Некаталитический тирозин-фосфорилированный рецептор
Группа рецепторов клеточной поверхности, экспрессируемых лейкоцитами

Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы ( NTR ), также называемые иммунорецепторами или рецепторами, зависимыми от киназы семейства Src , представляют собой группу рецепторов клеточной поверхности, экспрессируемых лейкоцитами , которые важны для миграции клеток и распознавания аномальных клеток или структур, а также инициирования иммунного ответа. [1] [2] Эти трансмембранные рецепторы сгруппированы в семейство NTR не на основе гомологии последовательностей , а потому, что они разделяют консервативный сигнальный путь, использующий одни и те же сигнальные мотивы. [1] Сигнальный каскад инициируется, когда рецепторы связывают свой соответствующий лиганд, что приводит к активации клетки. Для этого остатки тирозина в цитоплазматическом хвосте рецепторов должны быть фосфорилированы, поэтому рецепторы называются тирозин-фосфорилированными рецепторами. Их называют некаталитическими рецепторами, поскольку рецепторы не обладают собственной тирозинкиназной активностью и не могут фосфорилировать собственные остатки тирозина. [2] Фосфорилирование опосредуется дополнительно привлеченными киназами. Видным членом этого семейства рецепторов является рецептор Т-клеток .

Характеристики и классификация

Члены семейства некаталитических тирозин-фосфорилированных рецепторов имеют несколько общих черт. Наиболее заметной чертой является наличие консервативных сигнальных мотивов, содержащих остаток тирозина, таких как мотивы активации иммунорецепторов на основе тирозина (ITAM), в цитоплазматическом хвосте рецепторов. Сигнальный путь рецептора инициируется связыванием лиганда с внеклеточными доменами рецептора. После связывания остатки тирозина в сигнальных мотивах фосфорилируются мембранно -ассоциированными тирозинкиназами . Сами рецепторы не обладают собственной тирозинкиназной активностью. Фосфорилированные NTR, в свою очередь, инициируют специфические внутриклеточные сигнальные каскады . Сигнальный каскад подавляется дефосфорилированием протеинтирозинфосфатазами . Дополнительные характеристики семейства рецепторов — довольно небольшой (<20 нм) внеклеточный домен и связывание с лигандами, которые закреплены на твердых поверхностях или мембранах других клеток. NTR экспрессируются исключительно в лейкоцитах. [2]

На основе этих признаков было идентифицировано около 100 различных NTR. В таблице ниже перечислены различные классы NTR. Члены класса имеют высокую гомологию последовательностей и обычно разделяют один и тот же локус гена . [2]

СемьяЛигандыПримеры
Рецепторы антигена, обнаруженные на Т-клетках и В-клетках ( рецептор Т-клеток и рецептор В-клеток )MHC класса I или II, нагруженные пептидом для рецепторов Т-клеток, растворимыми или поверхностными антигенами для рецепторов В-клетокТКР БКР
Семейство доменов лектина C-типаГликаны , Актин , MHC класс IДектин-1 , NKG2, BDCA2
семейство CD300НеизвестныйCD300A
Классическое семейство рецепторов FcFc- участок антителаFcγRI , FcγRII
семейство Fc-рецепторовНеизвестныйFCRL1
Семья КИРМНС класс 1КИР2ДЛ1 , КИР3ДЛ2 , КИР2ДС1
Семья ЛИЛРМНС класс 1LILRB4
Семейство рецепторов, запускающих естественную цитотоксичность (NCR)Вирусные гемагглютинины , гепарансульфатные протеогликаны , лектин С-типа, индуцированный активациейNKp44 , NKp46 , NKp30
Семейство парных иммуноглобулин-подобных рецепторов (PILR)PILR-ассоциированный нейронный белок (PANP), гликопротеин B HSV-1ПИЛРА , ПИЛРБ
Семья SIGLECЭндогенные и патогенные сиалилированные гликаныSIGLEC1 , SIGLEC8 , SIGLEC7 , SIGLEC2
семейство CD28Семейство мембранных белков B7CD28 , CTLA-4 , ICOS , BTLA
Семейство CD200RCD200CD200R1 , CD5 , CD6
Семейство сигнально-регуляторных белков (SIRP)CD47 , поверхностно-активные белки, например SPA1SIRPα
Семейство сигнальных молекул активации лимфоцитов (SLAM)Гомофильный (связывает членов семейства SLAM), CD48СЛАМФ1 , СЛАМФ3
Коллагеновые рецепторыКоллагенLAIR1 ОСКАР ГПВИ

Структура

NTRs — это трансмембранные гликопротеины с типично небольшими эктодоменами размером от 6 до 10 нм. NTRs имеют либо N-концевые, либо C-концевые эктодомены. Эктодомены имеют высокое разнообразие последовательностей между членами. [2] Многие NTRs имеют неструктурированный внутриклеточный домен, который содержит остатки тирозина, которые могут фосфорилироваться тирозинкиназами. Однако некоторые рецепторы в этом семействе не имеют цитоплазматического хвоста и поэтому ассоциируются с адаптерными белками, содержащими те же остатки тирозина. [3] Адаптерные белки ассоциируются со своими соответствующими NTR через свои трансмембранные спирали, несущие противоположно заряженные остатки. [3] Цитоплазматические домены не содержат никакой внутренней активности тирозинкиназы.

Консервативные мотивы, содержащие тирозин

Остатки тирозина NTR в основном появляются в консервативных аминокислотных мотивах с определенными сигнатурами последовательностей, которые определяют, играет ли рецептор активирующую или ингибирующую роль в клетке. [4] Эти мотивы позволяют связывать белки, содержащие домен SH2 . [5] Мотивы являются внутренними или находятся в связанных адаптерных субъединицах. Мотивы активации иммунорецепторов на основе тирозина (ITAM) представляют собой короткие аминокислотные последовательности, которые содержат два остатка тирозина (Y), организованные как Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I), где L и I обозначают остатки лейцина или изолейцина соответственно (в соответствии с аббревиатурами аминокислот), x обозначает любые аминокислоты, a sign 6-8 обозначает последовательность длиной от 6 до 8 аминокислот. [6] ITAM привлекает активирующие киназы к NTR. [5] Ингибирующие сигналы передаются иммунорецепторными тирозиновыми ингибиторными мотивами (ITIM) сигнатуры (S/I/V/L)xYxx(I/V/L), связывающимися с цитоплазматическими тирозиновыми фосфатазами. [7] Иммунорецепторные тирозиновые переключающие мотивы (ITSM) с сигнатурой TxYxx(I/V) могут вызывать как активаторные, так и ингибирующие сигналы. Эти мотивы ограничены рецепторами семейства SLAM. [8] Наконец, было обнаружено, что иммуноглобулиновые хвостовые тирозиновые мотивы (ITTM) с сигнатурой YxNM обладают костимулирующим эффектом. [9]

Сигнальный путь

Биофизика связывания рецептора с лигандом

Сигнальный путь NTR индуцируется при связывании с соответствующим лигандом. NTR, как их определяют, имеют короткий эктодомен (5–10 нм) и связываются с лигандами, закрепленными на поверхности. Для связывания мембрана лейкоцита должна оказаться в непосредственной близости от поверхности с лигандом. Комплекс рецептор-лиганд после связывания охватывает измерение около 10–16 нм. Эктодомены других поверхностных молекул могут быть намного больше (до 50 нм), поэтому мембрана должна изгибаться в сторону лиганда, что создает напряжение внутри мембраны. Кроме того, на комплекс могут действовать большие тяговые силы, изменяя скорости диссоциации комплекса. [2]

Активация рецепторов

Запуск NTR, начальный этап сигнального пути NTR, включает фосфорилирование остатков тирозина в цитоплазматическом домене рецептора или связанного с ним адаптерного белка. После фосфорилирования эти остатки привлекают дополнительные сигнальные белки. [10] Фосфорилирование остатков тирозина выполняется мембранно-заякоренными киназами семейства Src (SFK) (например, Lck , Fyn , Lyn , Blk ), в то время как рецепторные протеинтирозиновые фосфатазы (RPTP) (например, CD45 , CD148) опосредуют дефосфорилирование тех же остатков. SFK и RPTP являются конститутивно активными. [11] В незапущенном состоянии доминирует активность фосфатаз, удерживая NTR в нефосфорилированном состоянии и, таким образом, предотвращая инициацию сигнала. Было показано, что ингибирование тирозинфосфатаз вызывает фосфорилирование в NTR и передачу сигналов даже без связывания лиганда. [12] Поэтому предполагается, что нарушение баланса SFK и RPTP из-за связывания лиганда, приводящее к более сильной активности киназы и, следовательно, накоплению фосфорилированных остатков тирозина, необходимо для инициирования нисходящей передачи сигналов.

Были предложены различные механизмы того, как баланс нарушается при связывании лиганда. Модель индуцированной близости или агрегации предполагает, что при связывании рецептора с лигандом происходит агрегация нескольких рецепторов. SFK имеют несколько участков фосфорилирования, которые регулируют их каталитическую активность. [13] Если киназа связана с NTR, агрегация приводит к близкому расположению двух или более SFK, что позволяет им фосфорилировать друг друга. Следовательно, из-за агрегации рецепторов SFK активируются, что приводит к более высокой активности киназы и повышенному фосфорилированию NTR. [14] Доказательства этой модели предоставлены математическими моделями [14] и экспериментом, в котором искусственное сшивание NTR привело к индукции сигнала. [15] Однако нет достаточных доказательств того, что агрегация рецепторов происходит in vivo.

Согласно модели конформационных изменений , связывание лиганда вызывает конформационные изменения в рецепторе, так что цитозольный домен становится доступным для киназ. Таким образом, фосфорилирование возможно только тогда, когда рецептор связан с лигандом. [16] Однако структурные исследования не смогли показать конформационные изменения. [17]

Модель кинетической сегрегации предполагает, что RPTP физически исключены из областей связывания NTR-лиганда. Эктодомены RPTP намного больше по сравнению с NTR и SFK. Взаимодействие между лигандом и рецептором приводит мембраны в тесный контакт, а зазор между мембранами слишком узкий для мембранных белков с большими эктодоменами, чтобы диффундировать в эту область. Это увеличивает соотношение SFK над RPTP в области, окружающей комплекс рецептор-лиганд. Любой несвязанный NTR будет диффундировать из этих областей слишком быстро, чтобы вызвать нисходящий сигнал. [18] [19] Доказательства этой модели даются наблюдением, что в Т-клетках фосфатазы CD45 и CD148 отделяются от рецептора Т-клетки при связывании лиганда. [20] Также было показано, что усечение эктодоменов фосфатазы, а также удлинение эктодоменов лиганда уменьшает сегрегацию и ингибирует запуск NTR. [21] [22] Аналогичные результаты были получены для рецепторов , [23] рецепторов семейства CD28 , [24] Dectin-1 . [25]

Путь нисходящего сигнала

Фосфорилированные остатки тирозина в цитоплазматических хвостах NTR служат сайтами стыковки для доменов SH2 цитозольных сигнальных белков. После связывания с NTR они активируются фосфорилированием и могут распространять сигнал. Действует ли рецептор как ингибитор или активатор, зависит от консервативных содержащих тирозин мотивов, присутствующих в его цитоплазматическом домене. Активирующие мотивы (ITAM) связывают киназы, такие как киназы семейства Syk (например, ZAP70 для рецептора Т-клеток), которые фосфорилируют ряд субстратов, тем самым вызывая каскад сигнализации, приводящий к активации лейкоцита. [26] Ингибирующие мотивы (ITIM), с другой стороны, рекрутируют цитоплазматические тирозинфосфаты SHP1 , SHP2 и фосфатидилинозитолфосфатазу SHIP-1. Фосфатазы могут ослаблять сигнал путем дефосфорилирования широкого спектра сигнальных молекул. [27]

Интеграция сигналов от нескольких NTR

В любой момент времени несколько типов NTR могут быть задействованы с их рецептивными лигандами, вызывая активирующие, костимулирующие, а также ингибирующие сигналы. Функциональный ответ лейкоцитов зависит от интеграции сигналов. [28]

Ссылки

  1. ^ ab Veillette A, Latour S, Davidson D (2002). «Отрицательная регуляция иммунорецепторной сигнализации». Annual Review of Immunology . 20 : 669–707 . doi :10.1146/annurev.immunol.20.081501.130710. PMID  11861615.
  2. ^ abcdef Душек О, Гойетт Дж, ван дер Мерве ПА (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Immunological Reviews . 250 (1): 258–76 . doi :10.1111/imr.12008. PMID  23046135. S2CID  1549902.
  3. ^ ab Call ME, Wucherpfennig KW (ноябрь 2007 г.). «Общие темы в сборке и архитектуре активирующих иммунных рецепторов». Nature Reviews. Иммунология . 7 (11): 841– ​​50. doi : 10.1038/nri2186. PMID  17960150. S2CID  13500863.
  4. ^ Barrow AD, Trowsdale J (июль 2006 г.). «Вы говорите ITAM, а я говорю ITIM, давайте отменим все это: неоднозначность иммунорецепторной сигнализации». European Journal of Immunology . 36 (7): 1646–53 . doi : 10.1002/eji.200636195 . PMID  16783855.
  5. ^ ab Mócsai A, Ruland J, Tybulewicz VL (июнь 2010 г.). «Тирозинкиназа SYK: решающий игрок в разнообразных биологических функциях». Nature Reviews. Иммунология . 10 (6): 387– 402. doi :10.1038/nri2765. PMC 4782221. PMID  20467426 . 
  6. ^ Исаков Н (январь 1997). «Мотив активации иммунорецептора на основе тирозина (ITAM), уникальный модуль, связывающий антигенные и Fc-рецепторы с их сигнальными каскадами». Журнал биологии лейкоцитов . 61 (1): 6–16 . doi : 10.1002/jlb.61.1.6 . PMID  9000531.
  7. ^ Vély F, Vivier E (сентябрь 1997 г.). «Сохранение структурных особенностей показывает существование большого семейства ингибирующих рецепторов клеточной поверхности и неингибирующих/активирующих аналогов». Журнал иммунологии . 159 (5): 2075– 7. doi :10.4049/jimmunol.159.5.2075. PMID  9278290. S2CID  40484722.
  8. ^ Veillette A, Dong Z, Pérez-Quintero LA, Zhong MC, Cruz-Munoz ME (ноябрь 2009 г.). «Важность и механизм функции «переключения» адаптеров семейства SAP». Immunological Reviews . 232 (1): 229– 39. doi :10.1111/j.1600-065X.2009.00824.x. PMID  19909367. S2CID  205825343.
  9. ^ Энгельс Н., Виенандс Дж. (июнь 2011 г.). «Сигнальный набор инструментов для костимуляции лимфоцитов на основе тирозина». Current Opinion in Immunology . 23 (3): 324– 9. doi :10.1016/j.coi.2011.01.005. PMID  21324660.
  10. ^ Latour S, Veillette A (июнь 2001 г.). «Проксимальные протеинтирозинкиназы в иммунорецепторной сигнализации». Current Opinion in Immunology . 13 (3): 299– 306. doi :10.1016/S0952-7915(00)00219-3. PMID  11406361.
  11. ^ Ника К, Солдани К, Салек М, Пастер В, Грей А, Эценшпергер Р и др. (июнь 2010 г.). «Конститутивно активная Lck-киназа в Т-клетках управляет передачей сигнала рецептора антигена». Иммунитет . 32 (6): 766– 77. doi :10.1016/j.immuni.2010.05.011. PMC 2996607 . PMID  20541955. 
  12. ^ Chang VT, Fernandes RA, Ganzinger KA, Lee SF, Siebold C, McColl J, et al. (Май 2016). «Инициация сигнализации Т-клеток сегрегацией CD45 при «близких контактах»». Nature Immunology . 17 (5): 574– 582. doi :10.1038/ni.3392. PMC 4839504 . PMID  26998761. 
  13. ^ Ingley E (январь 2008 г.). «Киназы семейства Src: регуляция их активности, уровни и идентификация новых путей». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1784 (1): 56– 65. doi :10.1016/j.bbapap.2007.08.012. PMID  17905674.
  14. ^ ab Cooper JA, Qian H (май 2008). «Механизм сигнализации, зависящей от киназы SRC, некаталитическими рецепторами». Биохимия . 47 ( 21): 5681– 5688. doi :10.1021/bi8003044. PMC 2614901. PMID  18444664. 
  15. ^ Li HL, Davis W, Puré E (апрель 1999). «Субоптимальное сшивание антигенного рецептора индуцирует Syk-зависимую активацию киназы p70S6 через протеинкиназу C и фосфоинозитол 3-киназу». Журнал биологической химии . 274 (14): 9812– 20. doi : 10.1074/jbc.274.14.9812 . PMID  10092671.
  16. ^ Xu C, Gagnon E, Call ME, Schnell JR, Schwieters CD, Carman CV и др. (ноябрь 2008 г.). «Регуляция активации рецептора Т-клеток путем динамического связывания с мембраной цитоплазматического мотива на основе тирозина CD3epsilon». Cell . 135 (4): 702– 13. doi :10.1016/j.cell.2008.09.044. PMC 2597348 . PMID  19013279. 
  17. ^ Fernandes RA, Yu C, Carmo AM, Evans EJ, van der Merwe PA, Davis SJ (сентябрь 2010 г.). «Что контролирует фосфорилирование рецепторов Т-клеток?». Cell . 142 (5): 668– 9. doi : 10.1016/j.cell.2010.08.018 . PMID  20813251.
  18. ^ Davis SJ, van der Merwe PA (апрель 1996 г.). «Структура и лигандные взаимодействия CD2: последствия для функции Т-клеток». Immunology Today . 17 (4): 177– 87. doi :10.1016/0167-5699(96)80617-7. PMID  8871350.
  19. ^ Davis SJ, van der Merwe PA (август 2006 г.). «Модель кинетической сегрегации: запуск TCR и далее». Nature Immunology . 7 (8): 803– 9. doi :10.1038/ni1369. PMID  16855606. S2CID  11631728.
  20. ^ Varma R, Campi G, Yokosuka T, Saito T, Dustin ML (июль 2006 г.). «Проксимальные сигналы рецепторов Т-клеток поддерживаются в периферических микрокластерах и завершаются в центральном супрамолекулярном активационном кластере». Immunity . 25 (1): 117– 27. doi :10.1016/j.immuni.2006.04.010. PMC 1626533 . PMID  16860761. 
  21. ^ Irles C, Symons A, Michel F, Bakker TR, van der Merwe PA, Acuto O (февраль 2003 г.). "CD45 эктодомен контролирует взаимодействие с GEMs и активность Lck для оптимальной сигнализации TCR". Nature Immunology . 4 (2): 189– 97. doi :10.1038/ni877. PMID  12496963. S2CID  31201077.
  22. ^ Choudhuri K, Wiseman D, Brown MH, Gould K, van der Merwe PA (июль 2005 г.). «Запуск рецептора Т-клеток критически зависит от размеров его лиганда пептид-MHC». Nature . 436 (7050): 578– 82. Bibcode :2005Natur.436..578C. doi :10.1038/nature03843. PMID  16049493. S2CID  4319128.
  23. ^ Бржостек Дж., Чай Дж.Г., Гебхардт Ф., Буш Д.Х., Чжао Р., ван дер Мерве П.А., Гулд К.Г. (июль 2010 г.). «Размеры лигандов важны для контроля ответов NK-клеток». Европейский журнал иммунологии . 40 (7): 2050–9 . doi :10.1002/eji.201040335. ПМК 2909396 . ПМИД  20432238. 
  24. ^ Yokosuka T, Takamatsu M, Kobayashi-Imanishi W, Hashimoto-Tane A, Azuma M, Saito T (июнь 2012 г.). «Программированная смерть клеток 1 формирует отрицательные костимулирующие микрокластеры, которые напрямую ингибируют сигнализацию рецепторов Т-клеток, привлекая фосфатазу SHP2». Журнал экспериментальной медицины . 209 (6): 1201– 17. doi :10.1084/jem.20112741. PMC 3371732. PMID  22641383 . 
  25. ^ Goodridge HS, Reyes CN, Becker CA, Katsumoto TR, Ma J, Wolf AJ и др. (апрель 2011 г.). «Активация врожденного иммунного рецептора Dectin-1 при формировании «фагоцитарного синапса». Nature . 472 (7344): 471– 5. Bibcode :2011Natur.472..471G. doi :10.1038/nature10071. PMC 3084546 . PMID  21525931. 
  26. ^ Feng C, Post CB (февраль 2016 г.). «Взгляд на аллостерическую регуляцию ассоциации Syk с рецептором ITAM, многосостоянное равновесие». Физическая химия Химическая физика . 18 (8): 5807– 18. Bibcode :2016PCCP...18.5807F. doi :10.1039/c5cp05417f. PMC 4758936 . PMID  26468009. 
  27. ^ Coxon CH, Geer MJ, Senis YA (июнь 2017 г.). «Рецепторы ITIM: больше, чем просто ингибиторы активации тромбоцитов». Blood . 129 (26): 3407– 3418. doi :10.1182/blood-2016-12-720185. PMC 5562394 . PMID  28465343. 
  28. ^ Ravetch JV, Lanier LL (октябрь 2000 г.). «Иммуноингибиторные рецепторы». Science . 290 (5489): 84– 9. Bibcode :2000Sci...290...84R. doi :10.1126/science.290.5489.84. PMID  11021804.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Некаталитический_тирозин-фосфорилированный_рецептор&oldid=1217852263"