816. PMID 30656808. S2CID 58567138.
^ Сильверман РБ (2004). Органическая химия разработки и действия лекарств (2-е изд.).
^ Siriwardena D, Edmunds B, Wormald RP, Khaw PT (июль 2004 г.). «Национальное исследование использования антиметаболитов при хирургии глаукомы в Соединенном Королевстве». Британский журнал офтальмологии . 88 (7): 873– 876. doi :10.1136/bjo.2003.034256. PMC 1772249. PMID 15205228 .
^ Gage-White L, LaMear WR, Paleri V, Robson A, Bearn (1 августа 2003 г.). «Хирургические подходы и использование антиметаболитов при дакриоцисториностомии: метаанализ». Отоларингология–Хирургия головы и шеи . 129 (2): P205. doi :10.1016/S0194-5998(03)01253-1. S2CID 72098513.
^ Карим AA, Фархуд QK, Альхаммами HA (2012). «Использование антиметаболитов в качестве дополнительной терапии при хирургическом лечении птеригиума». Клиническая офтальмология . 6 : 1849–1854 . doi : 10.2147/OPTH.S38388 . PMC 3497463. PMID 23152665 .
^ Woolley DW (март 1987). Исследование антиметаболитов . Нью-Йорк: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9780471960300.
^ Leumann CJ (апрель 2002 г.). «Аналоги ДНК: от супрамолекулярных принципов к биологическим свойствам». Биоорганическая и медицинская химия . 10 (4): 841– 854. doi :10.1016/S0968-0896(01)00348-0. PMID 11836090.

Внешние ссылки

Обзор в Университете Небраски

[1] Смит АЛ (1997). Оксфордский словарь биохимии и молекулярной биологии . Оксфорд [Оксфордшир]: Oxford University Press. стр. 43. ISBN 978-0-19-854768-6.

[2] Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, Bergman AM, Ackland SP (2000). «Основа эффективной комбинированной химиотерапии рака с антиметаболитами». Pharmacology & Therapeutics . 87 ( 2– 3): 227– 253. doi :10.1016/S0163-7258(00)00086-3. PMID 11008002.

[3] ^ Противоопухолевые препараты+антиметаболиты в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

[American_Cancer_Society-4] «Как действуют препараты химиотерапии». Американское онкологическое общество.

[MateraGomila2018-5] Matera C, Gomila AM, Camarero N, Libergoli M, Soler C, Gorostiza P (ноябрь 2018 г.). «Фотопереключаемый антиметаболит для целевой фотоактивируемой химиотерапии». Журнал Американского химического общества . 140 (46): 15764– 15773. doi : 10.1021/jacs.8b08249. hdl : 2445/126377 . PMID 30346152. S2CID 53043366.

[6] Такимото CH, Кальво E. «Принципы онкологической фармакотерапии» Архивировано 03.05.2020 на Wayback Machine в Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (редакторы) Лечение рака: междисциплинарный подход Архивировано 04.10.2013 на Wayback Machine . 11-е изд. 2008.

[Antimetabolites-7] Avendano C, Menendez CJ (2015). Лекарственная химия противораковых препаратов (2-е изд.). Elsevier Science.

[MashitaKowada2019-8] Mashita T, Kowada T, Takahashi H, Matsui T, Mizukami S (июнь 2019 г.). «Количественный контроль активности дигидрофолатредуктазы на основе длины световой волны с использованием фотохромного изостера ингибитора». ChemBioChem . 20 (11): 1382– 1386. doi :10.1002/cbic.201800816. PMID 30656808. S2CID 58567138.

[9] Сильверман РБ (2004). Органическая химия разработки и действия лекарств (2-е изд.).

[10] Siriwardena D, Edmunds B, Wormald RP, Khaw PT (июль 2004 г.). «Национальное исследование использования антиметаболитов при хирургии глаукомы в Соединенном Королевстве». Британский журнал офтальмологии . 88 (7): 873– 876. doi :10.1136/bjo.2003.034256. PMC 1772249. PMID 15205228 .

[11] Gage-White L, LaMear WR, Paleri V, Robson A, Bearn (1 августа 2003 г.). «Хирургические подходы и использование антиметаболитов при дакриоцисториностомии: метаанализ». Отоларингология–Хирургия головы и шеи . 129 (2): P205. doi :10.1016/S0194-5998(03)01253-1. S2CID 72098513.

[12] Карим AA, Фархуд QK, Альхаммами HA (2012). «Использование антиметаболитов в качестве дополнительной терапии при хирургическом лечении птеригиума». Клиническая офтальмология . 6 : 1849–1854 . doi : 10.2147/OPTH.S38388 . PMC 3497463. PMID 23152665 .

[A_Study_of_Antimetabolites-13] Woolley DW (март 1987). Исследование антиметаболитов . Нью-Йорк: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9780471960300.

[DNA_Analogues-14] Leumann CJ (апрель 2002 г.). «Аналоги ДНК: от супрамолекулярных принципов к биологическим свойствам». Биоорганическая и медицинская химия . 10 (4): 841– 854. doi :10.1016/S0968-0896(01)00348-0. PMID 11836090.