Рецептор семейства CD28
Группа регуляторных рецепторов клеточной поверхности
На левом изображении показано, как CD28, прикрепленный к Т-клетке, взаимодействует в процессе костимуляции с B7, активируя Т-клетку и стимулируя иммунный ответ.

Рецепторы семейства CD28 представляют собой группу регуляторных рецепторов клеточной поверхности, экспрессируемых на иммунных клетках . Семейство CD28, в свою очередь, является подгруппой суперсемейства иммуноглобулинов . [1]

Два члена семейства, CD28 и ICOS , действуют как положительные регуляторы функции Т-клеток , в то время как еще три, BTLA , [2] CTLA-4 и PD-1 действуют как ингибиторы. [1] Лиганды для семейства рецепторов CD28 включают белки семейства B7 . [3]

Рецепторы CD28 играют роль в развитии и пролиферации Т-клеток. [4] Рецепторы CD28 усиливают сигналы от рецепторов Т-клеток (TCR) для стимуляции иммунного ответа [5] и противовоспалительного ответа на регуляторные Т-клетки. Благодаря стимуляции функции Т-клеток рецепторы CD28 позволяют эффекторным Т-клеткам бороться с подавлением, опосредованным регуляторными Т-клетками, со стороны адаптивного иммунитета. Рецепторы CD28 также вызывают предотвращение спонтанного аутоиммунитета.

Функция

Рецепторы CD28 помогают в других процессах Т-клеток, таких как ремоделирование цитоскелета, продукция цитокинов и хемокинов и внутриклеточные биохимические реакции (т. е. фосфорилирование, транскрипционная сигнализация и метаболизм), которые являются ключевыми для пролиферации и дифференциации Т-клеток. Лигирование рецепторов CD28 вызывает эпигенетические, транскрипционные и посттрансляционные изменения в Т-клетках. В частности, костимуляция CD28 контролирует многие аспекты в Т-клетках, одним из которых является экспрессия генов провоспалительных цитокинов. Конкретный ген цитокина кодирует IL-2, который влияет на пролиферацию, выживание и дифференциацию Т-клеток. Отсутствие костимуляции CD28 приводит к потере продукции IL-2, что делает Т-клетки анергичными. [6] Кроме того, лигирование CD28 вызывает метилирование аргинина для многих белков. CD28 также управляет транскрипцией в Т-клетках и производит сигналы, которые приводят к выработке IL-2 и регуляции Bcl-xL, антиапоптотического белка, которые необходимы для выживания Т-клеток. [7] Рецепторы CD28 можно увидеть на 80% человеческих CD4+ и 50% CD8+ Т-клеток, в которых этот процент уменьшается с возрастом. [8]

Клиническое значение

Рак

Некоторые раковые клетки избегают разрушения иммунной системой посредством сверхэкспрессии лигандов B7, которые связываются с ингибирующими рецепторами членов семейства CD28 на иммунных клетках. [9] Антитела, направленные против членов семейства CD28 CTLA-4 , PD-1 или их лигандов B7, действуют как ингибиторы контрольных точек для преодоления иммунной толерантности опухоли и клинически используются в иммунотерапии рака . [9]

Кроме того, генетически модифицированные Т-клетки, содержащие CD28 и CD137, могут использоваться в молекулярно-направленной терапии в ответ на тип карциномы, называемый мезотелином. Эти Т-клетки имеют высокое сродство к человеческому мезотелину. При стимуляции мезотелином Т-клетки пролиферируют, экспрессируют антиапоптотический ген и секретируют цитокины с помощью экспрессии CD28. При введении мышам с уже существующими опухолями эти Т-клетки полностью удаляют опухоли. Присутствие CD137 внутри клеток поддерживает персистенцию модифицированных Т-клеток. Это взаимодействие между модифицированными Т-клетками с CD28 и CD137 имеет важное значение для иммунотерапии и обещает направлять Т-лимфоциты к опухолевым антигенам и изменять микросреду опухоли для мезотелина. [10]

ВИЧ

Путь CD28 является мишенью вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), поскольку вирус заражает большое количество нормальных клеток. CD28 влияет на транскрипцию и стабильность интерлейкина-2 и IFN-γ, цитокинов, которые важны для иммунитета и стимулируют NK-клетки. ВИЧ изменяет сигнализацию CD28, а также клетки CD8. В результате у людей с ВИЧ снижаются уровни клеток CD8, которые экспрессируют CD28. Что касается субъектов как с вирусом гепатита С (HCV), так и с ВИЧ, уровни клеток CD8 также снижаются. Сигнализация CD28 играет большую роль в адаптивном ответе на HCV и может увеличить заболеваемость коинфекцией HCV/ВИЧ у субъекта. [11] CD28 индуцирует секрецию IL-2, что повышает стабильность мРНК IL-2. Костимуляция CD28 влияет на экспрессию ключевых генов, экспрессируемых при дифференцировке Т-клеток. Tat, регуляторный белок, который регулирует вирусную транскрипцию, увеличивает транскрипцию двухцепочечной ДНК ВИЧ. Костимуляция CD28 с белком Tat может способствовать хронической иммунной гиперактивации, наблюдаемой среди ВИЧ-инфицированных лиц. Таким образом, CD28 является неотъемлемой частью терапии инфекции и патогенеза ВИЧ. [12]

Гипериндуцированные воспалительные цитокины

Связывание CD28 с суперантигенами может вызвать сверхэкспрессию воспалительных цитокинов, что может быть вредным. Когда CD28 взаимодействует с колигандом B7-2, эти суперантигены вызывают гиперактивацию Т-клеток. Суперантигены могут формировать эту сверхэкспрессию, контролируя взаимодействия между MHC-II и TCR, а также увеличивая костимулирующие взаимодействия B7-2 и CD28. Это опасно, поскольку сверхэкспрессия воспалительных цитокинов может вызвать токсический шок у человека. [13]

Ссылки

  1. ^ ab Arch RH, Green JM (2012). "Глава 16: Костимулирующие молекулы в активации и трансплантации Т-клеток: Раздел 2: Семейство рецепторов CD28". В Burlingham WJ, Wilkes DS (ред.). Иммунобиология трансплантации органов . Бостон, Массачусетс: Springer US. стр.  292–8 . ISBN 978-1-4419-8999-4.
  2. ^ Carreno BM, Collins M (октябрь 2003 г.). «BTLA: новый ингибирующий рецептор с лигандом типа B7». Trends in Immunology . 24 (10): 524–7 . doi :10.1016/j.it.2003.08.005. PMID  14552835.
  3. ^ Carreno BM, Collins M (2002). «Семейство лигандов B7 и его рецепторы: новые пути костимуляции и ингибирования иммунных ответов». Annual Review of Immunology . 20 : 29–53 . doi :10.1146/annurev.immunol.20.091101.091806. PMID  11861596.
  4. ^ Wakamatsu E, Omori H, Ohtsuka S, Ogawa S, Green JM, Abe R (сентябрь 2018 г.). «Регуляторные подмножества Т-клеток дифференциально зависят от CD28 для их пролиферации». Молекулярная иммунология . 101 : 92– 101. doi : 10.1016/j.molimm.2018.05.021. PMID  29909367. S2CID  49474303.
  5. ^ Morin SO, Giroux V, Favre C, Bechah Y, Auphan-Anezin N, Roncagalli R и др. (Июль 2015 г.). «В отсутствие цитозольного домена молекула CD28 по-прежнему способствует активации Т-клеток». Cellular and Molecular Life Sciences . 72 (14): 2739– 48. doi :10.1007/s00018-015-1873-7. PMC 4826669 . PMID  25725801. 
  6. ^ Thomas RM, Gao L, Wells AD (апрель 2005 г.). «Сигналы от CD28 вызывают стабильную эпигенетическую модификацию промотора IL-2». Журнал иммунологии . 174 (8): 4639– 46. doi : 10.4049/jimmunol.174.8.4639 . PMID  15814687.
  7. ^ Esensten JH, Helou YA, Chopra G, Weiss A, Bluestone JA (май 2016 г.). «CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy». Immunity . 44 (5): 973– 88. doi :10.1016/j.immuni.2016.04.020. PMC 4932896 . PMID  27192564. 
  8. ^ Esensten JH, Helou YA, Chopra G, Weiss A, Bluestone JA (май 2016 г.). «CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy». Immunity . 44 (5): 973– 88. doi :10.1016/j.immuni.2016.04.020. PMC 4932896 . PMID  27192564. 
  9. ^ ab Leung J, Suh WK (декабрь 2014 г.). «Семейство CD28-B7 в противоопухолевом иммунитете: новые концепции в иммунотерапии рака». Immune Network . 14 (6): 265–76 . doi :10.4110/in.2014.14.6.265. PMC 4275384. PMID  25550693 . 
  10. ^ Carpenito C, Milone MC, Hassan R, Simonet JC, Lakhal M, Suhoski MM и др. (март 2009 г.). «Контроль больших, установленных опухолевых ксенотрансплантатов с помощью генетически перенацеленных человеческих Т-клеток, содержащих домены CD28 и CD137». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (9): 3360– 5. Bibcode : 2009PNAS..106.3360C. doi : 10.1073/pnas.0813101106 . PMC 2651342. PMID  19211796 . 
  11. ^ Yonkers NL, Rodriguez B, Post AB, Asaad R, Jones L, Lederman MM и др. (август 2006 г.). «Коинфекция ВИЧ ухудшает костимуляцию CD28-опосредованных клеток CD8, специфичных для вируса гепатита C». Журнал инфекционных заболеваний . 194 (3): 391–400 . doi : 10.1086/505582 . PMID  16826489.
  12. ^ Отт М., Эмилиани С., Ван Линт К., Хербейн Г., Ловетт Дж., Чирмьюл Н. и др. (март 1997 г.). «Иммунная гиперактивация инфицированных ВИЧ-1 Т-клеток, опосредованная Tat и путем CD28». Science . 275 (5305): 1481– 5. doi :10.1126/science.275.5305.1481. PMID  9045614. S2CID  42857507.
  13. ^ Levy R, Rotfogel Z, Hillman D, Popugailo A, Arad G, Supper E и др. (октябрь 2016 г.). «Суперантигены гипериндуцируют воспалительные цитокины, усиливая взаимодействие костимулирующего рецептора B7-2/CD28». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (42): E6437 – E6446 . Bibcode : 2016PNAS..113E6437L. doi : 10.1073/pnas.1603321113 . PMC 5081635. PMID  27708164 .  
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CD28_family_receptor&oldid=1143930248"