пигментный ретинит
Постепенная дегенерация сетчатки, приводящая к прогрессирующей потере зрения

Медицинское состояние
пигментный ретинит
Другие именаНаследственная дистрофия сетчатки/заболевания
Задняя часть глаза человека с пигментным ретинитом средней стадии. Обратите внимание на пигментные отложения в средней периферии вместе с атрофией сетчатки . Хотя макула сохранена, вокруг нее наблюдается некоторая потеря пигментации.
СпециальностьОфтальмология , Оптометрия
СимптомыПроблемы со зрением ночью , снижение периферического зрения [1]
Обычное началоДетство [1]
ПричиныГенетический [1]
Метод диагностикиПроверка зрения [1]
УходСредства для слабовидящих , переносное освещение, обучение ориентации и мобильности [1]
МедикаментДисульфирам , пальмитат витамина А [1]
Частота1 из 4000 человек [1]

Пигментный ретинит ( РП ) входит в группу генетических заболеваний , называемых наследственной дистрофией сетчатки (НДС), которые вызывают потерю зрения . [1] Симптомы включают проблемы со зрением ночью и снижение периферического зрения (боковое и верхнее или нижнее поле зрения). [1] По мере ухудшения периферического зрения люди могут испытывать « туннельное зрение ». [1] Полная слепота встречается редко. [2] Симптомы обычно появляются постепенно и часто начинаются в детстве. [1] [2]

Пигментный ретинит обычно наследуется от одного или обоих родителей. [3] Он вызван генетическими вариациями почти в 100 генах . [3] Основной механизм включает в себя прогрессирующую потерю палочковых фоторецепторных клеток , которые выстилают сетчатку глазного яблока. [1] Палочковые клетки секретируют нейропротекторное вещество (палочковый фактор жизнеспособности колбочек, RdCVF), которое защищает колбочки от апоптоза . Когда эти палочковые клетки умирают, это вещество больше не вырабатывается. За этим обычно следует потеря колбочковых фоторецепторных клеток. [1] Диагноз ставится путем осмотра сетчатки глаза с целью обнаружения темных пигментных отложений, вызванных разрывом подлежащих ретинальных пигментных эпителиальных клеток , учитывая, что эти клетки содержат меланин . [1] Другие поддерживающие исследования могут включать электроретинограмму (ЭРГ), проверку поля зрения (ПВТ), когерентную томографию глаза (ОКТ) и ДНК-тестирование для определения гена, ответственного за конкретный тип РП у человека. [1]

В настоящее время не существует лекарства от пигментного ретинита. [2] Попытки справиться с этой проблемой могут включать использование средств для слабовидящих , переносного освещения или обучения ориентации и мобильности . [1] Добавки пальмитата витамина А могут быть полезны для замедления прогрессирования. [1] Зрительный протез может быть вариантом для людей с тяжелыми симптомами. [1]

Существует только одна одобренная FDA генная терапия , которая коммерчески доступна для пациентов с РП с врожденным амаврозом Лебера 2-го типа. Она заменяет неправильно закодированный белок RPE65 , который вырабатывается в пигментном эпителии сетчатки. Было обнаружено, что она эффективна примерно у 50% пациентов, получающих терапию. Чем раньше ребенок получает терапию RPE65, тем выше его шансы на положительный результат. В настоящее время исследуется множество других методов лечения, которые должны быть одобрены в течение следующих нескольких лет.

По оценкам, это касается 1 из 4000 человек. [1]

Признаки и симптомы

Пример туннельного зрения (внизу)

Начальные симптомы дегенерации сетчатки пигментного ретинита характеризуются снижением ночного зрения ( никталопия ) и потерей среднепериферического поля зрения. [4] Палочковые фоторецепторные клетки, которые отвечают за зрение при слабом освещении и ориентированы в основном на периферии сетчатки, являются ретинальными процессами, которые поражаются первыми при несиндромных (без других состояний) формах этого заболевания. [5] Снижение зрения относительно быстро прогрессирует до дальнего периферического поля, в конечном итоге распространяясь на центральное поле зрения по мере увеличения туннельного зрения. Острота зрения и цветовое зрение могут быть нарушены из-за сопутствующей потери колбочковых фоторецепторных клеток, которые отвечают за цветовое зрение, остроту зрения и зрение в центральном поле зрения. [5] Прогрессирование заболевания происходит в обоих глазах по схожей, но не идентичной схеме. Разнообразие косвенных симптомов характеризует пигментный ретинит наряду с прямыми эффектами начальной дегенерации палочковидных фоторецепторов и последующего снижения колбочковидных фоторецепторов. Такие явления, как светобоязнь , при которой свет воспринимается как яркий яркий свет , и фотопсия — наличие мерцающих, кружащихся или мерцающих огней, спонтанно возникающих в поле зрения, часто проявляются на поздних стадиях РП.

Находки, связанные с РП, часто характеризовались в глазном дне (заднем слое) глаза как «офтальмологическая триада». Она включает развитие (1) пятнистого вида сетчатки и ретинального пигментного эпителия (РПЭ), который дает тот же визуальный вид узоров костных спикул (но не являются костными спикулами), (2) воскообразного желтого вида диска зрительного нерва и (3) уменьшения размера кровеносных сосудов и артериально-венозного соотношения, когда они входят и выходят из диска зрительного нерва сетчатки и пересекают его. [4]

Несиндромный РП (РП возникает самостоятельно, без других сопутствующих заболеваний) обычно проявляется рядом следующих симптомов: [ необходима цитата ]

  • куриная слепота
  • Туннельное зрение (из-за потери периферического зрения)
  • Решетчатое зрение [ требуется разъяснение ] (из-за частичной потери периферического зрения)
  • потеря восприятия глубины [6]
  • Фотопсия (спонтанно возникающие вспышки/мигание/круговорот/мерцание света)
  • Фотофобия (отвращение к яркому свету)
  • Развитие появления пигмента меланина в виде костных спикул на глазном дне (не в костной ткани)
  • Медленная адаптация от темного к светлому окружению и наоборот
  • Затуманивание зрения
  • Плохое разделение цветов
  • Центральное зрение к концу прогрессирования, так как это заболевание палочек, а колбочки в основном отвечают за центральное зрение ( макула и фовеа )
  • В конечном итоге частичная или полная слепота . Большинство пациентов не становятся полностью слепыми , часто сохраняя ограниченное или нефункциональное зрение.

Причины

РП может быть: (1) несиндромным, то есть он возникает сам по себе, без каких-либо других клинических проявлений, (2) синдромным, с другими нейросенсорными расстройствами, аномалиями развития или сложными клиническими проявлениями, или (3) вторичным по отношению к другим системным заболеваниям. [7]

Другие заболевания включают нейросифилис , токсоплазмоз и болезнь Рефсума .

Приобретенные состояния, приводящие к офтальмоскопическим результатам, напоминающим RP, включают воспаление глаз, связанное с инфекцией в раннем возрасте ( краснуха , сифилис , токсоплазмоз , герпесвирус ), аутоиммунную паранеопластическую ретинопатию , токсичность лекарств ( фенотиазины и хлорохин , реже тиоридазин и гидроксихлорохин ), диффузный односторонний подострый нейроретинит и травму глаза . Приобретенные состояния могут быть односторонними или двусторонними, а также статическими или прогрессирующими. [11] [12]

Генетика

Пигментный ретинит (РП) является одной из наиболее распространенных форм наследственной дегенерации сетчатки . [13]

Существует несколько генов , которые кодируют белки, необходимые для зрительного пути , которые при мутации могут вызывать фенотип пигментного ретинита . [14] Модели наследования RP были идентифицированы как аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, сцепленные с Х-хромосомой и приобретенные по материнской линии ( митохондриально ), и зависят от конкретных мутаций гена RP, присутствующих в родительском поколении. Аутосомно-доминантный тип RP 11 (PRPF-31) может быть унаследован как генотип только из-за неполной пенетрантности и, таким образом, кодируется в ДНК, но не проявляет заболевание как фенотип. [15] В 1989 году была идентифицирована мутация гена родопсина , пигмента , который играет важную роль в каскаде зрительной трансдукции, обеспечивая зрение в условиях низкой освещенности. Ген родопсина кодирует основной белок внешних сегментов фоторецепторов. Мутации в этом гене чаще всего представляют собой миссенс-мутации или неправильное сворачивание белка родопсина и чаще всего следуют аутосомно-доминантным моделям наследования. С момента открытия гена родопсина было идентифицировано более 100 мутаций RHO, что составляет 15% всех типов дегенерации сетчатки и примерно 25% аутосомно-доминантных форм RP. [13] [16]

На сегодняшний день было зарегистрировано более 100 мутаций в гене опсина , связанных с RP, с тех пор как мутация Pro23His в внутридисковом домене белка была впервые описана в 1990 году. Эти мутации обнаружены по всему гену опсина и распределены по трем доменам белка (внутридисковому, трансмембранному и цитоплазматическому доменам ). Одной из основных биохимических причин RP в случае мутаций родопсина является неправильное сворачивание белка и нарушение молекулярных шаперонов . [17] Мутация кодона 23 в гене родопсина, в котором пролин заменяется на гистидин , составляет наибольшую долю мутаций родопсина в Соединенных Штатах . В нескольких других исследованиях сообщалось о различных мутациях кодонов, связанных с пигментным ретинитом, включая Thr58Arg, Pro347Leu, Pro347Ser, а также делецию Ile-255. [16] [18] [19] [20] [21] В 2000 году была зарегистрирована редкая мутация в кодоне 23, вызывающая аутосомно-доминантный пигментный ретинит, при котором пролин менялся на аланин . Однако это исследование показало, что дистрофия сетчатки , связанная с этой мутацией, была характерно мягкой по проявлению и течению. Кроме того, наблюдалось большее сохранение амплитуд электроретинографии , чем при более распространенной мутации Pro23His. [22]

Аутосомно-рецессивные модели наследования RP были выявлены по крайней мере в 45 генах. [15] Это означает, что два здоровых человека, которые являются носителями одной и той же мутации гена, вызывающего RP, в диаллельной форме, могут произвести потомство с фенотипом RP. Известно, что мутация в гене USH2A вызывает 10-15% синдромной формы RP, известной как синдром Ашера, при наследовании аутосомно-рецессивным способом. [23]

Известно, что мутации в четырех факторах сплайсинга пре-мРНК вызывают аутосомно-доминантный пигментный ретинит. Это PRPF3 (человеческий PRPF3 — это HPRPF3; также PRP3), PRPF8 , PRPF31 и PAP1 . Эти факторы повсеместно экспрессируются, и предполагается, что дефекты в повсеместно экспрессируемом факторе (белке, экспрессируемом везде) должны вызывать заболевание только в сетчатке, поскольку ретинальные фоторецепторные клетки имеют гораздо большую потребность в обработке белка ( родопсина ), чем любой другой тип клеток. [24]

Соматические или сцепленные с Х-хромосомой закономерности наследования RP в настоящее время идентифицируются с мутациями шести генов, наиболее часто встречающимися в определенных локусах генов RPGR и RP2. [23]

Типы включают в себя:

ОМИМГенТип
400004РПЖПигментный ретинит, сцепленный с Y-хромосомой
180100РП1Пигментный ретинит-1
312600РП2Пигментный ретинит-2
300029РПГРПигментный ретинит-3
608133ПРФ2Пигментный ретинит-7
180104РП9Пигментный ретинит-9
180105ИМПДХ1Пигментный ретинит-10
600138Наследование PRPF31 может быть как фенотипическим, так и генотипическим.Пигментный ретинит-11 аутосомно-доминантный
600105ЦРБ1Пигментный ретинит-12, аутосомно-рецессивный
600059PRPF8Пигментный ретинит-13
600132ТУЛП1Пигментный ретинит-14
600852СА4Пигментный ретинит-17
601414HPRPF3Пигментный ретинит-18
601718ABCA4Пигментный ретинит-19
602772ЭЙСПигментный ретинит-25
608380ЦЕРКЛПигментный ретинит-26
606068ФАМ161АПигментный ретинит-28
607921FSCN2Пигментный ретинит-30
609923ТОПОРЫПигментный ретинит-31
610359SNRNP200Пигментный ретинит 33
610282СЕМА4АПигментный ретинит-35
610599ПРЦДПигментный ретинит-36
611131NR2E3Пигментный ретинит-37
268000МЕРТКПигментный ретинит-38
268000УШ2АПигментный ретинит-39
612095ПРОМ1Пигментный ретинит-41
612943КЛХЛ7Пигментный ретинит-42
268000CNGB1Пигментный ретинит-45
613194ЛУЧШИЙ1Пигментный ретинит-50
613464ТТС8Пигментный ретинит 51
613428C2orf71Пигментный ретинит 54
613575АРЛ6Пигментный ретинит 55
613617ZNF513Пигментный ретинит 58
613861DHDDSПигментный ретинит 59
613194ЛУЧШИЙ1Пигментный ретинит, концентрический
608133ПРФ2Пигментный ретинит, дигенический
613341ЛРАТПигментный ретинит, ювенильный
268000СПАТА7Пигментный ретинит, ювенильный, аутосомно-рецессивный
268000CRXПигментный ретинит, доминантный с поздним началом
300455РПГРПигментный ретинит, Х-сцепленный, и синусно-респираторные инфекции, с глухотой или без нее

Патофизиология

Сканирующая электронная микрофотография, изображающая ретинальные палочки и колбочки фоторецепторов. Удлиненные палочки окрашены в желтый и оранжевый цвета, а более короткие колбочки окрашены в красный цвет.

Различные дефекты молекулярных путей сетчатки были сопоставлены с несколькими известными мутациями гена RP . Мутации в гене родопсина ( RHO ), который отвечает за большинство случаев аутосомно-доминантно наследуемого RP, нарушают белок родопсина, необходимый для перевода света в расшифровываемые электрические сигналы в каскаде фототрансдукции центральной нервной системы . Дефекты в активности этого рецептора, связанного с G-белком, классифицируются по отдельным классам, которые зависят от конкретной аномалии сворачивания и возникающих в результате дефектов молекулярных путей. Активность мутантного белка класса I нарушается, поскольку специфические точечные мутации в последовательности аминокислот, кодирующих белок, влияют на транспорт пигментного белка к внешнему сегменту глаза, где локализован каскад фототрансдукции . Кроме того, неправильное сворачивание мутаций гена родопсина класса II нарушает соединение белка с 11-цис-ретиналем, чтобы вызвать правильное образование хромофора . Дополнительные мутации в этом гене, кодирующем пигмент, влияют на стабильность белка, нарушают целостность мРНК после трансляции и влияют на скорость активации оптических белков трансдуцина и опсина . [25]

Кроме того, модели животных показывают, что ретинальный пигментный эпителий не может фагоцитировать внешние диски сегментов палочек, которые были сброшены, что приводит к накоплению обломков внешних сегментов палочек. У мышей, гомозиготных по рецессивной мутации дегенерации сетчатки, фоторецепторы палочек перестают развиваться и подвергаются дегенерации до завершения клеточного созревания. Также был задокументирован дефект цГМФ-фосфодиэстеразы; это приводит к токсичным уровням цГМФ.

Окислительное повреждение , связанное с перекисным окислением липидов, является потенциальной причиной гибели колбочек при пигментном ретините. [26]

Диагноз

Точная диагностика пигментного ретинита основывается на документации прогрессирующей потери функции фоторецепторных клеток , подтвержденной комбинацией тестов поля зрения и остроты зрения , изображений глазного дна и оптической когерентности, а также электроретинографии (ЭРГ). [27]

Тесты поля зрения и остроты измеряют и сравнивают размер поля зрения пациента и четкость его зрительного восприятия со стандартными визуальными измерениями, связанными со здоровым зрением 20/20. Клинические диагностические признаки, указывающие на пигментный ретинит, включают существенно малую и постепенно уменьшающуюся область зрения в тесте поля зрения и нарушенные уровни четкости, измеренные во время теста остроты зрения. [28] Кроме того, оптическая томография, такая как изображение глазного дна и сетчатки (оптическая когерентность), предоставляет дополнительные диагностические инструменты при определении диагноза РП. Фотографирование задней части расширенного глаза позволяет подтвердить накопление костных спикул на глазном дне, которое присутствует на поздних стадиях дегенерации сетчатки РП. В сочетании с поперечным изображением оптической когерентной томографии, которая дает подсказки относительно толщины фоторецепторов, морфологии слоя сетчатки и физиологии пигментного эпителия сетчатки, изображение глазного дна может помочь определить состояние прогрессирования РП. [29]

В то время как результаты проверки поля зрения и остроты зрения в сочетании с ретинальными изображениями подтверждают диагноз пигментного ретинита, необходимы дополнительные исследования для подтверждения других патологических признаков этого заболевания. Электроретинография (ЭРГ) подтверждает диагноз РП, оценивая функциональные аспекты, связанные с дегенерацией фоторецепторов, и может обнаружить физиологические отклонения до первоначального проявления симптомов. Электродная линза прикладывается к глазу, пока измеряется реакция фоторецепторов на различные степени быстрых световых импульсов. Пациенты с фенотипом пигментного ретинита будут демонстрировать сниженную или замедленную электрическую реакцию в палочковых фоторецепторах, а также, возможно, нарушенную реакцию колбочковых фоторецепторных клеток.

Семейный анамнез пациента также учитывается при определении диагноза из-за генетического способа наследования пигментного ретинита. Известно, что несиндромный RP вызывают не менее 35 различных генов или локусов . Признаки типа мутации RP могут быть определены с помощью ДНК-тестирования , которое доступно на клинической основе для:

  • RLBP1 (аутосомно-рецессивный, ботнийский тип RP)
  • RP1 (аутосомно-доминантный, RP1)
  • RHO (аутосомно-доминантный, RP4)
  • РДС (аутосомно-доминантный, RP7)
  • PRPF8 (аутосомно-доминантный, RP13)
  • PRPF3 (аутосомно-доминантный, RP18)
  • CRB1 (аутосомно-рецессивный, RP12)
  • ABCA4 (аутосомно-рецессивный, RP19)
  • RPE65 (аутосомно-рецессивный, RP20) [30]

Для всех остальных генов (например, DHDDS ) молекулярно- генетическое тестирование доступно только на исследовательской основе.

RP может наследоваться аутосомно-доминантным , аутосомно-рецессивным , сцепленным с Х-хромосомой или Y-хромосомой [31] способом. Сцепленный с Х-хромосомой RP может быть как рецессивным , поражая в основном только мужчин, так и доминантным , поражая как мужчин, так и женщин, хотя мужчины обычно поражаются в меньшей степени. Также были описаны некоторые дигенные (контролируемые двумя генами) и митохондриальные формы.

Генетическое консультирование зависит от точного диагноза, определения типа наследования в каждой семье и результатов молекулярно-генетического тестирования.

Уход

В настоящее время не существует лекарства от пигментного ретинита, но эффективность и безопасность различных перспективных методов лечения в настоящее время оцениваются. Эффективность различных добавок, таких как витамин А, DHA , NAC и лютеин , в задержке прогрессирования заболевания остается нерешенным, но перспективным вариантом лечения. [32] [33] Клинические испытания, изучающие оптические протезные устройства, механизмы генной терапии и трансплантации сетчатки, являются активными областями исследований в области частичного восстановления зрения у пациентов с пигментным ретинитом. [34]

Остановка болезни

Исследования продемонстрировали замедление дегенерации палочковых фоторецепторов при ежедневном приеме 15000 МЕ (эквивалентно 4,5 мг) пальмитата витамина А ; таким образом, останавливая прогрессирование заболевания у некоторых пациентов. [35] Недавние исследования показали, что надлежащее добавление витамина А может отсрочить слепоту на срок до 10 лет (за счет снижения потери с 10% в год до 8,3% в год) у некоторых пациентов на определенных стадиях заболевания. [36]

Стволовые клетки костного мозга (СККМ)

MD Stem Cells, клиническая исследовательская компания, использующая аутологичные стволовые клетки, полученные из костного мозга (BMSC), для лечения заболеваний сетчатки и зрительного нерва, опубликовала результаты когорты пациентов с пигментным ретинитом в рамках продолжающегося клинического исследования Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2), зарегистрированного NIH (NCT 03011541). [37] Результаты были обнадеживающими: 45,5% глаз показали в среднем 7,9 строк улучшения (улучшение LogMAR на 40,9% по сравнению с исходным уровнем) и 45,5% глаз показали стабильную остроту зрения в ходе последующего наблюдения. Результаты были статистически значимыми (p = 0,016). [38] Пигментный ретинит продолжают лечить и оценивать в исследовании.

Протез сетчатки Argus

Протез сетчатки Argus стал первым одобренным методом лечения этого заболевания в феврале 2011 года и в настоящее время доступен в Германии, Франции, Италии и Великобритании. [39] Промежуточные результаты долгосрочных испытаний с участием 30 пациентов были опубликованы в 2012 году. [40] Имплантат сетчатки Argus II также получил одобрение рынка в США. [41] Устройство может помочь взрослым с РП, которые потеряли способность воспринимать формы и движение, быть более мобильными и выполнять повседневные действия. В июне 2013 года двенадцать больниц в США объявили, что вскоре будут принимать консультации для пациентов с РП в рамках подготовки к запуску Argus II в том же году. [42] [ ненадежный медицинский источник? ] Alpha-IMS — это субретинальный имплантат, включающий хирургическую имплантацию небольшого чипа для записи изображений под зрительную ямку . Меры улучшения зрения в исследованиях Alpha-IMS требуют демонстрации безопасности устройства перед началом клинических испытаний и выдачей разрешения на рынок. [43]

генная терапия

Целью исследований генной терапии является вирусное дополнение клеток сетчатки, экспрессирующих мутантные гены, связанные с фенотипом пигментного ретинита, здоровыми формами гена; таким образом, обеспечивая восстановление и правильное функционирование клеток фоторецепторов сетчатки в ответ на инструкции, связанные со вставленным здоровым геном. Клинические испытания, изучающие вставку здорового гена RPE65 в сетчатку, экспрессирующую фенотип пигментного ретинита LCA2, зафиксировали скромное улучшение зрения; однако деградация фоторецепторов сетчатки продолжалась со скоростью, связанной с заболеванием. [44] Вероятно, генная терапия может сохранить оставшиеся здоровые клетки сетчатки, не восстанавливая при этом более раннее накопление повреждений в уже больных клетках фоторецепторов. [34] Ответ на генную терапию теоретически принесет пользу молодым пациентам, демонстрирующим самую короткую прогрессию снижения фоторецепторов; таким образом, коррелируя с более высокой вероятностью спасения клеток с помощью здорового вставленного гена. [45]

Наркотики

В ходе одного исследования в Калифорнийском университете в Беркли было обнаружено, что дисульфирам , препарат, используемый для лечения алкоголизма у людей, может частично восстановить потерю зрения у крыс с пигментным ретинитом, даже на поздних стадиях заболевания. [46] [47] [48] Продолжаются попытки продолжить исследования на людях.

Прогноз

Прогрессивная природа и отсутствие окончательного лечения пигментного ретинита способствуют неизбежно обескураживающему прогнозу для пациентов с этим заболеванием. Хотя полная слепота встречается редко, острота зрения и поле зрения человека будут продолжать снижаться по мере того, как происходит начальная деградация палочковых фоторецепторов и позднее колбочковых фоторецепторов. [49]

Исследования показывают, что дети, несущие генотип заболевания, получают пользу от предсимптоматического консультирования , чтобы подготовиться к физическим и социальным последствиям, связанным с прогрессирующей потерей зрения. В то время как психологический прогноз может быть немного смягчен активным консультированием [50], физические последствия и прогрессирование заболевания в значительной степени зависят от возраста начального проявления симптомов и скорости деградации фоторецепторов, а не от доступа к перспективному лечению. Корректирующие визуальные средства и персонализированная терапия зрения, предоставляемые специалистами по слабовидению, могут помочь пациентам исправить небольшие нарушения остроты зрения и оптимизировать оставшееся поле зрения. Группы поддержки, страхование зрения и терапия образа жизни являются дополнительными полезными инструментами для тех, кто справляется с прогрессирующим снижением зрения. [27]

Эпидемиология

Пигментный ретинит является основной причиной наследственной слепоты, [51] при этом приблизительно 1/4000 человек испытывают несиндромную форму своего заболевания в течение жизни. [52] По оценкам, в настоящее время страдают 1,5 миллиона человек во всем мире. Ранний РП возникает в течение первых нескольких лет жизни и обычно связан с синдромными формами заболевания, в то время как поздний РП возникает в раннем или среднем возрасте.

Аутосомно-доминантная и рецессивная формы пигментного ретинита одинаково поражают как мужское, так и женское население; однако менее частая Х-сцепленная форма заболевания поражает мужчин-реципиентов Х-сцепленной мутации, в то время как женщины обычно остаются незатронутыми носителями признака RP. Х-сцепленные формы заболевания считаются тяжелыми и обычно приводят к полной слепоте на поздних стадиях. В редких случаях доминантная форма Х-сцепленной мутации гена одинаково поражает как мужчин, так и женщин. [53]

Из-за генетических закономерностей наследования RP многие изолированные популяции демонстрируют более высокую частоту заболевания или повышенную распространенность определенной мутации RP. Существующие или возникающие мутации, которые способствуют дегенерации палочковидных фоторецепторов при пигментном ретините, передаются по семейным линиям; таким образом, позволяя определенным случаям RP концентрироваться в определенных географических регионах с наследственной историей заболевания. Было проведено несколько наследственных исследований для определения различных показателей распространенности в Мэне (США), Бирмингеме (Англия), Швейцарии (поражает 1/7000), Дании (поражает 1/2500) и Норвегии. [54] Индейцы навахо также демонстрируют повышенную частоту наследования RP, которая оценивается как поражающая 1 из 1878 человек. Несмотря на повышенную частоту RP в определенных семейных линиях, заболевание считается недискриминационным и имеет тенденцию в равной степени поражать все популяции мира.

Исследовать

Будущие методы лечения могут включать пересадку сетчатки , [55] имплантацию искусственной сетчатки , [56] генную терапию , стволовые клетки , пищевые добавки и/или лекарственную терапию .

2012: Ученые из Института глаза Баскома Палмера при Университете Майами представили данные, демонстрирующие защиту фоторецепторов в модели животных, когда глазам вводили нейротрофический фактор, полученный из мезэнцефальных астроцитов ( MANF ). [57] [58] Исследователи из Калифорнийского университета в Беркли смогли восстановить зрение слепых мышей, используя «фотопереключатель», который активирует ганглиозные клетки сетчатки у животных с поврежденными палочковыми и колбочковыми клетками. [59]

2015: Исследование Баконди и др. в Медицинском центре Cedars-Sinai показало, что CRISPR /Cas9 можно использовать для лечения крыс с аутосомно-доминантной формой пигментного ретинита. [60] Исследователи обнаружили, что две молекулы, палочкообразный фактор жизнеспособности колбочек (RdCVF) и Nrf2 , могут защищать колбочковые фоторецепторы в мышиных моделях пигментного ретинита. [61] [62]

2016: RetroSense Therapeutics намеревалась ввести вирусы с ДНК из светочувствительных водорослей в глаза нескольких слепых людей (у которых пигментный ретинит). В случае успеха они смогут видеть в черно-белом цвете. [63] [64]

В 2017 году FDA одобрило генную терапию воретигеном непарвовеком для лечения людей с дистрофией сетчатки, связанной с биаллельной мутацией RPE65. [65]

В 2020 году обзор литературы оценил экспериментальный терапевтический метод, называемый транскорнеальной электростимуляцией , как «вероятно эффективный» (уровень B) при пигментном ретините, основываясь на имеющихся на тот момент доказательствах. [66]

В 2021 году было сообщено об оптогенетическом применении белка канальеродопсина у пациента-человека с частичным восстановлением нефункционального зрения в серии только одного пациента. Они не использовали стандартный протокол для измерения улучшения зрения, а создали свои собственные критерии. [67] Случайное открытие нового используемого водорослевого канальеродопсина произошло в рамках проекта 1000 Plant Genomes . [68]

Известные случаи

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmnopqrs "Факты о пигментном ретините". Национальный институт глаза . Май 2014 г. Архивировано из оригинала 7 марта 2019 г. Получено 18 апреля 2020 г.
  2. ^ abc Openshaw A (февраль 2008 г.). Понимание пигментного ретинита (PDF) . University of Michigan Kellogg Eye Center. Архивировано из оригинала (PDF) 29-08-2017 . Получено 02-12-2017 .
  3. ^ ab "Запись OMIM: Retinitis Pigmentosa". Онлайн Менделевское наследование у человека . Получено 18 июля 2023 г.
  4. ^ ab Shintani K, Shechtman DL, Gurwood AS (2009). «Обзор и обновление: современные тенденции лечения пациентов с пигментным ретинитом». Оптометрия . 80 (7): 384–401. doi :10.1016/j.optm.2008.01.026. PMID  19545852.
  5. ^ ab Soucy E, Wang Y, Nirenberg S, Nathans J, Meister M (1998). "Новый сигнальный путь от палочковых фоторецепторов к ганглиозным клеткам в сетчатке млекопитающих". Neuron . 21 (3): 481–93. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80560-7 . PMID  9768836. S2CID  6636037.
  6. ^ Prem Senthil M, Khadka J, Pesudovs K (май 2017). «Видение их глазами: жизненный опыт людей с пигментным ретинитом». Eye . 31 (5): 741–748. doi :10.1038/eye.2016.315. PMC 5437327 . PMID  28085147. 
  7. ^ Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ (2013). «Гены и мутации, вызывающие пигментный ретинит». Clinical Genetics . 84 (2): 132–41. doi :10.1111/cge.12203. PMC 3856531. PMID  23701314 . 
  8. ^ «Синдром Ашера».
  9. ^ "Болезни – ММ – Типы Обзора". Ассоциация мышечной дистрофии . 2015-12-18.
  10. ^ "Барде-Бидль (Лоуренс Мун)".
  11. ^ Адамус, Г., Рен, Г. и Велебер, Р. Г. Аутоантитела против ретинальных белков при паранеопластической и аутоиммунной ретинопатии. BMC Ophthalmol 4, 5 (2004). https://doi.org/10.1186/1471-2415-4-5
  12. ^ Bastek JV, Foos RY, Heckenlively J. Травматическая пигментная ретинопатия. Am J Ophthalmol. 1981 Nov;92(5):621-4. doi: 10.1016/s0002-9394(14)74652-5. PMID 7304688.
  13. ^ ab Hartong DT, Berson EL, Dryja TP (2006). «Пигментный ретинит». The Lancet . 368 (9549): 1795–1809. doi :10.1016/S0140-6736(06)69740-7. PMID  17113430. S2CID  24950783.
  14. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): ПИГМЕНТОЗНЫЙ РЕТИНИТ; РП - 268000
  15. ^ ab Rivolta C, Sharon D, Deangelis MM, Dryja TP (2002). «Пигментный ретинит и родственные заболевания: многочисленные заболевания, гены и закономерности наследования». Human Molecular Genetics . 11 (10): 1219–27. doi : 10.1093/hmg/11.10.1219 . PMID  12015282.
  16. ^ ab Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Dryja TP (1991). «Глазные находки у пациентов с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом и дефектом гена родопсина (Pro-23-His)». Архивы офтальмологии . 109 (1): 92–101. doi :10.1001/archopht.1991.01080010094039. PMID  1987956.
  17. ^ Сенин II, Бош Л, Рамон Е, Зерний ЕY, Маниоса Дж, Филиппов ПП, Гаррига П (2006). "Ca2+/recoverin-зависимая регуляция фосфорилирования мутанта родопсина R135L, связанного с пигментным ретинитом". Biochemical and Biophysical Research Communications . 349 (1): 345–52. doi :10.1016/j.bbrc.2006.08.048. PMID  16934219.
  18. ^ Dryja TP, McGee TL, Reichel E, Hahn LB, Cowley GS, Yandell DW, Sandberg MA, Berson EL (1990). «Точечная мутация гена родопсина при одной форме пигментного ретинита». Nature . 343 (6256): 364–6. Bibcode :1990Natur.343..364D. doi :10.1038/343364a0. PMID  2137202. S2CID  4351328.
  19. ^ Dryja TP, McGee TL, Hahn LB, Cowley GS, Olsson JE, Reichel E, Sandberg MA, Berson EL (1990). «Мутации в гене родопсина у пациентов с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом». New England Journal of Medicine . 323 (19): 1302–7. doi : 10.1056/NEJM199011083231903 . PMID  2215617.
  20. ^ Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Weigel-Difranco C, Dryja TP (1991). «Глазные находки у пациентов с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом и родопсин, пролин-347-лейцин». American Journal of Ophthalmology . 111 (5): 614–23. doi :10.1016/s0002-9394(14)73708-0. PMID  2021172.
  21. ^ Inglehearn CF, Bashir R, Lester DH, Jay M, Bird AC , Bhattacharya SS (1991). «Делеция 3 пар оснований в гене родопсина в семье с аутосомно-доминантным пигментным ретинитом». American Journal of Human Genetics . 48 (1): 26–30. PMC 1682750. PMID  1985460 . 
  22. ^ Oh KT, Weleber RG, Lotery A, Oh DM, Billingslea AM, Stone EM (2000). «Описание новой мутации в родопсине, Pro23Ala, и сравнение с электроретинографическими и клиническими характеристиками мутации Pro23His». Архивы офтальмологии . 118 (9): 1269–76. doi : 10.1001/archopht.118.9.1269 . PMID  10980774.
  23. ^ ab "Пигментный ретинит".
  24. ^ Bujakowska K, Maubaret C, Chakarova CF, Tanimoto N, Beck SC, Fahl E, Humphries MM, Kenna PF, Makarov E, Makarova O, Paquet-Durand F, Ekstrom PA, Van Veen T, Leveillard T, Humphries P, Seeliger MW, Bhattacharya SS (2009). «Исследование мышиных моделей генного фактора сплайсинга Prpf31, вовлеченного в аутосомно-доминантный пигментный ретинит (RP)». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 50 (12): 5927–5933. doi :10.1167/iovs.08-3275. PMID  19578015.
  25. ^ Mendes HF, van der Spuy J, Chapple JP, Cheetham ME (апрель 2005 г.). «Механизмы гибели клеток при пигментном ретините родопсина: значение для терапии». Trends in Molecular Medicine . 11 (4): 177–185. doi :10.1016/j.molmed.2005.02.007. PMID  15823756.
  26. ^ Shen J, Yang X, Dong A, Petters RM, Peng YW, Wong F, Campochiaro PA (2005). «Окислительное повреждение — потенциальная причина гибели колбочек при пигментном ретините». Журнал клеточной физиологии . 203 (3): 457–464. doi :10.1002/jcp.20346. PMID  15744744. S2CID  23961882.
  27. ^ ab "Понимание пигментного ретинита" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 2017-03-29 . Получено 2015-03-16 .
  28. ^ Эбигейл Т. Фахим (1993). «Обзор несиндромного пигментного ретинита». Обзор пигментного ретинита . Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301590.
  29. ^ Chang S, Vaccarella L, Olatunji S, Cebulla C, Christoforidis J (2011). «Диагностические проблемы пигментного ретинита: генотипическая множественность и фенотипическая изменчивость». Current Genomics . 12 (4): 267–75. doi :10.2174/138920211795860116. PMC 3131734 . PMID  22131872. 
  30. ^ "Пигментный ретинит". 26 апреля 2022 г.
  31. ^ Zhao GY, Hu DN, Xia HX, Xia ZC (1995). «Китайская семья с пигментным ретинитом». Офтальмологическая генетика . 16 (2): 75–76. doi :10.3109/13816819509056916. PMID  7493160.
  32. ^ Hartong DT, Berson EL, Dryja TP (ноябрь 2006 г.). «Пигментный ретинит». The Lancet . 368 (9549): 1795–1809. doi :10.1016/S0140-6736(06)69740-7. PMID  17113430. S2CID  24950783.
  33. ^ Schwartz SG, Wang X, Chavis P, Kuriyan AE, Abariga SA (18 июня 2020 г.). «Витамин А и рыбий жир для предотвращения прогрессирования пигментного ретинита». База данных систематических обзоров Cochrane . 2020 (6): CD008428. doi :10.1002/14651858.CD008428.pub3. PMC 7388842. PMID  32573764. 
  34. ^ ab Lok C (сентябрь 2014 г.). «Излечение слепоты: поиски зрения». Nature . 513 (7517): 160–162. Bibcode :2014Natur.513..160L. doi : 10.1038/513160a . PMID  25209781.
  35. ^ Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-Difranco C, Willett W (1993). «Рандомизированное исследование добавок витамина А и витамина Е при пигментном ретините». Архивы офтальмологии . 111 (6): 761–72. doi :10.1001/archopht.1993.01090060049022. PMID  8512476.
  36. ^ Berson EL (2007). «Долгосрочные визуальные прогнозы у пациентов с пигментным ретинитом: лекция Людвига фон Зальмана». Experimental Eye Research . 85 (1): 7–14. doi :10.1016/j.exer.2007.03.001. PMC 2892386 . PMID  17531222. 
  37. ^ «Исследование лечения офтальмологии стволовыми клетками, полученными из костного мозга II». 22 февраля 2021 г.
  38. ^ Weiss JN, Levy S. Исследование лечения офтальмологии стволовыми клетками: стволовые клетки, полученные из костного мозга, в лечении пигментного ретинита. Stem Cell Investig. 2018 Jun 6;5:18. doi: 10.21037/sci.2018.04.02. eCollection 2018.
  39. ^ "Nahrungsergänzungsmittel: ALLES, was du wissen musst!". Архивировано из оригинала 19 августа 2013 г. Проверено 19 августа 2013 г.
  40. ^ Хумаюн М.С., Дорн Дж.Д., Да Круз Л., Дагнили Г., Сахель Дж.А., Станга П.Е., Чидесьян А.В., Дункан Дж.Л., Элиотт Д., Филли Э., Хо AC, Сантос А., Сафран AB, Ардити А., Дель Приоре Л.В., Гринберг Р.Дж. (2012). «Промежуточные результаты международного испытания зрительного протеза Second Sight». Офтальмология . 119 (4): 779–88. doi :10.1016/j.ophtha.2011.09.028. ПМЦ 3319859 . ПМИД  22244176. 
  41. ^ "FDA одобряет первый ретинальный имплантат для взрослых с редким генетическим заболеванием глаз". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала 2013-02-16.
  42. ^ "Первый бионический глазной чип сетчатки для слепых". Science Daily . 29 июня 2013 г. Получено 30 июня 2013 г.
  43. ^ Стингл К., Барц-Шмидт К.У., Беш Д., Браун А., Брукманн А., Гекелер Ф., Греппмайер У., Хипп С., Хёртдёрфер Г., Кернсток С., Койчев А., Кусниерик А., Сакс Х., Шац А., Стингл К.Т., Петерс Т. , Вильгельм Б, Цреннер Э (2013). «Искусственное зрение с помощью субретинального электронного имплантата альфа-IMS с беспроводным питанием». Учеб. Биол. Наука . 280 (1757): 20130077. doi :10.1098/rspb.2013.0077. ПМЦ 3619489 . ПМИД  23427175. 
  44. ^ Бейнбридж Дж.В., Смит А.Дж., Баркер СС, Робби С., Хендерсон Р., Балагган К., Вишванатан А., Холдер Г.Е., Стокман А., Тайлер Н., Петерсен-Джонс С., Бхаттачарья С.С., Трэшер А.Дж., Фитцке Ф.В., Картер Б.Дж., Рубин Г.С. , Мур А.Т., Али Р.Р. (2008). «Влияние генной терапии на зрительную функцию при врожденном амаврозе Лебера». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (21): 2231–9. CiteSeerX 10.1.1.574.4003 . doi : 10.1056/NEJMoa0802268. ПМИД  18441371. 
  45. ^ Магуайр AM, High KA, Ауриккио А. и др. (ноябрь 2009 г.). «Возрастные эффекты генной терапии RPE65 при врожденном амаврозе Лебера: исследование фазы 1 с увеличением дозы». Ланцет . 374 (9701): 1597–1605. дои : 10.1016/S0140-6736(09)61836-5. ПМЦ 4492302 . ПМИД  19854499. 
  46. ^ «Ключ к восстановлению зрения может содержаться в препарате, который лечит алкоголизм». URMC Newsroom . Получено 2022-04-13 .
  47. ^ Telias M, Sit KK, Frozenfar D, Smith B, Misra A, Goard MJ, Kramer RH (2022). «Ингибиторы ретиноевой кислоты смягчают потерю зрения в мышиной модели дегенерации сетчатки». Science Advances . 8 (11): eabm4643. Bibcode :2022SciA....8M4643T. doi :10.1126/sciadv.abm4643. ISSN  2375-2548. PMC 8932665 . PMID  35302843. 
  48. ^ "Лекарство, которое когда-то использовалось для лечения алкоголизма, может вылечить дегенерацию сетчатки". interestingengineering.com . 2022-03-19 . Получено 2022-04-13 .
  49. ^ Shintani K, Shechtman DL, Gurwood AS (июль 2009 г.). «Обзор и обновление: текущие тенденции лечения пациентов с пигментным ретинитом». Оптометрия — журнал Американской оптометрической ассоциации . 80 (7): 384–401. doi :10.1016/j.optm.2008.01.026. PMID  19545852.
  50. ^ Mezer E, Babul-Hirji R, Wise R, Chipman M, Dasilva L, Rowell M, Thackray R, Shuman CT, Levin AV (2007). «Отношение к предиктивному тестированию на пигментный ретинит». Ophthalmic Genet . 28 (1): 9–15. doi :10.1080/13816810701199423. PMID  17454742. S2CID  21636488.
  51. ^ Parmeggiani F (2011). «Клиника, эпидемиология и генетика пигментного ретинита». Current Genomics . 12 (4): 236–7. doi :10.2174/138920211795860080. PMC 3131730. PMID  22131868 . 
  52. ^ Хамель С (2006). "Пигментный ретинит". Orphanet Journal of Rare Diseases . 1 : 40. doi : 10.1186/1750-1172-1-40 . PMC 1621055. PMID 17032466  . 
  53. ^ Прокиш Х, Хартиг М, Хеллингер Р, Мейтингер Т, Розенберг Т (2007). «IOVS – популяционное эпидемиологическое и генетическое исследование пигментного ретинита, сцепленного с Х-хромосомой». Investigative Ophthalmology & Visual Science . 48 (9): 4012–8. doi :10.1167/iovs.07-0071. PMID  17724181.
  54. ^ Haim M (2002). «Эпидемиология пигментного ретинита в Дании». Acta Ophthalmologica Scandinavica . 80 (233): 1–34. doi : 10.1046/j.1395-3907.2002.00001.x . PMID  11921605.
  55. ^ Грэхем-Роу Д. (8 сентября 2008 г.). «Трансплантация сетчатки имеет мимолетный успех». Nature : news.2008.1088. doi :10.1038/news.2008.1088.
  56. ^ "Офтальмологи имплантировали пяти пациентам микрочип из искусственной кремниевой сетчатки для лечения потери зрения из-за пигментного ретинита" (пресс-релиз). Медицинский центр Университета Раша . 2005-01-31. Архивировано из оригинала 2005-02-08 . Получено 2007-06-16 .
  57. ^ Wen R, Luo L, Huang D, Xia X, Wang Z, Chen P, Li Y (март 2012 г.). "Мезэнцефальный астроцитарный нейротрофический фактор (MANF) защищает палочковые и колбочковые фоторецепторы от дегенерации у трансгенных крыс, несущих мутацию родопсина S334ter". Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 53 (14): 2581 . Получено 07.08.2016 .
  58. ^ Wen R, Luo L, Huang D, Xia X, Wang Z, Chen P, Li Y (7 мая 2012 г.). Нейротрофический фактор, полученный из мезэнцефальных астроцитов (MANF), защищает палочковые и колбочковые фоторецепторы от дегенерации у трансгенных крыс, несущих мутацию родопсина S334ter. ARVO 2012.
  59. ^ Точицкий И, Полосухина А, Дегтяр ВЕ, Галлерани Н, Смит CM, Фридман А, Ван Гелдер РН, Траунер Д , Кауфер Д, Крамер РХ (2014). «Восстановление зрительной функции слепых мышей с помощью фотопереключателя, использующего электрофизиологическое ремоделирование ганглиозных клеток сетчатки». Neuron . 81 (4): 800–13. doi :10.1016/j.neuron.2014.01.003. PMC 3933823 . PMID  24559673. 
  60. ^ Bakondi B, Lv W, Lu B, Jones MK, Tsai Y, Kim KJ, Levy R, Akhtar AA, Breunig JJ, Svendsen CN, Wang S (март 2016 г.). «Редактирование генов CRISPR/Cas9 in vivo исправляет дистрофию сетчатки в модели аутосомно-доминантного пигментного ретинита у крыс S334ter-3». Молекулярная терапия . 24 (3): 556–563. doi :10.1038/mt.2015.220. PMC 4786918. PMID 26666451  . 
  61. ^ Byrne LC, Dalkara D, Luna G, Fisher SK, Clérin E, Sahel JA, Léveillard T, Flannery JG (2 января 2015 г.). «Вирусно-опосредованная экспрессия RdCVF и RdCVFL защищает фоторецепторы колбочек и палочек при дегенерации сетчатки». Journal of Clinical Investigation . 125 (1): 105–116. doi :10.1172/JCI65654. PMC 4382269 . PMID  25415434. 
  62. ^ Xiong W, MacColl Garfinkel AE, Li Y, Benowitz LI, Cepko CL (1 апреля 2015 г.). «NRF2 способствует выживанию нейронов при нейродегенерации и остром повреждении нервов». Journal of Clinical Investigation . 125 (4): 1433–1445. doi :10.1172/JCI79735. PMC 4396467 . PMID  25798616. 
  63. ^ «FDA одобряет новую генную терапию для лечения пациентов с редкой формой наследственной потери зрения». Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 19 декабря 2017 г. Получено 18 июня 2020 г.
  64. ^ Бурзак К. «Слепая женщина из Техаса стала первым человеком, прошедшим оптогенетическую терапию, которая в случае успеха может вернуть ей зрение». technologyreview.com .
  65. ^ Комиссар Оо (2018-11-03). "Пресс-объявления - FDA одобряет новую генную терапию для лечения пациентов с редкой формой наследственной потери зрения". www.fda.gov . Получено 2019-01-16 .
  66. ^ Perin C, Viganò B, Piscitelli D, Matteo BM, Meroni R, Cerri CG (2020). «Неинвазивная токовая стимуляция при восстановлении зрения: обзор литературы». Restorative Neurology and Neuroscience . 38 (3): 239–250. doi :10.3233/RNN-190948. PMC 7504999. PMID 31884495  . 
  67. ^ Sahel JA, Boulanger Scemama E, Pagot C и др. (2021). «Частичное восстановление зрительной функции у слепого пациента после оптогенетической терапии». Nature Medicine . 27 (7): 1223–1229. doi : 10.1038/s41591-021-01351-4 . PMID  34031601.
  68. ^ Джеймс Галлахер (24 мая 2021 г.). «Протеины водорослей частично восстанавливают зрение человека». BBC News .
  69. ↑ Maga C (12 декабря 2017 г.). «Слепой актер Алекс Балмер прокладывает путь в будущее театра». Toronto Star . Получено 9 августа 2020 г.
  70. ↑ Daley L (29 сентября 2022 г.). «Потеря зрения открыла глаза Марку Эрелли». The Boston Globe . Получено 11 сентября 2023 г.
  71. ^ Нил Фачи
  72. ^ McDonald M (31 мая 2008 г.). «Колесо совершает полный оборот, пока гордый Линди едет за две страны в Пекин». The Australian . стр. 54. Получено 1 февраля 2012 г.
  73. ^ Риццо С. (25.09.2013). «Лонеган рассказывает о своей слепоте».
  74. ^ Томсон А. (15 июля 2023 г.). «Мне было 16. Мой врач сказал: «Ты ослепнешь. Продолжай в том же духе»». The Times . Получено 15 июля 2023 г.
  75. ^ Спенсер Ф.Дж. (2002). Джаз и смерть: медицинские профили великих джазменов . Издательство Миссисипи. С. 55–57. ISBN 9781578064533.
  76. ↑ Guertin L (26 апреля 2022 г.). «Реджи Берд из «Большого брата» плачет, рассказывая о своей борьбе со слепотой». Yahoo! News . Получено 13 июля 2022 г.
  77. ^ Уэйн А. «ШЕЛ ТАЛМИ ИНТЕРВЬЮ С АРТИ УЭЙНОМ, ЧАСТЬ ВТОРАЯ». spectropop.com . Арти Уэйн . Получено 31 марта 2020 г. .
  78. ^ "Danelle Umstead". Команда США . Архивировано из оригинала 1 мая 2015 года . Получено 13 сентября 2018 года .
  79. ^ "CSI Cast: Jon Wellner". CBS . Получено 5 октября 2010 г.
  80. ^ Paumgarten N (2006-10-16). "Doh! Dept: The $40-Million Elbow". The New Yorker . Получено 2012-08-13 .
  81. ^ "Take 5: Шина Айенгар, автор и эксперт по выбору". Архивировано из оригинала 2018-05-10 . Получено 2018-05-10 .
  • Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW об обзоре пигментного ретинита
  • NCBI/Молекулярная диагностика пигментного ретинита
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Retinitis_pigmentosa&oldid=1251968285"