НКР3
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens
НКР3
Доступные структуры
ПДБПоиск человека UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыNCR3 , 1C7, CD337, LY117, MALS, NKp30, рецептор 3, запускающий естественную цитотоксичность
Внешние идентификаторыОМИМ : 611550; гомологен : 51827; GeneCards : NCR3; OMA :NCR3 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

259197

н/д

Ансамбль

н/д

UniProt

О14931

н/д

РефСек (мРНК)

НМ_001145466
НМ_001145467
НМ_147130

н/д

RefSeq (белок)

НП_001138938
НП_001138939
НП_667341

н/д

Местоположение (UCSC)Хр 6: 31.59 – 31.59 Мбн/д
Поиск в PubMed[2]н/д
Викиданные
Просмотр/редактирование человека

Рецептор 3, запускающий естественную цитотоксичность, представляет собой белок , который у людей кодируется геном NCR3 . [3] [4] [5] NCR3 также обозначается как CD337 ( кластер дифференциации 337) и как NKp30 . NCR3 принадлежит к семейству мембранных рецепторов NCR вместе с NCR1 (NKp46) и NCR2 (NKp44). [6]

Идентификация

Рецептор NKp30 был впервые идентифицирован в 1999 году. Согласно анализу вестерн-блоттинга, специфические моноклональные антитела реагировали с молекулой 30 кДа, поэтому белок был назван NKp30. [7]

Структура

Ген NKp30 расположен в области MHC класса III локуса MHC человека и кодирует трансмембранный рецептор типа I длиной 190 аминокислот, который принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов (IgSF). [7] [8] NKp30 имеет массу 30 кДа и включает один Ig-подобный внеклеточный домен длиной 138 аминокислот, трансмембранный (TM) домен из 19 аминокислот и цитоплазматический хвост из 33 аминокислот. [7] [6] [9] Ig-подобный домен состоит из 2 антипараллельных бета-слоев, связанных дисульфидной связью . [9] [10] Внеклеточный домен содержит два потенциальных сайта для N-связанного гликозилирования, участвующего в связывании лиганда. [7] Домен TM содержит положительно заряженный остаток аргинина , который ассоциируется с отрицательно заряженным аспартатом в домене TM молекул адаптера ITAM CD3ζ и FCεRIγ . Это общая черта и других рецепторов, активирующих NK-клетки. [7] [9] [11] Соответственно, цитоплазматический хвост не имеет типичной консенсусной последовательности ITAM.

Варианты сплайсинга

На поверхности клетки можно обнаружить шесть различных вариантов сплайсинга. NKp30a, NKp30b и NKp30c кодируют молекулы с внеклеточным доменом Ig V-типа. NKp30d, NKp30e и NKp30f кодируют внеклеточный домен Ig C-типа. Варианты сплайсинга также различаются по своим цитозольным внутриклеточным доменам в зависимости от трансляции вариантов экзона 4 (NKp30a,b или c). [6] [8]

Распределение вариантов сплайсинга NKp30 различается в тканях и приводит к различным ответам NK-клеток. Взаимодействие NKp30a/b стимулирует высвобождение большого количества IFN-γ, тогда как активация NKp30c вызывает выработку IL-10 и только небольшого количества IFN-γ. Первые две, таким образом, рассматриваются как иммуностимулирующие изоформы, которые усиливают иммунный ответ Th1, тогда как NKp30c опосредует иммуносупрессивную сигнализацию, скорее всего, из-за сниженной ассоциации с адаптером CD3ζ после перекрестного связывания с лигандом. [8]

Пациенты с гастроинтестинальными стромальными опухолями, у которых экспрессируется изоформа NKp30c, имеют худший прогноз по сравнению с пациентами, у которых экспрессируются другие изоформы, в основном из-за иммуносупрессивного характера NK-клеток. [8] [12]

Выражение

NCR3 экспрессируется в основном на цитоплазматической мембране зрелых NK-клеток и функционирует как активирующий рецептор NK-клеток. Однако он также экспрессируется на поверхности CD8+ T-клеток , γδ T-клеток с Vδ1 TCR и ILC2 . [6] [11] Присутствие IL-15 стимулирует экспрессию NKp30+ CD8+ T-клеток с противоопухолевой активностью. [6] [13] Экспрессия NKp30 в γδ T-клетках индуцируется IL-2 или IL-15. [6] [14] После стимуляции прогестероном NKp30 также можно обнаружить на цитоплазматической мембране эндометриальных эпителиальных клеток. [8]

Функция

NKp30 играет важную роль в противоопухолевом ответе NK и иммунологическом надзоре , в основном путем активации цитотоксичности NK-клеток и секреции цитокинов . [6] [15] Прямое уничтожение происходит аналогично другим естественным рецепторам цитотоксичности (NCR), таким как NKp44 и NKp46. [7] [16] NCR3 имеет широкий спектр не-MHC- лигандов, секретируемых или экспрессируемых раковыми или вирус-инфицированными клетками, например, гепарансульфат гликозаминогликанами (HS GAGs) и B7-H6 . [6] [9] [17] [15]

Гепарансульфатные эпитопы находятся как в здоровой ткани, так и на опухолевых клетках, где HS GAG изменены или отличаются по лигандам ( HMGB1 , S100 A8/A9) в отличие от здоровой ткани. Кроме того, взаимодействие NCR с HS GAG может способствовать связыванию с другими клеточными лигандами. Таким образом, через гепарансульфатные эпитопы NCR могут связываться с теми же лигандами и вызывать схожие реакции и в то же время иметь своих собственных уникальных взаимодействующих партнеров. Также известно, что гепарансульфатные эпитопы приводят к лучшей сигнализации через рецепторы факторов роста, NCR могут, таким образом, эволюционировать для распознавания необычных HS GAG на злокачественных клетках как трансформированных клеточных паттернов. [15]

Лигирование NKp30 и внутриклеточного белка HLA-B-ассоциированного транскрипта 3 (BAT3), высвобождаемого опухолевыми клетками во внеклеточный матрикс, приводит к перекрестному взаимодействию NK и дендритных клеток . [6] [17] [10]

Белок цитомегаловируса человека pp65 является еще одним лигандом NKp30. Лигирование приводит к нарушению взаимодействия между NKp30 и CD3ζ и, таким образом, снижает активацию NK-клеток и их цитотоксичность. Это механизм HMCV, позволяющий избежать наблюдения NK-клеток. [8] [9] [17]

У пациентов с первичным синдромом Шегрена наблюдается более высокий уровень NKp30+ NK-клеток (и их лигирования с B7-H6, экспрессируемым в слюнных железах) по сравнению со здоровыми людьми контрольной группы. [6]

NKp30 и дендритные клетки

Незрелые дендритные клетки могут быть лизированы при стимуляции NKp30 на NK-клетках. [8] Соответственно, пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), у которых часто наблюдается снижение экспрессии NKp30, неспособны эффективно лизировать как аутологичные, так и аллогенные незрелые дендритные клетки. Способность NK-клеток убивать незрелые дендритные клетки может служить для проверки качества процесса созревания дендритных клеток. [16] Интересно, что в то же время иммуностимулирующая способность дендритных клеток может быть усилена посредством взаимодействия NKp30 с лигандами, экспрессируемыми на незрелых дендритных клетках. [8] При такой стимуляции NK-клетки продуцируют TNFα , который способен индуцировать созревание дендритных клеток. [16]

NCR3 во время беременности

Маточные NK-клетки (uNK) являются наиболее многочисленной популяцией лимфоцитов в матке во время беременности на границе матери и плода. Эти клетки отвечают за ангиогенез и ремоделирование сосудов в трофобласте . [18] [19] uNK-клетки экспрессируют NKp30, а его лиганды экспрессируются клетками трофобласта. Хотя эти лиганды еще не идентифицированы, это взаимодействие может регулировать границу плода и матери. [20] [6] uNK-клетки доминантно экспрессируют ингибирующую изоформу NKp30c. [21]

Ссылки

  1. ^ abc ENSG00000236979, ENSG00000206430, ENSG00000237808, ENSG00000236315, ENSG00000223833, ENSG00000225211, ENSG00000204475 GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000237103, ENSG00000236979, ENSG00000206430, ENSG00000237808, ENSG00000236315, ENSG00000223833, ENSG00000225211, ENSG00000204475 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ Nalabolu SR, Shukla H, Nallur G, Parimoo S, Weissman SM (январь 1996 г.). «Гены в области 220 кб, охватывающей кластер TNF в человеческом MHC». Genomics . 31 (2): 215– 22. doi : 10.1006/geno.1996.0034 . PMID  8824804.
  4. ^ Sato M, Ohashi J, Tsuchiya N, Tadokoro K, Juji T, Hanaoka K и др. (октябрь 2001 г.). «Идентификация новых однонуклеотидных замен в гене NKp30, экспрессируемом в естественных клетках-киллерах человека». Tissue Antigens . 58 (4): 255– 8. doi :10.1034/j.1399-0039.2001.580406.x. PMID  11782277.
  5. ^ «Ген Энтреза: рецептор 3, запускающий естественную цитотоксичность NCR3».
  6. ^ abcdefghijk Барроу AD, Мартин CJ, Колонна M (2019-05-07 ) . "Естественные рецепторы цитотоксичности в здоровье и болезни". Frontiers in Immunology . 10 : 909. doi : 10.3389/fimmu.2019.00909 . PMC 6514059. PMID  31134055. 
  7. ^ abcdef Pende D, Parolini S, Pessino A, Sivori S, Augugliaro R, Morelli L, et al. (Ноябрь 1999). «Идентификация и молекулярная характеристика NKp30, нового рецептора-триггера, участвующего в естественной цитотоксичности, опосредованной естественными клетками-киллерами человека». Журнал экспериментальной медицины . 190 (10): 1505– 16. doi :10.1084/jem.190.10.1505. PMC 2195691. PMID  10562324 . 
  8. ^ abcdefgh Kruse PH, Matta J, Ugolini S, Vivier E (март 2014). «Естественные рецепторы цитотоксичности и их лиганды». Иммунология и клеточная биология . 92 (3): 221– 9. doi :10.1038/icb.2013.98. PMID  24366519. S2CID  38667462.
  9. ^ abcde Pinheiro PF, Justino GC, Marques MM (октябрь 2020 г.). «NKp30 — перспективная цель для новых стратегий иммунотерапии рака». British Journal of Pharmacology . 177 (20): 4563– 4580. doi : 10.1111/bph.15222. PMC 7520444. PMID  32737988 . 
  10. ^ ab Pazina T, Shemesh A, Brusilovsky M, Porgador A, Campbell KS (2017-03-30). "Регуляция функций природных рецепторов цитотоксичности путем взаимодействия с различными лигандами и изменениями в экспрессии вариантов сплайсинга". Frontiers in Immunology . 8 : 369. doi : 10.3389/fimmu.2017.00369 . PMC 5371597. PMID  28424697. 
  11. ^ ab Kaifu T, Escalière B, Gastinel LN, Vivier E, Baratin M (ноябрь 2011 г.). «Взаимодействие B7-H6/NKp30: механизм оповещения NK-клеток о опухолях». Cellular and Molecular Life Sciences . 68 (21): 3531– 9. doi :10.1007/s00018-011-0802-7. PMC 11114815 . PMID  21877119. S2CID  22483622. 
  12. ^ Delahaye NF, Rusakiewicz S, Martins I, Ménard C, Roux S, Lyonnet L, et al. (Июнь 2011). «Альтернативно сплайсированные изоформы NKp30 влияют на прогноз желудочно-кишечных стромальных опухолей». Nature Medicine . 17 (6): 700– 7. doi :10.1038/nm.2366. PMID  21552268. S2CID  22671469.
  13. ^ Correia MP, Stojanovic A, Bauer K, Juraeva D, Tykocinski LO, Lorenz HM и др. (июнь 2018 г.). «Отдельная циркулирующая популяция человеческих NKp30+FcεRIγ+CD8+ Т-клеток, демонстрирующая высокий противоопухолевый потенциал, подобный естественному киллеру». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (26): E5980 – E5989 . Bibcode : 2018PNAS..115E5980C. doi : 10.1073/pnas.1720564115 . PMC 6042091. PMID  29895693 .  
  14. ^ Correia DV, Fogli M, Hudspeth K, da Silva MG, Mavilio D, Silva-Santos B (июль 2011 г.). «Дифференциация человеческих периферических кровяных Vδ1+ T-клеток, экспрессирующих естественный рецептор цитотоксичности NKp30 для распознавания лимфоидных лейкозных клеток». Blood . 118 (4): 992– 1001. doi :10.1182/blood-2011-02-339135. hdl : 2434/223196 . PMID  21633088.
  15. ^ abc Porgador A (февраль 2005 г.). «Естественные рецепторы цитотоксичности: распознавание образов и участие углеводов». TheScientificWorldJournal . 5 : 151– 4. doi : 10.1100/tsw.2005.22 . PMC 5936559. PMID  15759080 . 
  16. ^ abc Moretta A, Bottino C, Vitale M, Pende D, Cantoni C, Mingari MC и др. (апрель 2001 г.). «Активация рецепторов и корецепторов, участвующих в цитолизе, опосредованном естественными клетками-киллерами человека». Annual Review of Immunology . 19 (1): 197– 223. doi :10.1146/annurev.immunol.19.1.197. PMID  11244035.
  17. ^ abc Seidel E, Glasner A, Mandelboim O (декабрь 2012 г.). «Вирусное ингибирование распознавания рецепторов естественной цитотоксичности». Cellular and Molecular Life Sciences . 69 (23): 3911– 20. doi :10.1007/s00018-012-1001-x. PMC 11115132 . PMID  22547090. S2CID  16482529. 
  18. ^ Sojka DK, Yang L, Yokoyama WM (2019-05-01). "Естественные клетки-киллеры матки". Frontiers in Immunology . 10 : 960. doi : 10.3389/fimmu.2019.00960 . PMC 6504766. PMID  31118936 . 
  19. ^ Моффетт А., Колуччи Ф. (май 2014 г.). «Маточные NK-клетки: активные регуляторы на интерфейсе матери и плода». Журнал клинических исследований . 124 (5): 1872– 9. doi :10.1172/JCI68107. PMC 4001528. PMID  24789879 . 
  20. ^ Ханна Дж., Голдман-Воль Д., Хамани Й., Авраам И., Гринфилд К., Натансон-Ярон С. и др. (сентябрь 2006 г.). «Децидуальные NK-клетки регулируют ключевые процессы развития на плодно-материнском интерфейсе человека». Nature Medicine . 12 (9): 1065–74 . doi :10.1038/nm1452. PMID  16892062. S2CID  19158471.
  21. ^ Siewiera J, Gouilly J, Hocine HR, Cartron G, Levy C, Al-Daccak R, Jabrane-Ferrat N (декабрь 2015 г.). «Естественные варианты сплайсинга рецепторов цитотоксичности организуют различные функции подтипов человеческих естественных клеток-киллеров». Nature Communications . 6 (1): 10183. Bibcode :2015NatCo...610183S. doi :10.1038/ncomms10183. PMC 4682172 . PMID  26666685. 

Дальнейшее чтение

  • Djeu JY, Jiang K, Wei S (март 2002). «Взгляд на убийство: сигналы, запускающие цитотоксичность». Clinical Cancer Research . 8 (3): 636–40 . PMID  11895890.
  • Holzinger I, de Baey A, Messer G, Kick G, Zwierzina H, Weiss EH (1995). «Клонирование и геномная характеристика LST1: новый ген в области человеческого TNF». Иммуногенетика . 42 (5): 315–22 . doi :10.1007/BF00179392. PMID  7590964. S2CID  19916860.
  • de Baey A, Fellerhoff B, Maier S, Martinozzi S, Weidle U, Weiss EH (ноябрь 1997 г.). «Сложная модель экспрессии гена региона TNF LST1 посредством дифференциальной регуляции, инициации и альтернативного сплайсинга». Genomics . 45 (3): 591– 600. doi :10.1006/geno.1997.4963. PMID  9367684.
  • Neville MJ, Campbell RD (апрель 1999 г.). «Новый член суперсемейства Ig и субъединица V-АТФазы G входят в число предсказанных продуктов новых генов, близких к локусу TNF в человеческом MHC». Журнал иммунологии . 162 (8): 4745–54 . doi : 10.4049/jimmunol.162.8.4745 . PMID  10202016. S2CID  46517924.
  • Pende D, Parolini S, Pessino A, Sivori S, Augugliaro R, Morelli L и др. (ноябрь 1999 г.). «Идентификация и молекулярная характеристика NKp30, нового рецептора-триггера, участвующего в естественной цитотоксичности, опосредованной естественными клетками-киллерами человека». Журнал экспериментальной медицины . 190 (10): 1505– 16. doi :10.1084/jem.190.10.1505. PMC 2195691.  PMID 10562324  .
  • Sivakamasundari R, Raghunathan A, Zhang CY, Chowdhury RR, Weissman SM (июль 2000 г.). «Экспрессия и клеточная локализация белка, кодируемого геном 1C7: недавно описанный компонент MHC». Immunogenetics . 51 ( 8– 9): 723– 32. doi :10.1007/s002510000192. PMID  10941844. S2CID  27714493.
  • Le Bouteiller P, Barakonyi A, Giustiniani J, Lenfant F, Marie-Cardine A, Aguerre-Girr M и др. (декабрь 2002 г.). «Взаимодействие с рецептором CD160 HLA-C является пусковым механизмом, используемым циркулирующими естественными клетками-киллерами (NK) для опосредования цитотоксичности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (26): 16963– 8. Bibcode : 2002PNAS...9916963L. doi : 10.1073/pnas.012681099 . PMC  139252. PMID  12486241 .
  • Огульяро Р., Паролини С., Кастрикони Р., Марсенаро Е., Кантони С., Нанни М. и др. (май 2003 г.). «Селективное перекрестное взаимодействие между естественными рецепторами цитотоксичности в естественных клетках-киллерах человека». Европейский журнал иммунологии . 33 (5): 1235–41 . doi : 10.1002/eji.200323896 . PMID  12731048. S2CID  10724743.
  • Marcenaro E, Augugliaro R, Falco M, Castriconi R, Parolini S, Sivori S и др. (декабрь 2003 г.). «CD59 физически и функционально связан с естественными рецепторами цитотоксичности и активирует цитотоксичность, опосредованную NK-клетками человека». European Journal of Immunology . 33 (12): 3367– 76. doi : 10.1002/eji.200324425 . PMID  14635045. S2CID  40345630.
  • Xie T, Rowen L, Aguado B, Ahearn ME, Madan A, Qin S и др. (декабрь 2003 г.). «Анализ генно-плотного главного комплекса гистосовместимости класса III и его сравнение с мышью». Genome Research . 13 (12): 2621– 36. doi :10.1101/gr.1736803. PMC  403804 . PMID  14656967.
  • Nowbakht P, Ionescu MC, Rohner A, Kalberer CP, Rossy E, Mori L и др. (май 2005 г.). «Лиганды для рецепторов, активирующих естественные клетки-киллеры, экспрессируются при созревании нормальных миеломоноцитарных клеток, но на низком уровне при острых миелоидных лейкозах». Blood . 105 (9): 3615– 22. doi : 10.1182/blood-2004-07-2585 . PMID  15657183.
  • Poggi A, Massaro AM, Negrini S, Contini P, Zocchi MR (март 2005 г.). «Индуцированный опухолью апоптоз человеческих NK-клеток, активированных IL-2: роль естественных рецепторов цитотоксичности». Журнал иммунологии . 174 (5): 2653– 60. doi : 10.4049/jimmunol.174.5.2653 . PMID  15728472.
  • Vitale M, Della Chiesa M, Carlomagno S, Pende D, Aricò M, Moretta L, Moretta A (июль 2005 г.). "NK-зависимое созревание DC опосредуется TNFalpha и IFNgamma, высвобождаемыми при взаимодействии с запускающим рецептором NKp30". Blood . 106 (2): 566– 71. doi : 10.1182/blood-2004-10-4035 . PMID  15784725.
  • Warren HS, Jones AL, Freeman C, Bettadapura J, Parish CR (июль 2005 г.). «Доказательства того, что клеточный лиганд для рецептора активации человеческих NK-клеток NKp30 не является гепарансульфатным гликозаминогликаном». Журнал иммунологии . 175 (1): 207– 12. doi : 10.4049/jimmunol.175.1.207 . PMID  15972650.
  • Joyce MG, Tran P, Zhuravleva MA, Jaw J, Colonna M, Sun PD (апрель 2011 г.). «Кристаллическая структура рецептора естественной цитотоксичности человека NKp30 и идентификация его лиганд-связывающего сайта». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (15): 6223– 8. Bibcode : 2011PNAS..108.6223J. doi : 10.1073/pnas.1100622108 . PMC  3076882. PMID  21444796 .

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NCR3&oldid=1244211490"