Гипопитуитаризм

Гипопитуитаризм
Гипофиз на иллюстрации из «Анатомии Грея» (1918). Передняя доля слева, задняя доля справа, обе красные.
Специальность	Эндокринология

Гипопитуитаризм — это пониженная ( гипо ) секреция одного или нескольких из восьми гормонов, обычно вырабатываемых гипофизом в основании мозга . ^{[1] [2]} Если наблюдается пониженная секреция одного конкретного гормона гипофиза, это состояние известно как селективный гипопитуитаризм. ^[3] Если наблюдается пониженная секреция большинства или всех гормонов гипофиза, используется термин пангипопитуитаризм ( pan означает «все»). ^[4]

Признаки и симптомы гипопитуитаризма различаются в зависимости от того, какие гормоны недостаточно секретируются, и от основной причины аномалии. Диагноз гипопитуитаризма ставится на основании анализов крови , но часто требуются специальные сканирования и другие исследования, чтобы найти основную причину, такую ​​как опухоли гипофиза, и идеальное лечение. Большинство гормонов, контролируемых секрецией гипофиза, можно заменить таблетками или инъекциями. Гипопитуитаризм является редким заболеванием , но может быть значительно недодиагностирован у людей с предыдущей черепно-мозговой травмой . ^[1] Первое описание этого состояния было сделано в 1914 году немецким врачом доктором Моррисом Симмондсом . ^[5]

Гормоны гипофиза оказывают различное действие на организм, и симптомы гипопитуитаризма, следовательно, зависят от того, какой гормон дефицитен. Симптомы могут быть едва заметными и часто изначально приписываются другим причинам. ^{[1] [6]} В большинстве случаев дефицит наблюдается у трех или более гормонов. ^[7] Наиболее распространенной проблемой является недостаточность фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или лютеинизирующего гормона (ЛГ), что приводит к аномалиям половых гормонов . Дефицит гормона роста чаще встречается у людей с основной опухолью, чем у людей с другими причинами. ^{[1] [7]}

Иногда существуют дополнительные симптомы, которые возникают из основной причины; например, если гипопитуитаризм вызван опухолью, продуцирующей гормон роста, могут быть симптомы акромегалии (увеличение рук и ног, грубые черты лица), а если опухоль распространяется на зрительный нерв или зрительный перекрест , могут быть дефекты поля зрения . Головные боли также могут сопровождать опухоли гипофиза, ^[1] а также апоплексию гипофиза (инфаркт или кровоизлияние опухоли гипофиза) и лимфоцитарный гипофизит ( аутоиммунное воспаление гипофиза). ^[8] Апоплексия, в дополнение к внезапным головным болям и быстро ухудшающейся потере зрения, может также быть связана с двоением в глазах , которое является результатом сдавливания нервов в соседнем пещеристом синусе , которые контролируют глазные мышцы . ^[9]

Гипофизарная недостаточность приводит к многочисленным изменениям кожи, волос и ногтей в результате отсутствия действия гормонов гипофиза на эти участки. ^[10]

Несколько гормональных дефицитов, связанных с гипопитуитаризмом, могут привести к вторичным заболеваниям. Например, дефицит гормона роста связан с ожирением, повышенным уровнем холестерина и метаболическим синдромом , а дефицит эстрадиола может привести к остеопорозу. Хотя эффективное лечение основных гормональных дефицитов может улучшить эти риски, часто необходимо лечить их напрямую. ^[6]

Дефицит всех гормонов передней доли гипофиза встречается чаще, чем дефицит отдельного гормона.

Дефицит лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вместе называемых гонадотропинами , приводит к различным симптомам у мужчин и женщин. Женщины испытывают олиго- или аменорею (редкие/слабые или отсутствующие менструации соответственно) и бесплодие . Мужчины теряют волосы на лице, мошонке и туловище, а также имеют сниженную мышечную массу и анемию . Оба пола могут испытывать снижение либидо и потерю сексуальной функции , а также имеют повышенный риск остеопороза (хрупкости костей). Недостаток ЛГ/ФСГ у детей связан с задержкой полового созревания. ^{[1] [6]}

Дефицит гормона роста (ГР) приводит к снижению мышечной массы, центральному ожирению (увеличение жировых отложений вокруг талии) и ухудшению внимания и памяти. У детей наблюдается задержка роста и низкий рост . ^{[1] [6]}

Дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ) приводит к надпочечниковой недостаточности , отсутствию выработки глюкокортикоидов, таких как кортизол, надпочечниками . Если проблема хроническая, симптомы включают усталость , потерю веса , задержку развития (у детей), задержку полового созревания (у подростков), гипогликемию (низкий уровень сахара в крови), анемию и гипонатриемию (низкий уровень натрия). Если начало внезапное, могут возникнуть коллапс, шок и рвота . ^{[1] [6]} Дефицит АКТГ очень похож на первичную болезнь Аддисона , которая представляет собой дефицит кортизола в результате прямого повреждения надпочечников; последняя форма, однако, часто приводит к гиперпигментации кожи, которая не возникает при дефиците АКТГ. ^[11]

Дефицит тиреотропного гормона (ТТГ) приводит к гипотиреозу (отсутствие выработки тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в щитовидной железе ). Типичные симптомы — усталость, непереносимость холода , запоры , увеличение веса , выпадение волос и замедленное мышление, а также замедление сердечного ритма и низкое кровяное давление . У детей гипотиреоз приводит к задержке роста, а в крайних врожденных формах — к синдрому, называемому кретинизмом . ^{[1] [6]}

Пролактин (ПРЛ) играет роль в грудном вскармливании , и невозможность кормить грудью может указывать на аномально низкий уровень пролактина. ^[8]

Дефицит антидиуретического гормона (АДГ) приводит к синдрому несахарного диабета (не связанному с сахарным диабетом ): неспособность концентрировать мочу , что приводит к полиурии (выделению большого количества прозрачной мочи) с низким содержанием растворенных веществ , обезвоживанию и — в качестве компенсации — сильной жажде и постоянной потребности в питье ( полидипсия ), а также гипернатриемии (высокому уровню натрия в крови). ^[12] Дефицит АДГ может быть замаскирован, если есть дефицит АКТГ, и симптомы появляются только после восполнения кортизола. ^[8]

Дефицит окситоцина (OXT) обычно вызывает мало симптомов ^[1] , однако может привести к ненормальному социальному развитию из-за его сложной роли как социального нейропептида ^{[13] .}

Гипофиз расположен в основании мозга и тесно связан с гипоталамусом . Он состоит из двух долей: задней доли гипофиза, которая состоит из нервной ткани, разветвляющейся от гипоталамуса, и передней доли гипофиза, которая состоит из гормон-продуцирующего эпителия . Задняя доля гипофиза секретирует антидиуретический гормон , который регулирует осмолярность крови, и окситоцин , который вызывает сокращения матки при родах и участвует в грудном вскармливании . ^[14]

Гипофиз развивается на третьей неделе эмбриогенеза из-за взаимодействия между промежуточной частью мозга и носовой полостью. Клетки мозга секретируют FGF-8 , Wnt5a и BMP-4 , а ротовая полость — BMP-2 . Вместе эти клеточные сигналы стимулируют группу клеток из ротовой полости для формирования кармана Ратке , который становится независимым от носовой полости и развивается в переднюю долю гипофиза; этот процесс включает подавление выработки белка, называемого Sonic hedgehog , клетками кармана Ратке. ^[16] Затем клетки далее дифференцируются в различные гормон-продуцирующие клетки гипофиза. Для этого требуются особые факторы транскрипции , которые вызывают экспрессию особых генов. Было обнаружено, что некоторые из этих факторов транскрипции являются дефицитными при некоторых формах редких комбинированных дефицитов гормонов гипофиза (CPHD) в детстве. Это HESX1 , PROP1 , POU1F1 , LHX3 , LHX4 , TBX19 , SOX2 и SOX3 . Каждый фактор транскрипции действует в определенных группах клеток. Поэтому различные генетические мутации связаны с определенными дефицитами гормонов. ^{[16] [17]} Например, мутации POU1F1 (также известные как Pit-1) вызывают определенные дефициты гормона роста, пролактина и ТТГ. ^{[14] [16] [17]} Помимо гипофиза, некоторые факторы транскрипции также необходимы для развития других органов; поэтому некоторые из этих мутаций также связаны с определенными врожденными дефектами. ^{[16] [17]}

Большинство гормонов в передней доле гипофиза являются частью оси , которая регулируется гипоталамусом . Гипоталамус секретирует ряд рилизинг-гормонов , часто в соответствии с циркадным ритмом , в кровеносные сосуды, которые снабжают переднюю долю гипофиза ; большинство из них являются стимулирующими ( тиреолиберин , кортиколиберин , гонадотропин и рилизинг -гормон гормона роста ), за исключением дофамина , который подавляет выработку пролактина. ^[18] В ответ на скорость рилизинг-гормона передняя доля гипофиза вырабатывает свои гормоны (ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, ГР), которые, в свою очередь, стимулируют эффекторные гормональные железы в организме, в то время как пролактин (ПРЛ) действует непосредственно на грудную железу . Как только эффекторные железы вырабатывают достаточное количество гормонов (тироксин, кортизол, эстрадиол или тестостерон и ИФР-1), и гипоталамус, и гипофизарные клетки ощущают их избыток и снижают секрецию стимулирующих гормонов. Гормоны задней доли гипофиза вырабатываются в гипоталамусе и переносятся нервными окончаниями в заднюю долю; их система обратной связи, таким образом, расположена в гипоталамусе, но повреждение нервных окончаний все равно приведет к дефициту высвобождения гормонов. ^[1]

Если повреждение гипофиза не вызвано опухолью, которая перепроизводит определенный гормон, то именно недостаток гормонов гипофиза приводит к симптомам, описанным выше, а избыток определенного гормона будет указывать на наличие опухоли. Исключением из этого правила является пролактин: если опухоль сдавливает ножку гипофиза , уменьшение кровоснабжения означает, что лактотропные клетки, которые вырабатывают пролактин, не получают дофамин и, следовательно, вырабатывают избыток пролактина. Следовательно, небольшое повышение уровня пролактина приписывается сдавливанию ножки. Однако очень высокие уровни пролактина более явно указывают на пролактиному ( опухоль, секретирующая пролактин). ^{[6] [19]}

Диагноз гипопитуитаризма ставится на основании анализов крови . Для подтверждения наличия дефицита гормона используются два типа анализов крови: базальные уровни, когда образцы крови берутся — обычно утром — без какой-либо формы стимуляции, и динамические тесты, когда анализы крови берутся после инъекции стимулирующего вещества. Измерение АКТГ и гормона роста обычно требует динамического тестирования, тогда как другие гормоны (ЛГ/ФСГ, пролактин, ТТГ) обычно можно проверить с помощью базальных уровней. Не существует адекватного прямого теста на уровни АДГ, но дефицит АДГ можно подтвердить косвенно; уровни окситоцина обычно не измеряются. ^[1]

Как правило, обнаружение комбинации низкого уровня гормона гипофиза вместе с низким уровнем гормона эффекторной железы указывает на гипопитуитаризм. ^[14] Иногда гормон гипофиза может быть нормальным, но гормон эффекторной железы снижен; в этом случае гипофиз не реагирует должным образом на изменения эффекторного гормона, и сочетание результатов по-прежнему указывает на гипопитуитаризм. ^[6]

Уровни ЛГ/ФСГ могут быть подавлены повышенным уровнем пролактина , и поэтому не могут быть интерпретированы, если пролактин не низкий или нормальный. У мужчин сочетание низкого ЛГ и ФСГ в сочетании с низким тестостероном подтверждает дефицит ЛГ/ФСГ; высокий тестостерон будет указывать на источник в другом месте организма (например, опухоль, секретирующую тестостерон). У женщин диагноз дефицита ЛГ/ФСГ зависит от того, прошла ли женщина через менопаузу . До менопаузы ненормальные менструальные циклы вместе с низким уровнем эстрадиола и ЛГ/ФСГ подтверждают проблему с гипофизом; после менопаузы (когда уровни ЛГ/ФСГ обычно повышены, а яичники вырабатывают меньше эстрадиола) достаточно неадекватно низкого уровня ЛГ/ФСГ. ^[1] Возможны стимулирующие тесты с ГнРГ, но их использование не рекомендуется. ^{[6] [8]}

Для ТТГ обычно достаточно базальных измерений, а также измерений тироксина , чтобы убедиться, что гипофиз не просто подавляет выработку ТТГ в ответ на гипертиреоз (гиперактивность щитовидной железы). Тест стимуляции тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ) не считается полезным. ^[8] Пролактин можно измерить по базальному уровню, и он требуется для интерпретации результатов ЛГ и ФСГ в дополнение к подтверждению гипопитуитаризма или диагностике опухоли, секретирующей пролактин. ^[1]

Дефицит гормона роста почти наверняка есть, если все другие тесты гипофиза также ненормальны, а уровни инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) снижены. Если это не так, уровни IGF-1 плохо предсказывают наличие дефицита GH; тогда требуется тестирование стимуляции с помощью теста на толерантность к инсулину . Это выполняется путем введения инсулина для снижения уровня сахара в крови до уровня ниже 2,2 ммоль/л . Как только это происходит, измеряются уровни гормона роста. Если они низкие, несмотря на стимулирующий эффект низкого уровня сахара в крови, подтверждается дефицит гормона роста. Тест не лишен рисков, особенно у тех, кто склонен к судорогам или имеет известность о сердечных заболеваниях , и вызывает неприятные симптомы гипогликемии . ^{[1] [6]} Альтернативные тесты (такие как тест стимуляции рилизинг-гормона гормона роста ) менее полезны, хотя тест стимуляции с аргинином может использоваться для диагностики, особенно в ситуациях, когда тест на толерантность к инсулину считается слишком опасным. ^[20] Если есть подозрение на дефицит гормона роста, а все остальные гормоны гипофиза в норме, для подтверждения необходимо провести два различных теста на стимуляцию. ^[8]

Если утренний уровень кортизола превышает 500  нмоль/л , дефицит АКТГ маловероятен, тогда как уровень менее 100 является показательным. Уровни от 100 до 500 требуют проведения теста на стимуляцию. ^[6] Это также делается с помощью теста на толерантность к инсулину. Уровень кортизола выше 500 после достижения низкого уровня сахара в крови исключает дефицит АКТГ, в то время как более низкие уровни подтверждают диагноз. Похожий тест на стимуляцию с использованием кортиколиберина (КРГ) недостаточно чувствителен для целей исследования. Если тест на толерантность к инсулину дает ненормальный результат, для подтверждения диагноза можно провести дополнительный тест, измеряющий реакцию надпочечников на синтетический АКТГ ( тест на стимуляцию АКТГ ). ^[21] Альтернативой является тестирование на стимуляцию с метирапоном . ^[21] Некоторые полагают, что тест на стимуляцию АКТГ достаточен в качестве исследования первой линии, и что тест на толерантность к инсулину необходим только в том случае, если тест на АКТГ сомнителен. ^{[6] [8]} Тест на толерантность к инсулину не рекомендуется проводить детям. ^[6] Ни один из тестов на дефицит АКТГ не является идеальным, и могут потребоваться дополнительные тесты через некоторое время, если первоначальные результаты не являются окончательными. ^[1]

Симптомы несахарного диабета должны побудить провести формальный тест на лишение жидкости , чтобы оценить реакцию организма на обезвоживание, которое обычно вызывает концентрацию мочи и повышение осмолярности крови. Если эти параметры не изменяются, вводят десмопрессин (аналог АДГ). Если затем моча становится концентрированной, а осмолярность крови падает, наблюдается недостаток АДГ из-за недостатка функции гипофиза («черепной несахарный диабет»). Напротив, нет никаких изменений, если почки не реагируют на АДГ из-за другой проблемы («нефрогенный несахарный диабет»). ^[1]

Если один из этих тестов показывает дефицит гормонов, вырабатываемых гипофизом, магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза является первым шагом в определении основной причины. МРТ может показать различные опухоли и может помочь в определении других причин. Опухоли размером менее 1 см называются микроаденомами , а более крупные поражения называются макроаденомами . ^[1] Компьютерная томография с рентгеноконтрастом может быть использована, если МРТ недоступна. ^[8] Рекомендуется формальное исследование поля зрения с помощью периметрии , так как это покажет доказательства сдавления оптического нерва опухолью. ^[8]

Другие тесты, которые могут помочь в диагностике гипопитуитаризма, особенно если при МРТ-сканировании не обнаружено опухоли, — это ферритин (повышенный при гемохроматозе), уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (часто повышенные при саркоидозе) и хорионического гонадотропина человека (часто повышенный при опухолях герминогенного происхождения ). Если подозревается генетическая причина, может быть проведено генетическое тестирование . ^[8]

Лечение гипопитуитаризма состоит из трех частей: устранение основной причины, лечение дефицита гормонов и устранение любых других последствий, возникающих из-за дефицита гормонов. ^[1]

Опухоли гипофиза требуют лечения, когда они вызывают определенные симптомы, такие как головные боли, дефекты поля зрения или чрезмерная секреция гормонов. Транссфеноидальная хирургия (удаление опухоли с помощью операции через нос и клиновидные пазухи ) может, помимо устранения симптомов, связанных с опухолью, также улучшить функцию гипофиза, хотя иногда железа повреждается еще больше в результате операции. Когда опухоль удаляется с помощью краниотомии (вскрытия черепа), выздоровление менее вероятно, но иногда это единственный подходящий способ доступа к опухоли. ^{[1] [19]} После операции может потребоваться некоторое время, чтобы уровень гормонов значительно изменился. Поэтому повторное тестирование уровня гормонов гипофиза проводится через 2–3 месяца. ^[6]

Пролактиномы могут реагировать на лечение агонистами дофамина — лекарствами, которые имитируют действие дофамина на клетки лактротропа, обычно бромокриптином или каберголином . Такой подход может улучшить секрецию гормонов гипофиза более чем в половине случаев и сделать дополнительное лечение ненужным. ^{[1] [6] [19] [22]}

Другие специфические причины лечатся как обычно. Например, гемохроматоз лечится венесекцией , регулярным удалением фиксированного количества крови. В конечном итоге это снижает уровень железа в организме и улучшает функцию органов, в которых накопилось железо. ^[23]

Большинство гормонов гипофиза можно заменить косвенно, вводя продукты эффекторных желез: гидрокортизон (кортизол) при надпочечниковой недостаточности, левотироксин при гипотиреозе, тестостерон при мужском гипогонадизме и эстрадиол при женском гипогонадизме (обычно с прогестагеном для подавления нежелательных эффектов на матку ). Гормон роста доступен в синтетической форме, но его необходимо вводить парентерально (инъекцией). Антидиуретический гормон можно заменить таблетками десмопрессина (DDAVP) или назальным спреем . Как правило, самая низкая доза замещающего препарата используется для восстановления благополучия и исправления нарушенных результатов, поскольку чрезмерные дозы могут вызвать побочные эффекты или осложнения. ^{[1] [6] [8]} Тем, кому требуется гидрокортизон, обычно предписывают увеличивать дозу в физически стрессовых ситуациях, таких как травма, госпитализация и стоматологическая помощь, поскольку в эти периоды обычная дополнительная доза может быть недостаточной, что подвергает пациента риску надпочечникового криза . ^{[6] [14]}

Людям с известным гипопитуитаризмом обычно требуется долгосрочное наблюдение со стороны эндокринологов . Помимо обеспечения правильного лечения и его дозировки, это также дает возможность справиться с новыми симптомами и устранить осложнения лечения. ^{[6] [8]}

Сложные ситуации возникают при дефиците оси гипоталамус-гипофиз-гонады у людей (как мужчин, так и женщин), страдающих бесплодием ; бесплодие при гипопитуитаризме можно лечить с помощью подкожных инфузий ФСГ, хорионического гонадотропина человека , который имитирует действие ЛГ, а иногда и ГнРГ. ^{[1] [6] [8]}

Несколько исследований показали, что гипопитуитаризм связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний , а некоторые также с повышенным риском смерти примерно на 50–150 % по сравнению с нормальной популяцией. ^{[6] [14]} Было трудно установить, какой именно гормональный дефицит ответственен за этот риск, поскольку почти у всех обследованных пациентов наблюдался дефицит гормона роста. ^[8] Исследования также не отвечают на вопрос, является ли гипопитуитаризм сам по себе причиной повышенной смертности или часть риска следует отнести к методам лечения, некоторые из которых (например, добавки половых гормонов) оказывают признанное неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистый риск. ^[8]

Самое крупное исследование на сегодняшний день наблюдало за более чем тысячей человек в течение восьми лет; оно показало 87%-ное увеличение риска смерти по сравнению с нормальной популяцией . Предикторами более высокого риска были: женский пол, отсутствие лечения дефицита половых гормонов, более молодой возраст на момент постановки диагноза и диагноз краниофарингиомы . Помимо сердечно-сосудистых заболеваний, это исследование также показало повышенный риск смерти от заболеваний легких. ^{[8] [24]}

Качество жизни может быть значительно снижено, даже у тех людей, которые получают оптимальную медикаментозную терапию. Многие сообщают как о физических, так и о психологических проблемах. Вероятно, что обычно используемые заместительные терапии не полностью имитируют естественные уровни гормонов в организме. ^[6] Расходы на здравоохранение остаются примерно вдвое выше, чем у обычного населения. ^[6]

Гипопитуитаризм обычно постоянный. Он требует пожизненного лечения одним или несколькими препаратами.

Существует только одно исследование, в котором измерялась распространенность (общее число случаев в популяции) и заболеваемость (ежегодное число новых случаев) гипопитуитаризма. ^[1] Это исследование было проведено в Северной Испании и использовало больничные записи в четко определенной популяции. Исследование показало, что у 45,5 человек из 100 000 был диагностирован гипопитуитаризм, с 4,2 новыми случаями в год. ^[7] 61% были вызваны опухолями гипофиза, 9% - другими типами поражений и 19% - другими причинами; в 11% причину определить не удалось. ^{[1] [7]}

Недавние исследования показали, что люди с предыдущей черепно-мозговой травмой , спонтанным субарахноидальным кровоизлиянием (тип инсульта) или лучевой терапией, затрагивающей голову, имеют более высокий риск гипопитуитаризма. ^[25] После черепно-мозговой травмы около четверти имеют постоянный дефицит гормонов гипофиза. ^[26] У многих из этих людей могут быть едва заметные или неспецифические симптомы , которые не связаны с проблемами гипофиза, но приписываются их предыдущему состоянию. Поэтому возможно, что многие случаи гипопитуитаризма остаются недиагностированными, и что ежегодная заболеваемость выросла бы до 31 на 100 000 в год, если бы люди из этих групп риска проходили тестирование. ^[1]

Гипофиз был известен древним, таким как Гален , и были предложены различные теории о его роли в организме, но основные подсказки относительно фактической функции железы не были выдвинуты до конца 19 века, когда была описана акромегалия из-за опухолей гипофиза. ^[27] Первое известное сообщение о гипопитуитаризме было сделано немецким врачом и патологом доктором Моррисом Симмондсом . Он описал состояние при вскрытии 46-летней женщины, у которой одиннадцать лет назад была тяжелая послеродовая лихорадка , и впоследствии у нее была аменорея, слабость, признаки быстрого старения и анемия. Гипофиз был очень маленьким, и было мало остатков как передней, так и задней доли гипофиза. ^{[1] [5]} Эпоним синдром Симмондса используется нечасто для приобретенного гипопитуитаризма, особенно когда преобладает кахексия (общее плохое здоровье и недоедание). ^{[28] [29]} Большинство классических причин гипопитуитаризма были описаны в 20 веке; в начале 21 века стало известно, насколько распространенным может быть гипопитуитаризм у жертв предыдущих черепно-мозговых травм. ^[1]

До 1950-х годов диагностика заболеваний гипофиза основывалась на клинических признаках и исследовании поля зрения, иногда с помощью пневмоэнцефалографии и рентгеновской томографии . Тем не менее, в это время развивалась область хирургии гипофиза. Главный прорыв в диагностике произошел с открытием радиоиммуноанализа Розалин Ялоу и Соломоном Берсоном в конце 1950-х годов. ^[30] Это позволило напрямую измерять гормоны гипофиза, которые из-за их низкой концентрации в крови ранее было трудно измерить. ^[27] Тесты на стимуляцию были разработаны в 1960-х годах, а в 1973 году был введен тройной болюсный тест , тест, который объединял тестирование стимуляции с инсулином, ГнРГ и ТРГ. ^[31] Визуализация гипофиза, а следовательно, и выявление опухолей и других структурных причин, радикально улучшились с появлением компьютерной томографии в конце 1970-х годов и магнитно-резонансной томографии в 1980-х годах. ^[27]