Итаконовая кислота
Итаконовая кислота
Скелетная формула
Скелетная формула
Шаростержневая модель
Шаростержневая модель
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
Метилиденбутандиовая кислота
Другие имена
2-Метиленянтарная кислота
Метиленянтарная кислота [1]
1-Пропен-2,3-дикарбоновая кислота
метилиденянтарная кислота
2-метилиденбутандиовая кислота
Идентификаторы
  • 97-65-4 проверятьY
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:30838 проверятьY
ChEMBL
  • ChEMBL359159 проверятьY
ChemSpider
  • 789 проверятьY
Информационная карта ECHA100.002.364
КЕГГ
  • С00490 проверятьY
CID PubChem
  • 811
УНИИ
  • Q4516562YH проверятьY
  • DTXSID2026608
  • InChI=1S/C5H6O4/c1-3(5(8)9)2-4(6)7/h1-2H2,(H,6,7)(H,8,9) проверятьY
    Ключ: LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N проверятьY
  • InChI=1/C5H6O4/c1-3(5(8)9)2-4(6)7/h1-2H2,(H,6,7)(H,8,9)
    Ключ: LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYAS
  • О=С(О)С(=С)СС(=О)О
Характеристики
С5Н6О4​​​​​
Молярная масса130,099  г·моль −1
ПоявлениеБелое твердое вещество
Плотность1,63 г/см 3 [1]
Температура плавления162–164 °C (324–327 °F; 435–437 K) (разлагается) [1]
1 г/12 мл [1]
Растворимость в этаноле1 г/5 мл [1]
-57,57·10 −6 см 3 /моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
проверятьY проверить  ( что такое   ?)проверятьY☒N
Chemical compound

Итаконовая кислота — органическое соединение с формулой CH2 =CCH2 ( CO2H ) 2 . С двумя карбоксильными группами она классифицируется как дикарбоновая кислота . Это нетоксичное [2] белое твердое вещество, растворимое в воде и нескольких органических растворителях. [3] Она играет несколько ролей в биологии. [4]

Реакции

При нагревании итаконовая кислота превращается в свой ангидрид. [3]

Как дикарбоновая кислота, итаконовая кислота имеет два pKa. При уровнях pH выше 7 итаконовая кислота существует в виде своей двойной отрицательно заряженной формы, называемой итаконатом . [5]

Как α,β-ненасыщенное карбонильное соединение , итаконовая кислота является хорошим акцептором Михаэля. Таким образом, нуклеофилы присоединяются по связи C=C.

CH 2 =CCH 2 (CO 2 H) 2 + R 2 P(O)H → R 2 P(O)CH 2 -CHCH 2 (CO 2 H) 2 (R = органическая группа).

В этом случае в полимеры был включен огнестойкий 9,10-дигидро-9-окса-10-фосфафенантрен-10-оксид . [6]

Производство

В 1836 году Сэмюэл Бауп открыл итаконовую кислоту как побочный продукт при сухой перегонке лимонной кислоты . [ 7] В конце 1920-х годов итаконовая кислота была выделена из грибка рода Aspergillus . [7] Сухая перегонка образует итаконовый ангидрид , который затем гидролизуется . [ 8] Однако с 1960-х годов его стали производить в коммерческих целях путем ферментации глюкозы , патоки или других распространенных источников углерода с помощью грибка , такого как Aspergillus itaconicus . [3] [9] Также были исследованы Aspergillus terreus или Ustilago maydis . [10] Одним из общепринятых путей, по которому грибы производят итаконат, является путь цикла трикарбоновых кислот. Этот путь образует цис -аконитат, который преобразуется в итаконат с помощью цис-аконитатдекарбоксилазы. [11] Животные клетки также производят итаконат посредством ферментативной реакции из цис- аконитата , промежуточного метаболита в цикле трикарбоновых кислот (т.е. цикле трикарбоновых кислот). [12] Реакция, вырабатывающая итаконат, стимулируется, когда цикл трикарбоновых кислот подавляется. [7]

Ustilago maydis производит итаконовую кислоту из транс -аконитата , катализируемого аконитат-дельта-изомеразой . Продукт транс- аконитата декарбоксилируется до итаконата транс-аконитатдекарбоксилазой (т. е. TAD1, ферментом, обнаруженным в Ustilago maydis [13] ) [14] Итаконат также был получен путем ферментации грибов Yarrowia lipolytica с глюкозой, различных видов грибов Candida с глюкозой, гриба Ustilago vetiveriae с глицерином и различных видов грибов Aspergillus niger с глюкозой, сорбитом или смесью сорбита и ксилозы. Ферментация бактерий Escherichia coli с глюкозой, ксилозой , глицерином или крахмалом и бактерий Corynebacterium glutamicum с глюкозой или мочевиной также дает итаконовую кислоту. [15] Однако Ustilago maydis был генетически модифицирован для увеличения выработки итаконовой кислоты, [16]

История

В 1930-х годах было показано, что итаконат обладает бактерицидным действием. [17] [18] В 2011 году Стрелко и др. [19] сообщили, что итаконат продуцируется двумя иммортализованными клеточными линиями млекопитающих, культивируемыми клетками опухоли мозга мыши VM-M3 и макрофагами мыши RAW 264.7 , а также макрофагами, выделенными из мышей. Эта группа также показала, что стимуляция макрофагов мыши бактериальным токсином , липополисахаридом (т. е. ЛПС, также называемым эндотоксином), увеличивает их выработку и секрецию итаконата. [20] В 2013 году Микелуччи и др. [21] раскрыли путь биосинтеза , который производит итаконат у млекопитающих. За этими публикациями последовали многочисленные другие, сосредоточенные на биологии итаконата и некоторых итаконатоподобных соединений как на завсегдатаях различных клеточных реакций у животных и, возможно, у людей. [20] [22]

Биология Итаконата

Биологические исследования сосредоточены на физиологических и патологических функциях итаконата . [7] [20] [23]

Клетки, вырабатывающие итаконат

Основными типами клеток , которые обычно вырабатывают итаконат в ответ на стрессовые условия, являются гематологические клетки , такие как макрофаги, расположенные в различных тканях, и моноциты, расположенные в костном мозге и крови. Эти клетки являются фагоцитами , т. е. клетками, которые поглощают микроорганизмы, мертвые или серьезно поврежденные клетки и инородные частицы, все из которых вызывают воспалительные реакции. [23] Итаконат также вырабатывается определенными супрессорными клетками миелоидного происхождения [24], такими как высокозрелые нейтрофилы [25] [26] [27], которые часто называют супрессорными клетками миелоидного происхождения гранулоцитов или гранулоцитарными MDSC. [24] Однако, в отличие от других типов клеток, образующих итаконат, эти нейтрофилы, которые являются фагоцитами, имеют тенденцию удерживать, а не выделять итаконат во внеклеточное пространство . [26]

Метаболический путь образования итаконата

Итаконат является побочным продуктом цикла трикарбоновых кислот, состоящего из восьми последовательных ферментативно-катализируемых биохимических реакций , которые происходят в митохондриях клетки. Когда цис -аконитат накапливается, аконитатдекарбоксилаза (также называемая ACOD1, цис-аконитатдекарбоксилаза [28] [29] [30] [31] ) метаболизирует цис-аконитат в итаконат и диоксид углерода (CO 2 ) в следующей реакции декарбоксилирования : [23] [32]

цис-аконитат → итаконат + CO 2

Этот итаконат транспортируется через митохондриальную мембрану в цитозоль клетки с помощью митохондриального белка-переносчика дикарбоксилата , митохондриального белка-переносчика 2-оксоглутарата/малата и цитрат-малатного челнока . [33] Затем цитозольный итаконат может перемещаться из цитозоля через поверхностные мембраны клеток пациентов во внеклеточное пространство (это трансмембранное перемещение может включать специфический транспортный белок, такой как главный транспортный белок суперсемейства посредников (т. е. MfsA) у грибов. [34] Этот итаконат обладает в основном противовоспалительным действием. [27] [35] Он действует на свою родительскую клетку, другие клетки и определенные микроорганизмы [7], стимулируя или ингибируя активность различных путей регулирования ответа в своей родительской клетке, других клетках и бактериях. Действие итаконата на его родительские и другие клетки считалось полностью независимым от какого-либо рецептора. Итаконат стимулирует определенные клетки млекопитающих, активируя рецептор OXGR1 . [36] [37]

Рецептор OXGR1

OXGR1 (также известный как GPR99) — это рецептор, связанный с G-белком, который был идентифицирован в 2004 году как рецептор для промежуточного продукта трикарбонового цикла, α-кетоглутарата. [36] В 2013 году было обнаружено, что он также является рецептором для лейкотриена E4 и, в меньшей степени, лейкотриена C4 и D4 . [38] [39] Среди набора культивируемых клеток эмбриональной почки человека HEK 293, созданных для экспрессии любого из 351 различных рецепторов, связанных с G-белком человека, только клетки, экспрессирующие OXGR1, отреагировали на итаконат повышением уровня цитозольного Ca 2+ . [36] Клетки HEK 293, экспрессирующие любой из 350 других рецепторов, не изменяли последовательно уровень цитозольного Ca 2+ в ответ на итаконат. Клетки респираторного эпителия, выделенные от контрольных мышей (т. е. эти клетки естественным образом экспрессируют OXGR1), но не от мышей с нокаутом гена Oxgr1 (т. е. эти клетки лишены OXRG1), отреагировали на итаконовую кислоту повышением уровня цитозольного Ca 2+ и стимуляцией мукоцилиарного клиренса (эквивалентно стимуляции секреции слизи ). Нанесение итаконата на носы контрольных мышей, но не мышей с нокаутом гена Oxgr1 , стимулировало назальную секрецию слизи. У мышей с нокаутом гена Oxgr1 и мышей с нокаутом гена Irg1 (мышей, у которых отсутствует белок, продуцирующий итаконат, IRG1), которые были интраназально инфицированы Pseudomonas aeruginosa, было повышено количество этих бактерий в легочной ткани и бронхоальвеолярной лаважной жидкости (т. е. промывании дыхательных путей), чем у контрольных мышей, которые соответственно экспрессировали OXGR1 и IRG1. α-кетоглутарат и итаконат, имеющие схожие структуры, активируют клетки HEK293, экспрессирующие OXGR1, при схожих концентрациях, т. е. между 200–300 мкМ/литр. [36] [37] Эти результаты показывают, что итаконат стимулирует клетки HEK 293 человека и респираторные эпителиальные клетки мыши, активируя их рецепторы OXGR1. Поскольку OXGP1 экспрессируется в широком спектре тканей и опосредует аллергические и воспалительные реакции на указанные лейкотриены, [37]он может быть вовлечен в воспалительные реакции, подробно описанные в следующем разделе «Действия итаконата и его аналогов». То есть, итаконат, как и сукцинат (см. предыдущий абзац), может стимулировать клетки с помощью рецептор-зависимых и рецептор-независимых механизмов. Будущие исследования должны определить степень, в которой OXGR1 способствует различным действиям итаконата и итаконатоподобных соединений (см. следующий раздел), а также потенциал каждого из этих агентов в активации OXGR1. [35] [36] [37]

Итаконат и итаконатоподобные соединения

4-октилитаконат, диметилитаконат [18] и 4-этилитаконат [7] использовались для имитации биологических эффектов итаконата. Эти функциональные аналоги итаконата часто используются вместо итаконата из-за их предполагаемой большей способности проходить через поверхностные мембраны и, таким образом, проникать в клетки. Следует отметить, что во многих исследованиях изучалось действие аналогов итаконата, а не самого итаконата, и что итаконат и эти три аналога иногда показывали значительно различную биологическую активность . [20] [23] [27] [40] [41]

Анионные формы мезаконовой и цитраконовой кислот , то есть мезаконат и цитраконат, являются изомерами итаконата, которые отличаются от итаконата расположением внутренних углерод-углеродных двойных связей (то есть C=C). [42] Эти два изомера обладают некоторыми, но не всеми биологическими активностями итаконата. [20] [27] [43] (Меконат — это натуральный продукт, вырабатываемый макрофагами мышей. [40] ) Были синтезированы другие соединения, которые проникают в клетки, а затем распадаются на итаконат и второй ингибирующий воспаление агент — оксид углерода . Эти соединения, называемые itaCORM, активируют некоторые противовоспалительные пути, активируемые итаконатом, но также обладают противовоспалительной активностью оксида углерода в подавлении продукции провоспалительного цитокина — интерлейкина-23 . itaCORM требуют дальнейшего изучения. [44] Анализ итаконата, а также каждого из аналогов итаконата, изомеров итаконата и itaCORM может быть полезен для выбора агента(ов), наиболее подходящего для лечения человеческих расстройств, которые, как показывают доклинические исследования, улучшаются под действием итаконата или итаконатоподобных соединений. [7]

Пищевые источники итаконата и его изомеров

Итаконовая кислота и два ее изомера, мезаконовая и цитраконовая кислоты, были обнаружены в ржаном и пшеничном хлебе с заметно более высокими концентрациями итаконовой и цитраконовой кислот в их корках (т. е. внешнем слое хлеба), чем в крошках (т. е. мягкой внутренней части хлеба). На основе среднего потребления хлеба и хлебобулочных изделий в Германии, ежедневное потребление итаконата плюс его двух изомеров оценивалось в пределах от 7 до 20 микрограммов. Было показано, что крысы усваивают итаконовую кислоту, которая была добавлена ​​в их рацион. [42]

Действие итаконата и его аналогов

Итаконат и его аналоги могут действовать одновременно через несколько путей, чтобы вызвать свои эффекты. [45] [46] [47] В связи с этим будущие исследования должны определить роль недавно определенного рецептора итаконата, OXGR1, в содействии посредничеству следующих действий итаконата и итаконатоподобных соединений. [36]

Ингибировать сукцинатдегидрогеназу

Сукцинатдегидрогеназа (т. е. SDH) представляет собой ферментный комплекс из шести белков в митохондриальном цикле трикарбоновых кислот, который метаболизирует сукцинат в фумарат. [28] (Хотя у бактерий обычно нет митохондрий, [48] их поверхностные мембраны имеют похожую систему SDH. [49] ) Итаконат ингибирует активность SDH, тем самым блокируя окисление сукцината в фумарат и вызывая повышение уровня сукцината. Сообщалось, что итаконат повышает уровень сукцината в самых разных клетках, включая культивируемые мышиные макрофаги RAW264.7, макрофаги, дифференцированные из человеческих моноцитов, [40] клетки человеческой карциномы печени Huh7 , клетки человеческого рака молочной железы MCF-7 , клетки человеческой аденокарциномы легких A549 , а также нейроны мозга и астроциты, полученные из мозговой ткани эмбриона крысы . [50] Этот сукцинат стимулирует различные реакции в своих родительских и других клетках, как подробно описано в другом месте (см. SUCNR1 и янтарная кислота ). [51] [52] [53]

Деактивировать KEAP1

KEAP1 (т. е. белок 1, ассоциированный с ECH, подобный Kelch) находится в цитоплазме клеток. Он связывает фактор транскрипции, связанный с ядерным фактором эритроидного 2-родственного фактора 2 (т. е. NFE2L2 или Nrf2), тем самым удерживая его в цитозоле и не давая ему возможности проникнуть в ядро ​​клетки, где он мог бы ингибировать экспрессию определенных генов. Удержание Nrf2 в цитозоле клетки также способствует его деградации убиквитинлигазой E3 . Nrf2: а) ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов его целевыми генами , интерлейкином 1 бета , т. е. IL-1β (который ферментативно расщепляется до активной формы каспазой 1 [54] ) и фактором некроза опухоли ; б) подавляет экспрессию целевых генов гипоксией-индуцируемого фактора 1-альфа , который ферментативно преобразуется в активную форму [55] , которая стимулирует провоспалительные действия макрофагов (т. е., побуждая их принимать подтип макрофагов MI ), дендритных клеток , Т-клеток и нейтрофилов; [56] и в) увеличивает клеточные и тканевые уровни провоспалительных активных форм кислорода . 4-октилитаконат, диметилитаконат и итаконат инактивируют KEAP1, тем самым увеличивая проникновение Nrf2 в ядро ​​клетки и ингибируя выработку указанных провоспалительных цитокинов и различных активных форм кислорода. [7] [33] [55] [57]

В модели внутриклеточного воспаления ЛПС стимулировал макрофаги, полученные из костного мозга мышей, к повышению их уровней ИЛ-1β, фактора некроза опухоли, индуцируемого гипоксией фактора 1-альфа и активных форм кислорода. 4-октилитаконат подавлял все эти ЛПС-индуцированные реакции. Он также снижал выработку ИЛ-1β и фактора некроза опухоли в ЛПС-стимулированных моноцитах периферической крови человека. А в модели септического шока , вызванного ЛПС , у мышей, которым внутрибрюшинно вводили ЛПС и 4-октилитаконат, было меньше физических симптомов шока, более низкие сывороточные уровни провоспалительных цитокинов, ИЛ-1β и фактора некроза опухоли, неизменные уровни противовоспалительного цитокина интерлейкина 10 и более длительное время выживания по сравнению с мышами, получавшими ЛПС, но не 4-октилитаконат. Таким образом, ингибирующее действие 4-октилитаконата, диметилитаконата и итаконата на клетки проявляется из-за их инактивации KEAP1 и последующего перемещения цитозольного Nrf2 в ядро ​​клетки, где он ингибирует его целевые гены от производства реактивных форм кислорода и указанных белков, способствующих воспалению. Этот механизм также может лежать в основе способности 4-октилитаконата снижать тяжесть шока, вызванного ЛПС, у мышей. [33]

Ингибировать NLRP3

Инфламмасома, содержащая NLRP3 , как и другие типы инфламмасом, представляет собой цитозольный мультипротеиновый комплекс , который при активации стимулирует воспалительные реакции. Инфламмасома, содержащая NLRP3, формируется в ответ на сигналы опасности (например, ЛПС, патогены и т. д.). Эти сигналы заставляют цитозольный NLRP3 (т. е. домен пирина семейства NLR, содержащий 3) связывать PYCARD (т. е. связанный с апоптозом белок, похожий на пятнышко, содержащий CARD), который, в свою очередь, связывает и активирует фермент каспазу 1 для формирования функциональной инфламмасомы, содержащей NLRP3. Активированная каспаза 1 этой инфламмасомы расщепляет а) предшественники белков IL-1β и интерлейкина 18 на их активные формы провоспалительных цитокинов и б) гасдермин D (также называемый GSDMD) на его активную форму, которая запускает реакцию пироптоза его родительской клетки . Пироптоз — это форма запрограммированной гибели клеток , которая вызывает отек родительских клеток, лизис (т.е. разрушение их поверхностных мембран) и высвобождение ИЛ-1β и интерлейкина 18 во внеклеточное пространство, где они стимулируют другие клетки к возникновению воспалительных реакций. [23] [54] [58]

В одном исследовании культивированные мышиные макрофаги, полученные из костного мозга, обрабатывали ЛПС в течение 3 часов, 4-октилитаконатом или буфером в течение следующих 45 минут, нигерицином или аденозинтрифосфатом (оба агента активируют NLRP3) в течение следующих 45 минут, а затем анализировали на внеклеточный ИЛ-1β, интерлейкин 18, гасдермин D и белок, который не выделяется клетками, если они не погибли, лактатдегидрогеназу . По сравнению с клетками, не обработанными 4-октилитаконатом, клетки, обработанные 4-октилитаконатом, выделяли меньше ИЛ-1β, интерлейкина 18, гасдермина D и лактатдегидрогеназы. Таким образом, 4-октилитаконат подавлял высвобождение двух провоспалительных цитокинов этими клетками и снижал уровень их смертности. Диметилитаконат и итаконат также подавляли высвобождение IL-1β этими клетками (высвобождение других белков не сообщалось). Аналогичные результаты были получены в исследованиях мононуклеарных клеток, выделенных из крови лиц, у которых был или не был криопирин-ассоциированный периодический синдром , т. е. CAPS. CAPS является аутовоспалительным заболеванием, вызванным любой из нескольких мутаций в гене NLRP3 ; эти мутации заставляют клетки выделять избыточное количество IL-1β. 4-Октилитаконат ингибировал высвобождение IL-1β из стимулированных LPS или Pam3CSK4 (Pam3CSK4a имитирует действия LPS [59] ), активированных нигерицином мононуклеарных клеток, выделенных из крови лиц, у которых был или не был CAPS. [60] Наконец, инъекция кристаллов моноурата натрия (форма мочевой кислоты , которая активирует инфламмасому NLRP3) в брюшину мышей вызвала перитонит (т. е. воспаление серозной оболочки , выстилающей брюшную полость и органы полости (например, кишечник, печень и т. д.). Инъекция 4-октилитаконата вместе с кристаллами мочевой кислоты значительно снизила эту воспалительную реакцию, на что указывают более низкие уровни IL-1β и другого провоспалительного цитокина, интерлейкина 6 (т. е. IL-6), и меньшее количество нейтрофилов , вызывающих воспаление , в брюшине по сравнению с мышами, не получавшими 4-октилитаконат. Эти исследования показывают, что итаконат, диметилитаконат и 4-октилитаконат ингибируют NLRP3 и, таким образом, образование активной инфламмасомы NLRP3. Это ингибирование, по-видимому, отвечает за способность итаконата, диметилитаконата и 4-октилитаконата для подавления провоспалительных реакций макрофагов мышей и мононуклеарных клеток человека на ЛПС, а также способность 4-октилитаконата подавлять воспалительную реакцию брюшины у мышей на кристаллы уратов. [23] [60]

Увеличить уровень ATF3

ATF3 (т. е. циклический АМФ-зависимый фактор транскрипции ATF-3) является фактором транскрипции , который ингибирует экспрессию гена NFKBIZ ингибитора NF-kappa-B zeta (т. е. IκBζ), белка, расположенного в ядре клетки , который способствует выработке определенных провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, [23] [46] интерферон гамма и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор . [46] [47] Итаконат и диметилитаконат стимулируют выработку ATF3, тем самым подавляя клеточные уровни IκBζ и IL-6, а также воспалительные реакции, стимулируемые IL-6. [20] [23] [61]

Исследования показали, что: а) эмбриональные фибробласты мышей с нокаутом гена Atf3 [7] и макрофаги мышей, полученные из костного мозга [62] (в этих клетках отсутствует белок ATF3), имели более высокие уровни IκBζ и провоспалительных цитокинов (включая IL-6 в исследовании макрофагов), чем контрольные (т. е. экспрессирующие белок ATF3) фибробласты и макрофаги; б) перитонеальные макрофаги с нокаутом гена Irg1 (т. е. макрофаги, в которых отсутствует итаконат-образующий фермент IRK1) имели более низкие уровни ATF3, чем контрольные мыши, но лечение 4-олеилитаконатом увеличило их уровни ATF3; в) диметилитаконат ингибировал способность ЛПС увеличивать уровни белка IκBζ и IL-6 в макрофагах мышей, полученных из костного мозга; [61] d) У мышей с нокаутом гена Atf3 и экспериментально вызванным воспалением сердца, вызванным либо инфарктом миокарда из-за перевязки левой передней нисходящей коронарной артерии , либо внутрибрюшинными инъекциями повреждающего сердце препарата доксорубицина , развились более высокие уровни воспаления сердечной ткани, более крупные размеры инфаркта сердца (т. е. мертвой ткани), более выраженный сердечный фиброз , более слабая сердечная функция и более высокие уровни ИЛ-6 в сыворотке крови, чем у контрольных мышей, экспрессирующих ATF3; и e) 4-октилитаконат снижал уровни ИЛ-6 в сыворотке, сердечное воспаление, сердечный фиброз, размер инфаркта и сердечную дисфункцию, вызванные инфарктом миокарда или доксорубицином у мышей с нокаутом гена Atf3 . [63] Эти результаты показывают, что 4-октилитаконат и диметилитаконат оказывают противовоспалительное действие в этих цитируемых моделях воспаления и делают это за счет увеличения ATF3 и/или снижения уровней IκBζ, что в свою очередь снижает уровни цитокинов, способствующих воспалению. [7] [64] [61]

Ингибировать Tet-метилцитозиндиоксигеназу 2

Tet метилцитозин диоксигеназа 2 (т. е. TET2) — это фермент, который активируется промежуточным метаболитом цикла трикарбоновых кислот, α-кетоглутаратом. Итаконат блокирует эту активацию. [27] Активированный TET2 гидроксилирует , т. е. добавляет гидридную группу (обозначаемую как OH − ), к метильной группе (обозначаемой как - CH 3 ) 5-метилцитозина на цитозине (т. е. C) в участках CpG ДНК в его целевых генах. ДНК 5-гидроксиметилцитозина, образованная этим гидроксилированием, может ингибировать или стимулировать выработку некоторыми из этих целевых генов белков, которые они направляют на производство (см. Экспрессия генов ). [65] Кроме того, TET2 связывается с двумя гистондеацетилазами , HDAC1 и HDAC2 , которые таким образом активируются. Эффекты итаконата, регулирующие экспрессию генов и активирующие HDAC1/2, оказывают противовоспалительное действие. Например, они подавляют уровни провоспалительных цитокинов, IL-6 и IL-1β, в дендритных клетках и макрофагах. [43] [65] [66] [67]

Исследования показали, что: а) итаконат блокировал связывание α-кетоглутарата с изолированным белком TET2 и, таким образом, его активацию в бесклеточной системе; б) макрофаги, полученные из костного мозга с нокаутом гена TET2 (то есть BMDM), имели гораздо более низкие уровни гидроксиметилцитозина в своей ДНК, чем контрольные макрофаги; в) итаконат и 4-октилитаконат снижали количество гидроксиметилцитозина в ДНК контрольных, но не BMDM с нокаутом гена TET2 ; d) Стимуляция ЛПС клеток мышиных макрофагов RAW264.7 (эти клетки экспрессируют TET2) вызвала повышение их уровней матричной РНК (и, предположительно, следовательно, уровней белков) трех провоспалительных хемокинов (т. е. белков, которые среди прочих функций мобилизуют лейкоциты, способствующие воспалению), CXCL9 , CXCL10 и CXCL11 , но не сделала этого в клетках RAW264.7 с нокаутом гена Tet2 ; e) итаконат снизил способность ЛПС стимулировать повышение уровней матричной РНК для IL-6 и IL-1β в клетках RAW264.7; f) 4-октилитаконат снизил способность ЛПС повышать уровни матричной РНК IκBζ, Il-6, CXCL9, CXCL10 и CXCL11 в клетках RAW264; g) в модели септического шока , вызванного ЛПС, мыши с нокаутом гена Irg1, обработанные ЛПС (т. е. мыши, у которых отсутствует итаконат-образующий белок IRG1), имели более высокий уровень сывороточного ИЛ-6, более выраженное повреждение легких и более низкое время выживания, чем контрольные мыши (т. е. экспрессирующие IRG1) обработанные ЛПС; h) по сравнению с контрольными мышами, обработанными ЛПС, мыши, обработанные ЛПС, у которых был экспрессирован неактивный белок TET2 (называемый Tet2 HxD ) вместо активного белка TET2, имели более низкие уровни сывороточных провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и фактора некроза опухоли, более низкие уровни сывороточного провоспалительного хемокина CXCL9, более низкие уровни сывороточной аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы ( т. е. белков печени, которые высвобождаются в кровоток поврежденной печенью), менее выраженный отек легких и повреждение легочной ткани, а также более длительное время выживания; и i) внутрибрюшинная инъекция итаконата за 12 часов до лечения ЛПС у мышей, экспрессирующих активный TET2, также имела более низкие уровни сывороточного ИЛ-6, фактора некроза опухоли, CXCL9, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, менее выраженный отек легких и повреждение легочной ткани, а также более длительное время выживания. [20] [68]Эти результаты показывают, что 4-октилитаконат и итаконат ингибируют активацию TET2 и, таким образом, выработку различных провоспалительных цитокинов и хемокинов. По крайней мере, некоторые из этих действий итаконата и 4-октилитаконата, по-видимому, подавляют сепсис-шокоподобные действия ЛПС у мышей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, подавляют ли итаконат и/или итаконатоподобные соединения другие воспалительные состояния. [20] [68] (Поскольку мутации гена, инактивирующие TET2 у людей, были связаны с развитием различных видов рака, таких как острый миелоидный лейкоз, возможность того, что ингибирование итаконатом каталитической активности TET2 может привести к этим видам рака, требует исследования. [20] )

Ингибировать интерлейкин 17А

Интерлейкин 17 (т. е. IL-17) относится к любому из 6 тесно связанных подтипов, от IL-17A до IL17F. IL-17A является провоспалительным цитокином, уровень которого обычно повышается в клетках, подвергающихся воспалительным реакциям. [64] (В некоторых исследованиях термин IL-17 использовался применительно к IL-17A или когда подтип измеренного IL-17 не был определен.) Избыточная продукция IL-17A, по-видимому, способствует развитию различных аутоиммунных заболеваний [69] путем стабилизации информационной РНК для IκBζ и, таким образом, повышения клеточных уровней белка IκBζ и IL-6. [45] [64]

Исследование, посвященное моделям аутоиммунного заболевания кожи псориазом, показало, что: а) культивированные кератиноциты мышей и человека , т. е. клетки кожи, обработанные ИЛ-17А, увеличили свои уровни IκBζ; б) предварительная обработка этих клеток кожи диметилитаконатом подавила это увеличение; в) ежедневное нанесение имиквимода на кожу ушей мышей в течение 7 дней вызвало псориазоподобное шелушение кожи ушей (т. е. утолщение рогового слоя кожи из-за сухих или жирных ламинированных масс кератина ) и отек у контрольных мышей, но не у мышей, которым внутрибрюшинно вводили диметилитаконат за 24 часа до нанесения имиквимода; и г) анализ кожи ушей этих мышей выявил значительную стимуляцию различных генов, нацеленных на IκBζ, у контрольных мышей, но не у мышей, обработанных диметилитаконатом. Эти результаты показывают, что диметилитаконат ингибировал способность IL-17A повышать уровни IκBζ и тем самым снижал уровни IL-6 в кератиноцитах мышей и человека; этот механизм мог быть ответственным за способность диметилитаконата блокировать псориазоподобную реакцию кожи у мышей на имиквимод. [64] [61] Повышенные уровни IL-17 (предположительно IL-17A, если будущие исследования не определят его как другой подтип IL-17) возникают в клетках, вовлеченных в другие аутоиммунные воспалительные заболевания человека, помимо псориаза. [70] Эти другие заболевания включают анкилозирующий спондилит ; [71] ревматоидный артрит ; [72] спондилоартритные заболевания (т. е. ревматоидный фактор - антитела к отрицательному анкилозирующему спондилиту , псориатический спондилит , некоторые формы реактивного артрита , воспалительное заболевание кишечника -ассоциированный спондилит и неклассифицируемый спондилит); [73] болезнь Крона ; [72] язвенный колит , [74] и синдром Шегрена . [45] [46] Эффекты итаконата или одного из его аналогов в животных моделях этих аутоиммунных заболеваний следует изучать таким же образом, как и исследования псориаза. [64]

Антибактериальное действие

Итаконат может воздействовать непосредственно на определенные типы бактерий, ограничивая их рост и болезнетворные способности. Фермент изоцитратлиаза необходим для работы глиоксилатного цикла во многих бактериях. Этот цикл является жизненно важным метаболическим путем , который использует соединения, содержащие 2 атома углерода, такие как ацетат, для удовлетворения потребностей бактерий в углероде, когда простые сахара, например, глюкоза, недоступны. [75] Итаконат ингибирует изоцитратлиазу и, таким образом, функционирование гликолатного цикла и рост культивируемых и/или фагоцитируемых Staphylococcus aureus (включая Staphyoocccus aureus с множественной лекарственной устойчивостью ), Vogesella indigofera (также называемую Pseudomonas indigofera ), Legionella pneumophila , Mycobacterium avium , Salmonella enterica , Coxiella burnetii , Francisella tularensis и Acinetobacter baumannii . [17] [23] [27] [43] [53] [76]

Исследования, изучающие влияние итаконата и соединений, подобных итаконату, на фагоцитированные бактерии, показали, что: а) макрофаги, полученные из костного мозга мышей, подвергшиеся воздействию живых или убитых нагреванием Staphylococcus aureus, быстро (т. е. в течение 1 часа) продемонстрировали увеличение уровня IRG1 и метаболита IRG1, итаконата; б) клетки глии сетчатки человека Мюллера IO-M1, подвергшиеся воздействию этих живых или убитых нагреванием бактерий, также продемонстрировали быстрое увеличение уровня IRG1 (итаконат не измерялся); в) 4-октилитаконат и диметилитаконат подавляли рост Staphylococcus aureus в макрофагах, полученных из костного мозга мышей, и клетках глии сетчатки Мюллера IO-M1, ингибируя образование этими клетками инфламмасомы NLRP3 и, таким образом, выработку провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β; [23] [29] и г) итаконат подавлял рост Salmonella typhimurium в мышиных макрофагоподобных клетках RAW264.7, стимулируя эти клетки к выработке активных форм кислорода. [77] В исследовании эндофтальмита (т. е. воспаления глаз), вызванного бактериями: а) у мышей, которым в водянистую влагу глаза вводили живой золотистый стафилококк , развилось повышение уровня итаконат-образующего фермента IRG1 в сетчатке , а также итаконата; б) у мышей с нокаутированным геном Irg1 (т. е. у мышей, у которых отсутствовал белок IRG1), которым делали внутриглазные инъекции этих бактерий, развилось более тяжелое заболевание, чем у контрольных мышей (т. е. у мышей, экспрессирующих IRG1) при инъекциях этих бактерий; c) У мышей, которым интраокулярно вводили эти бактерии плюс итаконат, 4-октилитаконат или диметилитаконат, развилось менее серьезное повреждение глаз и меньшее количество интерокулярных бактерий, чем у мышей, которым вводили эти бактерии без инъекций итаконата или аналогов итаконата; d) добавление антибиотиков к лечению итаконатом еще больше снизило тяжесть этих глазных инфекций; и e) анализ водянистой влаги в глазах 22 пациентов с бактериальными глазными инфекциями (т. е. 12 грамположительных и 10 грамотрицательных бактерий ) выявил значительно более высокие уровни итаконата, чем в глазах 10 пациентов с неинфекционными глазными проблемами (например, отслоением сетчатки ). Эти результаты свидетельствуют о том, что итаконат подавляет рост указанных бактерий у мышей и может также делать это у людей. Они также поддерживают исследования, направленные на определение того, полезны ли итаконат или итаконатоподобные соединения для лечения человеческих Глазные инфекции, вызванные Staphylococcus aureus , другие типы бактериальных глазных инфекций у животных и людей, а также инфекции животных и людей в других тканях, помимо глаз. [23] [29] Однако следует отметить, что Staphylococcus aureus и по крайней мере один другой вид бактерий, Pseudomonas aeruginosa, могут использовать итаконат, полученный из клеток хозяина, для формирования биопленки , которая покрывает их поверхности и тем самым увеличивает их выживаемость и патогенность . [43] [78]

Противовирусные действия

Итаконат подавляет рост некоторых болезнетворных вирусов. Вирус Зика вызывает передаваемое комарами заболевание человека — лихорадку Зика . Вирус вызывает симптоматическое заболевание только у 20% инфицированных людей. Эти симптомы, которые обычно являются легкими, включают сыпь, лихорадку, конъюнктивит , мышечные боли, боли в суставах, недомогание и головные боли, длящиеся в течение 2–7 дней. Однако вирус может вызывать серьезные врожденные дефекты нервной системы у младенцев, когда он передается от инфицированных матерей их эмбрионам. Эти дефекты «врожденного синдрома Зика» включают микроцефалию , краниосиностоз (т. е. преждевременное закрытие родничков черепа ) , гипоплазию мозжечка , вентрикуломегалию и различные другие пороки развития нервной системы. Вирус Зика также вызывает тяжелые неврожденные воспалительные заболевания нервной системы, такие как синдром Гийена-Барре , энцефалит , рассеянный энцефаломиелит и поперечный миелит ; в редких случаях он также вызывает цереброваскулярные инсульты . По состоянию на 2023 год не было вакцин или противовирусных препаратов для лечения лихорадки Зика. [79] В исследованиях клеточных культур клетки аденокарциномы легких человека A549 и раковые клетки, полученные из гепатоцитов человека Huh7, обрабатывались буфером или 4-октилитаконатом в течение 2 дней, а затем инфицировались вирусом Зика в течение 4 дней. 4-октилитаконат подавлял рост этого вируса в обоих типах раковых клеток. [80] В модели неврологической болезни Зика мышам внутричерепно вводили вирус Зика плюс или минус 4-октилитаконат. 4-октилитаконат значительно снижал количество вирусов Зика в мозговой ткани. Это исследование также показало, что противовирусное действие 4-октилитаконата было связано с его ингибированием фермента сукцинатдегидрогеназы и последующим повышением уровня сукцината в мозговой ткани. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, окажутся ли итаконат и/или его аналоги полезными для лечения лихорадки Зика у людей. [23] [81]

4-октилитаконат также подавляет пролиферацию COVID-19 . Обработка культивируемых клеток Vero (т. е. клеток, первоначально выделенных из африканской зеленой мартышки ) 4-октилитаконатом перед заражением их SARS-CoV-2 (штамм № 291.3 FR-4286) значительно снизила содержание в них РНК этого вируса , количество вирусных частиц, выделяемых клетками Vero, и количество клеток Vero, убитых вирусом. 4-октилитаконат оказывал аналогичное противовирусное действие на культивируемые клетки рака легких человека Calu-3 , инфицированные SARS-CoV-2 , человеческие эпителиальные клетки NuLi и эпителиальные клетки дыхательных путей человека. Дальнейшие исследования убедительно показали, что эти противовирусные действия 4-октилитаконата были обусловлены его стимулирующим повышением активности фактора транскрипции Nrf2 (см. выше раздел под названием «Ингибирование KEAP1»). [43] [80] Исследования также проводились на культивируемых клетках, зараженных другими болезнетворными вирусами. Было показано, что один или несколько аналогов итаконата подавляют рост: a) вирусов простого герпеса типов 1 и 2 в культивируемых клетках кожи человека HaCaT кератиноцитов ; b) вируса коровьей оспы в клетках кожи человека HaCaT T кератиноцитов и макрофагах , полученных из костного мозга мышей ; [80] и c) вируса Зика в клетках A549 и Huh-7 (см. предыдущий абзац). [80] Примечательно, однако, что 4-октилитаконат усиливал, а не подавлял рост вируса везикулярного стоматита в культивируемых клетках рака молочной железы у мышей 4T1 и карциномы почки человека 786-O; он также снижал воспалительную реакцию и улучшал выживаемость вируса гриппа А , но не подавлял рост этого вируса у мышей. [30]

Противораковые действия

Лица с воспалительными заболеваниями кишечника , то есть язвенным колитом и болезнью Крона , имеют повышенный риск развития рака в пораженных областях толстой кишки и других частях желудочно-кишечного тракта . [82] В мышиной модели воспалительного заболевания кишечника, приводящего к раку толстой кишки, мышам делали внутрибрюшинную инъекцию канцерогенного агента азометана в нулевой день, на пятый день делали внутрибрюшинную инъекцию диметилитаконата или раствора, используемого для растворения диметилитаконата, с пятого по девятый день давали питьевую воду, содержащую вызывающий колит агент декстран сульфат натрия , а с десятого по двадцать пятый день давали обычную питьевую воду. После трехкратного повторения этого цикла мышей подвергали эвтаназии . По сравнению с мышами, получавшими растворитель, мыши, получавшие диметилитаконат, показали: а) менее утолщенную и гиперплазированную толстую кишку; б) меньше воспалительных клеток в толстой кишке; c) более низкие уровни провоспалительных цитокинов, IL-1β и IL-6, а также провоспалительных хемокинов, CCL2 , CCL17 и интерлейкина 8 , в тканях толстой кишки ; и d) гораздо меньше опухолей толстой кишки. Эти результаты показывают, что диметилитаконат ингибировал воспалительные реакции толстой кишки на декстран сульфат натрия и, предположительно, тем самым реакции рака толстой кишки на азометан у мышей. Они также поддерживают дальнейшие доклинические исследования, чтобы определить, подавляют ли итаконат-подобные соединения рак толстой кишки, связанный с воспалением у человека. [20] [83]

Ретинобластома — это рак, который развивается в сетчатке . Ретинобластомы пациентов часто становятся устойчивыми к карбоплатину, а также к другим химиотерапевтическим препаратам, таким как этопозид и винкристин , т. е. они являются ретинобластомами с множественной лекарственной устойчивостью . 4-октилитаконат вызывает гибель клеток Y79-CR, по-видимому, путем ферроптоза, т. е. он увеличивает уровни перекисного окисления липидов и железа в этих клетках. Голым мышам (т. е. иммунодефицитным мышам) имплантировали клетки Y79-CR или Y79 в подкожную ткань боков; через неделю им вводили внутрибрюшинно 4-октилитаконат или растворитель, используемый для растворения 4-октилитаконата, один раз в два дня в течение 2 недель; и через 21 день их подвергали эвтаназии. Массы опухолей у мышей, которым вводили клетки Y79-CL, были намного меньше у мышей, которым вводили 4-октилитаконат, чем у мышей, которым вводили растворитель. Кроме того, различия в массах опухолей между мышами, которым вводили 4-октилитаконат, и мышами, которым вводили растворитель, которым пересаживали клетки Y79, были намного меньше, чем у мышей, которым пересаживали клетки Y19-CR. Эти результаты показывают, что 4-октилитаконат избирательно убивает множественные лекарственно-устойчивые клетки Y79-CR, которые культивируют или имплантируют мышам, и делает это, вызывая ферроптоз. Они также поддерживают исследования, направленные на изучение того, будут ли итаконат и итаконатоподобные соединения полезны для лечения людей с резистентными к карбоплатину или другими формами множественных лекарственно-устойчивых ретинобластом и, возможно, другими множественными лекарственно-устойчивыми раковыми заболеваниями. [20] [84] [85]

Тимусная карцинома является формой рака вилочковой железы . В более запущенных случаях ее обычно лечат противоопухолевыми препаратами на основе платины и ленватинибом , ингибитором рецепторов фактора роста эндотелия сосудов . Однако пациенты часто становятся или развивают резистентность к этим препаратам. Следовательно, другие агенты оцениваются в качестве методов лечения тимусной карциномы. Диметилитаконат снижает пролиферацию культивируемых клеток человеческой тимусной карциномы Ty82, но относительно слабо влияет на пролиферацию культивируемых нераковых фибробластов человека. Обработка диметилитаконатом клеток Ty82 снизила активность их белка mTOR , а также пути PI3K/AKT/mTOR (этот путь способствует развитию и/или прогрессированию многих видов рака, включая некоторые виды рака вилочковой железы.) Темсиролимус, специфический ингибитор mTOR, имитировал действие диметилитаконата в подавлении пролиферации клеток Ty82. [20] [86] Эти результаты показывают, что диметилитаконат подавляет пролиферацию клеток мыши Ty82, подавляя активность их белка mTOR и пути I3K/AKT/mTOR. Необходимы дальнейшие исследования для определения эффектов диметилитаконата, других соединений, подобных итаконату, и/или итаконата при лечении животных моделей карциномы тимуса. [20] [86]

Различное действие итаконата и его аналогов

В одном исследовании [41] сообщалось, что диметилитаконат и 4-октилитаконат стимулировали макрофаги, полученные из костного мозга мышей, к выработке проинтерферона-β (т. е. предшественника провоспалительного цитокина IFN-β) , а также к секреции IL-6, интерлейкина 10 и IFN-β, тогда как итаконат и 4-этилитаконат обладали гораздо меньшей способностью или не стимулировали эти реакции. Этот результат предполагает, что в будущих исследованиях следует изучить действие итаконата вместе с действием каждого из его аналогов. [23] [41]

>

Химическая структура итаконовой кислоты состоит из одной ненасыщенной двойной связи и двух карбоксильных групп (см. карбоновая кислота ). Эта структура позволяет ей легко преобразовываться во многие ценные биоматериалы (т. е. материалы, полученные из живого или некогда живого организма). В течение многих лет эти материалы обычно производились в больших количествах, необходимых для промышленных целей, из различных типов углеводов . [5] [87] Итаконовая кислота также использовалась для изготовления этих материалов. При этом она является сомономером , т. е. исходным мономером , который легко полимеризуется в различные желаемые полимеры , которые далее изменяются для образования некоторых из тех же или подобных продуктов, полученных в результате полимеризации углеводов. Продукты, изготовленные из итаконата, включают синтетический каучук на основе бутадиена и стирола , синтетические латексы , различные пластики , суперабсорбирующие полимеры , которые поглощают большое количество жидкостей (для использования, например, в детских подгузниках), ненасыщенные полиэфирные смолы , которые используются для изготовления армированных стекловолокном пластиков. (например, стекловолокно ), моющие средства [5] и биотопливо (т. е. топливо, изготовленное из органических материалов, таких как итаконовая кислота). [88] Он также преобразуется в метилметакрилат [15] — продукт, который имеет множество коммерческих и некоторых медицинских применений (см. использование метилметакрилата ). Области, использующие продукты итаконата, включают те, которые производят краски, лаки (т. е. покрытия для покрытия поверхностей различных объектов), пластификаторы , пластмассы, химические волокна, гигиенические материалы, строительные материалы [5] и экологически чистые виды топлива, которые могут заменить загрязняющие окружающую среду невозобновляемые виды топлива, такие как уголь, нефть и природный газ . [88] Сама итаконовая кислота может производиться в больших количествах, если она или любой из синтезированных из нее аналогов окажется полезным для лечения медицинских расстройств. [5]

Спрос на итаконовую кислоту вырос до такой степени, что, по прогнозам, к 2028 году он достигнет рыночной стоимости в 177 миллионов долларов в год в валюте Соединенных Штатов Америки. Следовательно, оцениваются альтернативные методы производства продуктов со свойствами, аналогичными или идентичными тем, которые производятся из итаконовой кислоты, с использованием менее дорогостоящих заменителей итаконовой кислоты и/или методов, которые являются более производительными, менее дорогими и/или более экологически чистыми, чем те, которые используются для итаконовой кислоты. [2] Например, бетулин является распространенным, встречающимся в природе диолтритерпеном , который легко выделяется из коры березы . Бетулин образует полимеры, которые обладают некоторыми биохимическими свойствами, обнаруженными в полимерах итаконата. Следовательно, бетулин изучается , чтобы определить, можно ли его использовать вместо итаконовой кислоты для производства продуктов со свойствами, аналогичными тем, которые производятся из итаконовой кислоты, но делая это экономически и/или экологически более выгодными способами. [2]

Ссылки

  1. ^ abcde Merck Index , 11-е издание, 5130
  2. ^ abc Lehman-Chong AM, Cox CL, Kinaci E, Burkert SE, Dodge ML, Rosmarin DM, Newell JA, Soh L, Gordon MB, Stanzione JF (сентябрь 2023 г.). «Итаконовая кислота как сомономер в термореактивных материалах на основе бетулина с помощью последовательного и объемного приготовления». ACS Sustainable Chemistry & Engineering . 11 (38): 14216– 14225. doi :10.1021/acssuschemeng.3c04178. PMC  10526528. PMID  37771764 .
  3. ^ abc Cornils, Boy; Lappe, Peter; By Staff, Updated (2014). "Дикарбоновые кислоты, алифатические". Энциклопедия промышленной химии Ульмана . С.  1– 18. doi :10.1002/14356007.a08_523.pub3. ISBN 978-3-527-30673-2.
  4. ^ Tretter L, Patocs A, Chinopoulos C (август 2016 г.). «Сукцинат, промежуточное вещество в метаболизме, передаче сигнала, ROS, гипоксии и опухолеобразовании». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1857 (8): 1086–1101 . doi : 10.1016/j.bbabio.2016.03.012 . PMID  26971832.
  5. ^ abcde Kuenz A, Krull S (май 2018). «Биотехнологическое производство итаконовой кислоты — вещи, которые вам нужно знать». Прикладная микробиология и биотехнология . 102 (9): 3901– 3914. doi :10.1007/s00253-018-8895-7. PMID  29536145.
  6. ^ Левчик, Сергей В.; Вайль, Эдвард Д. (2006). «Обзор последних достижений в области антипиренов на основе фосфора». Журнал пожарных наук . 24 (5): 345–364 . doi :10.1177/0734904106068426.
  7. ^ abcdefghij Shi X, Zhou H, Wei J, Mo W, Li Q, Lv X (декабрь 2022 г.). «Сигнальные пути и терапевтический потенциал итаконата для облегчения воспаления и окислительного стресса при воспалительных заболеваниях». Redox Biology . 58 : 102553. doi :10.1016/j.redox.2022.102553. PMC 9713374 . PMID  36459716. 
  8. ^ RL Shriner; SG Ford; l. J. Roll (1931). "Итаконовый ангидрид и итаконовая кислота". Org. Synth . 11 : 70. doi :10.15227/orgsyn.011.0070.
  9. ^ Blumhoff ML, Steiger MG, Mattanovich D, Sauer M (сентябрь 2013 г.). «Нацеливание ферментов на нужный отсек: метаболическая инженерия для производства итаконовой кислоты Aspergillus niger». Metabolic Engineering . 19 : 26–32 . doi :10.1016/j.ymben.2013.05.003. PMID  23727192.
  10. ^ Роджер А. Шелдон (2014). «Зеленое и устойчивое производство химикатов из биомассы: современное состояние». Green Chem . 16 (3): 950–963 . doi :10.1039/C3GC41935E.
  11. ^ Штайгер, Маттиас Георг; Блюмхофф, Маржена Лидия; Маттанович, Дитхард; Зауэр, Михаэль (2013-01-01). "Биохимия микробного производства итаконовой кислоты". Frontiers in Microbiology . 4 : 23. doi : 10.3389/fmicb.2013.00023 . PMC 3572532. PMID  23420787 . 
  12. ^ Xie LY, Xu YB, Ding XQ, Liang S, Li DL, Fu AK, Zhan XA (ноябрь 2023 г.). «Итаконовая кислота и диметилитаконат оказывают антибактериальное действие в обогащенных углеродом средах через цикл трикарбоновых кислот». Биомедицина и фармакотерапия . 167 : 115487. doi : 10.1016/j.biopha.2023.115487 . PMID  37713987.
  13. ^ Geiser E, Przybilla SK, Friedrich A, Buckel W, Wierckx N, Blank LM, Bölker M (январь 2016 г.). «Ustilago maydis производит итаконовую кислоту через необычный промежуточный транс-аконитат». Microbial Biotechnology . 9 (1): 116– 26. doi :10.1111/1751-7915.12329. PMC 4720413 . PMID  26639528. 
  14. ^ Гейзер, Елена; Пржибилла, Сандра К; Фридрих, Александра; Букель, Вольфганг; Вирккс, Ник; Бланк, Ларс М; Бёлькер, Михаэль (01.01.2016). «Ustilago maydis производит итаконовую кислоту через необычный промежуточный транс-аконитат». Microbial Biotechnology . 9 (1): 116– 126. doi :10.1111/1751-7915.12329. ISSN  1751-7915. PMC 4720413 . PMID  26639528. 
  15. ^ ab Teleky BE, Vodnar DC (июнь 2019 г.). «Производство итаконовой кислоты из биомассы как строительного блока в специальных полимерах». Полимеры . 11 (6): 1035. doi : 10.3390/polym11061035 . PMC 6630286. PMID  31212656 . 
  16. ^ Wierckx N, Agrimi G, Lübeck PS, Steiger MG, Mira NP, Punt PJ (апрель 2020 г.). «Метаболическая специализация в производстве итаконовой кислоты: история двух грибов». Current Opinion in Biotechnology . 62 : 153– 159. doi : 10.1016/j.copbio.2019.09.014. hdl : 1887/84256 . PMID  31689647.
  17. ^ ab Michelucci A, Cordes T, Ghelfi J, Pailot A, Reiling N, Goldmann O, Binz T, Wegner A, Tallam A, Rausell A, Buttini M, Linster CL, Medina E, Balling R, Hiller K (май 2013 г.). «Иммуночувствительный белок гена 1 связывает метаболизм с иммунитетом, катализируя выработку итаконовой кислоты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (19): 7820– 5. Bibcode : 2013PNAS..110.7820M. doi : 10.1073/pnas.1218599110 . PMC 3651434. PMID  23610393 . 
  18. ^ ab Murphy MP, O'Neill LA (август 2018 г.). «Переосмысление цикла Кребса: новые роли сукцината и итаконата как преобразователей сигналов». Cell . 174 (4): 780– 784. doi : 10.1016/j.cell.2018.07.030 . PMID  30096309.
  19. ^ Strelko CL, Lu W, Dufort FJ, Seyfried TN, Chiles TC, Rabinowitz JD, Roberts MF (октябрь 2011 г.). «Итаконовая кислота — это метаболит млекопитающих, индуцируемый во время активации макрофагов». Журнал Американского химического общества . 133 (41): 16386– 9. doi :10.1021/ja2070889. PMC 3216473. PMID  21919507 . 
  20. ^ abcdefghijklm Yang W, Wang Y, Tao K, Li R (декабрь 2023 г.). «Метаболит итаконата в иммунорегуляции и защите хозяина». Cellular & Molecular Biology Letters . 28 (1): 100. doi : 10.1186/s11658-023-00503-3 . PMC 10693715. PMID  38042791 . 
  21. ^ Льюис Р. Н., Сайкс Б. Д., МакЭлхани Р. Н. (июнь 1987 г.). «Термотропное фазовое поведение модельных мембран, состоящих из фосфатидилхолинов, содержащих dl-метилантиизоразветвленные жирные кислоты. 1. Дифференциальная сканирующая калориметрия и спектроскопические исследования ЯМР 31P». Биохимия . 26 (13): 4036– 44. doi :10.1021/bi00387a044. PMID  3651434.
  22. ^ Wu R, Chen F, Wang N, Tang D, Kang R (август 2020 г.). «ACOD1 в иммунометаболизме и заболеваниях». Cellular & Molecular Immunology . 17 (8): 822– 833. doi :10.1038/s41423-020-0489-5. PMC 7395145. PMID  32601305 . 
  23. ^ abcdefghijklm Peace CG, O'Neill LA (январь 2022 г.). «Роль итаконата в защите хозяина и воспалении». Журнал клинических исследований . 132 (2). doi :10.1172/JCI148548. PMC 8759771. PMID  35040439 . 
  24. ^ ab Zhao H, Teng D, Yang L, Xu X, Chen J, Jiang T, Feng AY, Zhang Y, Frederick DT, Gu L, Cai L, Asara JM, Pasca di Magliano M, Boland GM, Flaherty KT, Swanson KD, Liu D, Rabinowitz JD, Zheng B (декабрь 2022 г.). «Итаконат миелоидного происхождения подавляет цитотоксические CD8+ Т-клетки и способствует росту опухоли». Nature Metabolism . 4 (12): 1660– 1673. doi :10.1038/s42255-022-00676-9. PMC 10593361 . PMID  36376563. 
  25. ^ Tomlinson KL, Riquelme SA, Baskota SU, Drikic M, Monk IR, Stinear TP, Lewis IA, Prince AS (февраль 2023 г.). «Staphylococcus aureus стимулирует выработку нейтрофильного итаконата, что подавляет окислительный взрыв». Cell Reports . 42 (2): 112064. doi :10.1016/j.celrep.2023.112064. PMC 10387506 . PMID  36724077. 
  26. ^ ab Crossley JL, Ostashevskaya-Gohstand S, Comazzetto S, Hook JS, Guo L, Vishlaghi N, Juan C, Xu L, Horswill AR, Hoxhaj G, Moreland JG, Tower RJ, Levi B (октябрь 2023 г.). «Нейтрофилы, продуцирующие итаконат, регулируют локальное и системное воспаление после травмы». JCI Insight . 8 (20). doi :10.1172/jci.insight.169208. PMC 10619500 . PMID  37707952. 
  27. ^ abcdef Lang R, Siddique MN (2024). "Контроль сигнализации иммунных клеток иммунометаболитом итаконатом". Frontiers in Immunology . 15 : 1352165. doi : 10.3389/fimmu.2024.1352165 . PMC 10938597. PMID  38487538 . 
  28. ^ ab Далла Поцца Э, Дандо I, Паччиана Р, Либои Э, Скуполи МТ, Донаделли М, Палмиери М (февраль 2020 г.). «Регуляция сукцинатдегидрогеназы и роль сукцината при раке». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 98 : 4–14 . doi : 10.1016/j.semcdb.2019.04.013. ПМИД  31039394.
  29. ^ abc Singh S, Singh PK, Jha A, Naik P, Joseph J, Giri S, Kumar A (май 2021 г.). «Интегративная метаболомика и транскриптомика определяет итаконат как вспомогательную терапию для лечения глазной бактериальной инфекции». Cell Reports. Medicine . 2 (5): 100277. doi :10.1016/j.xcrm.2021.100277. PMC 8149370. PMID  34095879 . 
  30. ^ ab Sohail A, Iqbal AA, Sahini N, Chen F, Tantawy M, Waqas SF, Winterhoff M, Ebensen T, Schultz K, Geffers R, Schughart K, Preusse M, Shehata M, Bähre H, Pils MC, Guzman CA, Mostafa A, Pleschka S, Falk C, Michelucci A, Pessler F (январь 2022 г.). «Итаконат и его производные снижают реакцию интерферона и воспаление при инфекции вируса гриппа А». PLOS Pathogens . 18 (1): e1010219. doi : 10.1371/journal.ppat.1010219 . PMC 8846506. PMID  35025971. 
  31. ^ Урсо А, Принс А (2022). «Противовоспалительные метаболиты в патогенезе бактериальной инфекции». Frontiers in Cellular and Infection Microbiology . 12 : 925746. doi : 10.3389 /fcimb.2022.925746 . PMC 9240774. PMID  35782110. 
  32. ^ Wu KK (июль 2023 г.). «Внеклеточный сукцинат: физиологический мессенджер и патологический триггер». Международный журнал молекулярных наук . 24 (13): 11165. doi : 10.3390/ijms241311165 . PMC 10342291. PMID  37446354 . 
  33. ^ abc Миллс Э.Л., Райан Д.Г., Праг Х.А., Диковская Д., Менон Д., Заслона З., Едриховски М.П., ​​Коста А.С., Хиггинс М., Хэмс Э., Шпит Дж., Рунч М.С., Кинг М.С., Макгуран Дж.Ф., Фишер Р., Кесслер Б.М., МакГеттрик А.Ф., Хьюз М.М., Кэрролл Р.Г., Бути Л.М., Кнатко Е.В., Микин П.Дж., Эшфорд М.Л., Модис Л.К., Брунори Дж., Севин Д.С., Фэллон П.Г., Колдуэлл С.Т., Кунджи Э.Р., Чучани Э.Т., Фрезза С., Динкова-Костова А.Т., Хартли Р.К., Мерфи член парламента, О'Нил Л.А. (апрель 2018 г.). «Итаконат — это противовоспалительный метаболит, который активирует Nrf2 посредством алкилирования KEAP1». Nature . 556 (7699): 113– 117. Bibcode :2018Natur.556..113M. doi :10.1038/nature25986. PMC 6047741 . PMID  29590092. 
  34. ^ Фудзи Н., Ито М., Кисида М., Хирата Ю., Кондо А., Танака Т. (ноябрь 2022 г.). «Метаболическая инженерия Schizosaccharomyces pombe для производства итаконовой кислоты». Журнал биотехнологии . 358 : 111–117 . doi :10.1016/j.jbiotec.2022.09.006. hdl : 20.500.14094/0100476961 . ПМИД  36122598.
  35. ^ ab Peace CG, O'Carroll SM, O'Neill LA (ноябрь 2023 г.). «Фумаратгидратаза как метаболический регулятор иммунитета». Trends in Cell Biology . 34 (6): 442– 450. doi :10.1016/j.tcb.2023.10.005. PMID  37940417.
  36. ^ abcdef Zeng YR, Song JB, Wang D, Huang ZX, Zhang C, Sun YP, Shu G, Xiong Y, Guan KL, Ye D, Wang P (март 2023 г.). «Иммунометаболит итаконат стимулирует OXGR1 для содействия мукоцилиарному клиренсу во время врожденного иммунного ответа легких». Журнал клинических исследований . 133 (6). doi : 10.1172/JCI160463. PMC 10014103. PMID  36919698 . 
  37. ^ abcd Ye D, Wang P, Chen LL, Guan KL, Xiong Y (март 2024 г.). «Итаконат при воспалении и защите хозяина». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . doi :10.1016/j.tem.2024.02.004. PMID  38448252.
  38. ^ Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF (апрель 2013 г.). «Идентификация белка GPR99 как потенциального третьего рецептора лейкотриена цистеинила с предпочтением лиганда лейкотриена E4». Журнал биологической химии . 288 (16): 10967–72 . doi : 10.1074/jbc.C113.453704 . PMC 3630866. PMID  23504326 . 
  39. ^ Sasaki F, Yokomizo T (август 2019). «Лейкотриеновые рецепторы как терапевтические мишени воспалительных заболеваний». Международная иммунология . 31 (9): 607–615 . doi :10.1093/intimm/dxz044. PMID  31135881.
  40. ^ abc He W, Хенне А, Лаутербах М, Гейсмар Е, Николка Ф, Хо С, Хайнц А, Достерт С, Грусдат М, Кордес Т, Харм Дж, Гольдманн О, Юэн А, Вершуерен С, Блей-Кадане Дж, Гефферс Р., Гаррицен Х., Кнейлинг М., Холм С.К., Металло С.М., Медина Е., Абдулла З., Латц Э., Бреннер Д., Хиллер К. (май 2022 г.). «Месаконат синтезируется из итаконата и оказывает иммуномодулирующее действие на макрофаги». Природный метаболизм . 4 (5): 524–533 . doi : 10.1038/s42255-022-00565-1. ПМЦ 9744384 . ПМИД  35655024. 
  41. ^ abc Swain A, Bambouskova M, Kim H, Andhey PS, Duncan D, Auclair K, Chubukov V, Simons DM, Roddy TP, Stewart KM, Artyomov MN (июль 2020 г.). «Сравнительная оценка итаконата и его производных выявляет расходящиеся регуляции инфламмасомы и интерферона I типа в макрофагах». Nature Metabolism . 2 (7): 594– 602. doi :10.1038/s42255-020-0210-0. PMC 7378276 . PMID  32694786. 
  42. ^ ab Gruenwald M, Chen F, Bähre H, Pessler F (июль 2022 г.). «Изомеры итаконата в хлебе». Антиоксиданты . 11 (7): 1382. doi : 10.3390/antiox11071382 . PMC 9312323. PMID  35883873 . 
  43. ^ abcde McGettrick AF, O'Neill LA (февраль 2023 г.). «Два по цене одного: итаконат и его производные как противоинфекционный и противовоспалительный иммунометаболит». Current Opinion in Immunology . 80 : 102268. doi : 10.1016/j.coi.2022.102268. PMID  36446152.
  44. ^ Krause BM, Bauer B, Neudörfl JM, Wieder T, Schmalz HG (декабрь 2021 г.). «ItaCORMs: конъюгация с CO-высвобождающей единицей значительно усиливает противовоспалительную активность итаконатов». RSC Medicinal Chemistry . 12 (12): 2053–2059 . doi :10.1039/d1md00163a. ​​PMC 8672850. PMID  35024614 . 
  45. ^ abc Xiao F, Du W, Zhu X, Tang Y, Liu L, Huang E, Deng C, Luo C, Han M, Chen P, Ding L, Hong X, Wu L, Jiang Q, Zou H, Liu D, Lu L (2021). "IL-17 вызывает дисфункцию слюнных желез посредством ингибирования TRPC1-опосредованного перемещения кальция при синдроме Шегрена". Клиническая и трансляционная иммунология . 10 (4): e1277. doi :10.1002/cti2.1277. PMC 8082715. PMID 33968407  . 
  46. ^ abcd Feng Y, Chen Z, Xu Y, Han Y, Jia X, Wang Z, Zhang N, Lv W (2023). "Центральный воспалительный регулятор IκBζ: индукция, регуляция и физиологические функции". Frontiers in Immunology . 14 : 1188253. doi : 10.3389/fimmu.2023.1188253 . PMC 10291074. PMID  37377955 . 
  47. ^ ab Willems M, Dubois N, Musumeci L, Bours V, Robe PA (октябрь 2016 г.). «IκBζ: новый игрок в раке». Oncotarget . 7 (40): 66310– 66322. doi :10.18632/oncotarget.11624. PMC 5323236 . PMID  27579619. 
  48. ^ Фейхоо-Сиота Л., Рама Х.Л., Санчес-Перес А., Вилла Т.Г. (июль 2017 г.). «Соображения о бактериальных нуклеоидах». Прикладная микробиология и биотехнология . 101 (14): 5591–5602 . doi : 10.1007/s00253-017-8381-7. ПМИД  28664324.
  49. ^ McNeil MB, Clulow JS, Wilf NM, Salmond GP, Fineran PC (май 2012 г.). «SdhE — это консервативный белок, необходимый для флавинилирования сукцинатдегидрогеназы у бактерий». Журнал биологической химии . 287 (22): 18418– 28. doi : 10.1074/jbc.M111.293803 . PMC 3365757. PMID  22474332 . 
  50. ^ Cordes T, Metallo CM (февраль 2021 г.). «Итаконат изменяет метаболизм сукцината и кофермента А посредством ингибирования митохондриального комплекса II и метилмалонил-КоА-мутазы». Метаболиты . 11 (2): 117. doi : 10.3390 /metabo11020117 . PMC 7922098. PMID  33670656. 
  51. ^ Arnold PK, Finley LW (февраль 2023 г.). «Регуляция и функция цикла трикарбоновых кислот млекопитающих». Журнал биологической химии . 299 (2): 102838. doi : 10.1016/j.jbc.2022.102838 . PMC 9871338. PMID  36581208 . 
  52. ^ Fernández-Veledo S, Ceperuelo-Mallafré V, Vendrell J (сентябрь 2021 г.). «Переосмысление сукцината: неожиданный гормоноподобный метаболит в энергетическом гомеостазе». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 32 (9): 680– 692. doi :10.1016/j.tem.2021.06.003. PMID  34301438. S2CID  236097682.
  53. ^ ab Lampropoulou V, Sergushichev A, Bambouskova M, Nair S, Vincent EE, Loginicheva E, Cervantes-Barragan L, Ma X, Huang SC, Griss T, Weinheimer CJ, Khader S, Randolph GJ, Pearce EJ, Jones RG, Diwan A, Diamond MS, Artyomov MN (июль 2016 г.). "Итаконат связывает ингибирование сукцинатдегидрогеназы с метаболическим ремоделированием макрофагов и регуляцией воспаления". Cell Metabolism . 24 (1): 158– 66. doi :10.1016/j.cmet.2016.06.004. PMC 5108454 . PMID  27374498. 
  54. ^ ab Fu J, Wu H (апрель 2023 г.). «Структурные механизмы сборки и активации инфламмасомы NLRP3». Annual Review of Immunology . 41 : 301–316 . doi : 10.1146/annurev-immunol-081022-021207 . PMC 10159982. PMID  36750315. 
  55. ^ ab Pyrillou K, Burzynski LC, Clarke MC (2020). «Альтернативные пути активации IL-1 и их роль в здоровье и заболевании». Frontiers in Immunology . 11 : 613170. doi : 10.3389/fimmu.2020.613170 . PMC 7775495. PMID  33391283 . 
  56. ^ McGettrick AF, O'Neill LA (октябрь 2020 г.). «Роль HIF в иммунитете и воспалении». Клеточный метаболизм . 32 (4): 524–536 . doi : 10.1016/j.cmet.2020.08.002 . PMID  32853548.
  57. ^ Райан Д.Г., Мерфи М.П., ​​Фрецца С., Праг Х.А., Чоучани Э.Т., О'Нил Л.А., Миллс Э.Л. (январь 2019 г.). «Связывание метаболитов цикла Кребса с сигнализацией при иммунитете и раке». Nature Metabolism . 1 : 16–33 . doi :10.1038/s42255-018-0014-7. PMC 6485344. PMID  31032474 . 
  58. ^ Coll RC, Schroder K, Pelegrín P (август 2022 г.). «Блокаторы NLRP3 и пироптоза для лечения воспалительных заболеваний». Trends in Pharmacological Sciences . 43 (8): 653– 668. doi :10.1016/j.tips.2022.04.003. PMID  35513901.
  59. ^ Nigar S, Shimosato T (2019). «Взаимодействие олигодезоксинуклеотидов и синтетических молекул как усиленных иммуномодуляторов». Frontiers in Nutrition . 6 : 140. doi : 10.3389/fnut.2019.00140 . PMC 6718720. PMID  31508424 . 
  60. ^ ab Hooftman A, Angiari S, Hester S, Corcoran SE, Runtsch MC, Ling C, Ruzek MC, Slivka PF, McGettrick AF, Banahan K, Hughes MM, Irvine AD, Fischer R, O'Neill LA (сентябрь 2020 г.). «Иммуномодулирующий метаболит итаконат изменяет NLRP3 и подавляет активацию инфламмасомы». Cell Metabolism . 32 (3): 468–478.e7. doi :10.1016/j.cmet.2020.07.016. PMC 7422798 . PMID  32791101. 
  61. ^ abcd Бамбускова М, Горвел Л, Лампропулу В, Сергушичев А, Логиничева Е, Джонсон К, Коренфельд Д, Мэтьер М.Е., Ким Х, Хуанг Л.Х, Дункан Д., Брегман Х., Кескин А., Сантефорд А., Апте Р.С., Сегал Р., Джонсон Б, Амарасингхе Г.К., Соареш М.П., ​​Сато Т., Акира С., Хай Т., де Гузман Стронг С. Оклер К., Родди Т.П., Биллер С.А., Йованович М., Клечевский Е., Стюарт К.М., Рэндольф Г.Дж., Артёмов М.Н. (апрель 2018 г.). «Электрофильные свойства итаконата и его производных регулируют воспалительную ось IκBζ-ATF3». Природа . 556 (7702): 501– 504. Bibcode : 2018Natur.556..501B. doi : 10.1038/s41586-018-0052-z. PMC 6037913. PMID  29670287 . 
  62. ^ Gilchrist M, Thorsson V, Li B, Rust AG, Korb M, Roach JC, Kennedy K, Hai T, Bolouri H, Aderem A (май 2006). «Системные биологические подходы идентифицируют ATF3 как отрицательный регулятор Toll-подобного рецептора 4». Nature . 441 (7090): 173– 8. Bibcode :2006Natur.441..173G. doi :10.1038/nature04768. PMID  16688168.
  63. ^ Duan X, Hu M, Yang L, Zhang S, Wang B, Li T, Tan Y, Li Y, Liu X, Zhan Z (июль 2023 г.). «IRG1 предотвращает чрезмерные воспалительные реакции и сердечную дисфункцию после повреждения миокарда». Биохимическая фармакология . 213 : 115614. doi : 10.1016/j.bcp.2023.115614. PMID  37209857.
  64. ^ abcde Gautam P, Maenner S, Cailotto F, Reboul P, Labialle S, Jouzeau JY, Bourgaud F, Moulin D (октябрь 2022 г.). «Возникающая роль IκBζ в воспалении: акцент на псориазе». Клиническая и трансляционная медицина . 12 (10): e1032. doi :10.1002/ctm2.1032. PMC 9574490. PMID  36245291 . 
  65. ^ ab Cong B, Zhang Q, Cao X (март 2021 г.). «Функция и регуляция TET2 при врожденном иммунитете и воспалении». Protein & Cell . 12 (3): 165– 173. doi :10.1007/s13238-020-00796-6. PMC 7895883. PMID  33085059 . 
  66. ^ Zhang Q, Zhao K, Shen Q, Han Y, Gu Y, Li X, Zhao D, Liu Y, Wang C, Zhang X, Su X, Liu J, Ge W, Levine RL, Li N, Cao X (сентябрь 2015 г.). «Tet2 необходим для устранения воспаления путем привлечения Hdac2 для специфического подавления IL-6». Nature . 525 (7569): 389– 393. Bibcode :2015Natur.525..389Z. doi :10.1038/nature15252. PMC 4697747 . PMID  26287468. 
  67. ^ Cull AH, Snetsinger B, Buckstein R, Wells RA, Rauh MJ (ноябрь 2017 г.). «Tet2 сдерживает экспрессию воспалительных генов в макрофагах». Experimental Hematology . 55 : 56–70.e13. doi : 10.1016/j.exphem.2017.08.001 . PMID  28826859.
  68. ^ ab Chen LL, Morcelle C, Cheng ZL, Chen X, Xu Y, Gao Y, Song J, Li Z, Smith MD, Shi M, Zhu Y, Zhou N, Cheng M, He C, Liu KY, Lu G, Zhang L, Zhang C, Zhang J, Sun Y, Qi T, Lyu Y, Ren ZZ, Tan XM, Yin J, Lan F, Liu Y, Yang H, Qian M, Duan C, Chang X, Zhou Y, Shen L, Baldwin AS, Guan KL, Xiong Y, Ye D (март 2022 г.). «Итаконат ингибирует диоксигеназы ДНК TET, ослабляя воспалительные реакции». Nature Cell Biology . 24 (3): 353– 363. doi :10.1038/s41556-022-00853-8. PMC 9305987. PMID  35256775 . 
  69. ^ Огакиучи Ю, Саино Ю, Муромото Р, Комори Ю, Сато А, Хирасима К, Китаи Ю, Кашивакура Дзи, Оритани К, Мацуда Т (январь 2020 г.). «Диметилфумарат ослабляет опосредованное осью IL-17-ACT1-TBK1 фосфорилирование регназы-1 и подавляет индуцированную IL-17 экспрессию IκB-ζ». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 521 (4): 957–963 . doi :10.1016/j.bbrc.2019.11.036. hdl : 2115/82065 . ПМИД  31718798.
  70. ↑ Фуруэ М, Фуруэ К, Цудзи Г, Накахара Т (февраль 2020 г.). «Интерлейкин-17А и кератиноциты при псориазе». Международный журнал молекулярных наук . 21 (4): 1275. doi : 10.3390/ijms21041275 . ПМК 7072868 . ПМИД  32070069. 
  71. ^ Schinocca C, Rizzo C, Fasano S, Grasso G, La Barbera L, Ciccia F, Guggino G (2021). «Роль пути IL-23/IL-17 при ревматических заболеваниях: обзор». Frontiers in Immunology . 12 : 637829. doi : 10.3389/fimmu.2021.637829 . PMC 7937623. PMID  33692806 . 
  72. ^ ab Fragoulis GE, Siebert S, McInnes IB (2016). «Терапевтическое нацеливание цитокинов IL-17 и IL-23 при иммуноопосредованных заболеваниях». Annual Review of Medicine . 67 : 337–53 . doi :10.1146/annurev-med-051914-021944. PMID  26565676.
  73. ^ Tsukazaki H, Kaito T (сентябрь 2020 г.). «Роль пути IL-23/IL-17 в патогенезе спондилоартрита». International Journal of Molecular Sciences . 21 (17): 6401. doi : 10.3390/ijms21176401 . PMC 7504446. PMID  32899140 . 
  74. ^ Noviello D, Mager R, Roda G, Borroni RG, Fiorino G, Vetrano S (2021). «Иммунная ось IL23-IL17 в лечении язвенного колита: успехи, поражения и текущие проблемы». Frontiers in Immunology . 12 : 611256. doi : 10.3389/fimmu.2021.611256 . PMC 8165319. PMID  34079536 . 
  75. ^ Эль-Манси М (январь 2023 г.). «Контроль архитектуры центрального метаболизма в Escherichia coli: обзор». Микробиологические исследования . 266 : 127224. doi : 10.1016/j.micres.2022.127224 . PMID  36327660.
  76. ^ Naujoks J, Tabeling C, Dill BD, Hoffmann C, Brown AS, Kunze M, Kempa S, Peter A, Mollenkopf HJ, Dorhoi A, Kershaw O, Gruber AD, Sander LE, Witzenrath M, Herold S, Nerlich A, Hocke AC, van Driel I, Suttorp N, Bedoui S, Hilbi H, Trost M, Opitz B (февраль 2016 г.). "IFNs Modify the Proteome of Legionella-Containing Vacuoles and Restrict Infection Via IRG1-Derived Itaconic Acid". PLOS Pathogens . 12 (2): e1005408. doi : 10.1371/journal.ppat.1005408 . PMC 4734697 . PMID  26829557. 
  77. ^ Рютц М., Кампанелло Г.К., Пёрчал М., Шен Х., Макдевитт Л., Гауда Х., Вакабаяши С., Чжу Дж., Рубин Э.Дж., Варнкке К., Моота В.К., Коутмос М., Банерджи Р. (ноябрь 2019 г.). «Итаконил-КоА образует стабильный бирадикал в мутазе метилмалонил-КоА и нарушает ее активность и восстановление». Наука . 366 (6465): 589–593 . Бибкод : 2019Sci...366..589R. doi : 10.1126/science.aay0934. ПМК 7070230 . ПМИД  31672889. 
  78. ^ Riquelme SA, Liimatta K, Wong Fok Lung T, Fields B, Ahn D, Chen D, Lozano C, Sáenz Y, Uhlemann AC, Kahl BC, Britto CJ, DiMango E, Prince A (июнь 2020 г.). «Pseudomonas aeruginosa использует полученный от хозяина итаконат для перенаправления своего метаболизма на содействие образованию биопленки». Cell Metabolism . 31 (6): 1091–1106.e6. doi :10.1016/j.cmet.2020.04.017. PMC 7272298 . PMID  32428444. 
  79. ^ Пуччиони-Солер М., Насименту Соарес С., Христо П.П., Алмейда С.М. (декабрь 2023 г.). «Обзор инфекций нервной системы денге, зика и чикунгунья в эндемичных районах». Arquivos de Neuro-psiquiatria . 81 (12): 1112–1124 . doi : 10.1055/s-0043-1777104. ПМЦ 10756841 . ПМИД  38157877. 
  80. ^ abcd Оланье Д., Фарахани Э., Тирстед Дж., Блей-Кадане Дж., Херенгт А., Идорн М., Хаит А., Эрнаес Б., Кнудсен А., Иверсен М.Б., Шиллинг М., Йоргенсен С.Е., Томсен М., Райнерт Л.С., Лаппе М., Хоанг Х.Д., Гилкрист В.Х., Хансен А.Л., Оттосен Р., Нильсен К.Г., Мёллер С, ван дер Хорст Д, Пери С, Балачандран С, Хуанг Дж, Якобсен М, Свеннингсен Е.Б., Поулсен Т.Б., Барч Л., Тильке А.Л., Луо Ю., Ален Т., Ревинкель Дж., Алками А., Хискотт Дж., Могенсен Т.Х., Палудан С.Р., Холм К.К. (октябрь 2020 г.). «SARS-CoV2-опосредованное подавление передачи сигналов NRF2 выявляет мощную противовирусную и противовоспалительную активность 4-октилитаконата и диметилфумарата». Nature Communications . 11 (1): 4938. Bibcode :2020NatCo..11.4938O. doi : 10.1038/s41467-020-18764-3. PMC 7532469. PMID  33009401 . 
  81. ^ Daniels BP, Kofman SB, Smith JR, Norris GT, Snyder AG, Kolb JP, Gao X, Locasale JW, Martinez J, Gale M, Loo YM, Oberst A (январь 2019 г.). «Нуклеотидный сенсор ZBP1 и киназа RIPK3 индуцируют фермент IRG1 для содействия противовирусному метаболическому состоянию в нейронах». Immunity . 50 (1): 64–76.e4. doi :10.1016/j.immuni.2018.11.017. PMC 6342485 . PMID  30635240. 
  82. ^ Piovani D, Hassan C, Repici A, Rimassa L, Carlo-Stella C, Nikolopoulos GK, Riboli E, Bonovas S (сентябрь 2022 г.). «Риск рака при воспалительных заболеваниях кишечника: обзор и повторный анализ метаанализов». Гастроэнтерология . 163 (3): 671– 684. doi :10.1053/j.gastro.2022.05.038. PMID  35643170.
  83. ^ Wang Q, Li XL, Mei Y, Ye JC, Fan W, Cheng GH, Zeng MS, Feng GK (октябрь 2020 г.). «Противовоспалительный препарат диметилитаконат защищает от колоректального рака, связанного с колитом». Журнал молекулярной медицины (Берлин, Германия) . 98 (10): 1457– 1466. doi :10.1007/s00109-020-01963-2. PMID  32840638.
  84. ^ Ратор С., Верма А., Ратна Р., Марва Н., Гия Й., Хонавар С.Г., Тивари А., Дас С., Варшней А. (июль 2023 г.). «Ретинобластома: обзор молекулярной основы развития опухоли и ее клинической корреляции в формировании будущих стратегий таргетного лечения». Индийский журнал офтальмологии . 71 (7): 2662–2676 . doi : 10.4103/IJO.IJO_3172_22 . ПМЦ 10491038 . ПМИД  37417104. 
  85. ^ Лю К, Хуан Дж, Лю Дж, Клионски Д.Дж., Кан Р., Тан Д. (июнь 2022 г.). «Индукция аутофагически-зависимого ферроптоза для устранения клеток ретинобластомы человека, устойчивых к лекарственным препаратам». Cell Death & Disease . 13 (6): 521. doi :10.1038/s41419-022-04974-8. PMC 9163041 . PMID  35654783. 
  86. ^ ab Hayashi K, Nakazato Y, Ouchi M, Fujita T, Endou H, Chida M (октябрь 2021 г.). «Противоопухолевый эффект диметилитаконата на карциному тимуса путем воздействия на ось LDHA-mTOR». Life Sciences . 282 : 119847. doi :10.1016/j.lfs.2021.119847. PMID  34293399.
  87. ^ Sun L, Gong M, Lv X, Huang Z, Gu Y, Li J, Du G, Liu L (ноябрь 2020 г.). «Современные достижения в области биологического производства короткоцепочечных органических кислот». Прикладная микробиология и биотехнология . 104 (21): 9109– 9124. doi :10.1007/s00253-020-10917-0. PMID  32974742.
  88. ^ ab Geiser E, Hosseinpour Tehrani H, Meyer S, Blank LM, Wierckx N (2018). "Эволюционная свобода в регуляции консервативного кластера итаконата с помощью Ria1 в родственных Ustilaginaceae". Fungal Biology and Biotechnology . 5 : 14. doi : 10.1186/s40694-018-0058-1 . PMC 6064134. PMID  30065845. 
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Itaconic_acid&oldid=1269193474"