ИСКУ
Белок млекопитающих обнаружен у Homo sapiens

ИСКУ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыISCU , 2310020H20Rik, HML, ISU2, NIFU, NIFUN, hnifU, фермент сборки железо-серного кластера
Внешние идентификаторыОМИМ : 611911; МГИ : 1913633; гомологен : 6991; GeneCards : ISCU; ОМА :ISCU - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

23479

66383

Ансамбль

ENSG00000136003

ENSMUSG00000025825

UniProt

Q9H1K1

Q9D7P6

РефСек (мРНК)

NM_001301140
NM_001301141
NM_014301
NM_213595
NM_001320042

NM_025526
NM_001363317

RefSeq (белок)

NP_001288069
NP_001288070
NP_001306971
NP_055116
NP_998760

NP_079802
NP_001350246

Местоположение (UCSC)Хр 12: 108.56 – 108.57 МбХр 5: 113.91 – 113.92 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Фермент сборки железо-серного кластера ISCU, митохондриальный, представляет собой белок , который у людей кодируется геном ISCU . [ 5] Он кодирует каркасный белок железо-серного (Fe-S) кластера , участвующий в синтезе и созревании кластеров [ 2Fe-2S ] и [ 4Fe-4S ]. [6] [7] [8] [9] Дефицит ISCU связан с митохондриальной миопатией с непереносимостью физических нагрузок на протяжении всей жизни , когда даже незначительные нагрузки вызывают тахикардию , одышку , мышечную слабость и миалгию . [10]

Структура

ISCU расположен на плече q хромосомы 12 в позиции 23.3 и имеет 8 экзонов . [7] ISCU, белок, кодируемый этим геном, является членом семейства NifU. Это железо-серная трансфераза , которая содержит сайты связывания для кластеров [ 2Fe-2S ] и [ 4Fe-4S ]. ISCU содержит транзитный пептид , 4 бета-цепи , 4 альфа-спирали и 4 поворота. [8] [9] Альтернативный сплайсинг приводит к вариантам транскриптов, кодирующим различные изоформы белка , которые локализуются либо в цитозоле , либо в митохондрии . Псевдоген этого гена присутствует на хромосоме 1. [7]

Функция

ISCU кодирует компонент кластерного каркаса железо-сера (Fe-S), ответственный за синтез и созревание кластеров [ 2Fe-2S ] и [ 4Fe-4S ]. Кластеры Fe-S являются кофакторами , которые играют роль в функционировании разнообразного набора ферментов , включая те, которые регулируют метаболизм , гомеостаз железа и реакцию на окислительный стресс. В одном процессе кластер [2Fe-2S] временно собирается на ISCU и затем переносится в GLRX5 в процессе, зависимом от комплекса цистеиндесульфуразы NFS1 -LYRM4/ISD11. [7] [6] [8] [9]

ISCU имеет две изоформы: изоформу 1, которая находится в митохондриях , и изоформу 2, которая находится в ядре и цитоплазме . [8] [9]

Клиническое значение

Мутации ISCU были обнаружены у пациентов с митохондриальной миопатией, называемой наследственной миопатией с лактатацидозом (HML). [11] Она также известна как наследственная миопатия с непереносимостью физических нагрузок , шведский тип; [11] миопатия с дефицитом сукцинатдегидрогеназы и аконитазы; [11] миоглобинурия из-за аномального гликолиза; [11] миопатия с дефицитом ISCU; [10] синдром Ларссона-Линдерхольма; [12] и миопатия Линдерхольма. [13]

Это заболевание является результатом дефицита ISCU, что соответствует дефициту митохондриальных железо-серных белков и нарушению окислительного метаболизма мышц . [7] Характеристики митохондриальной миопатии с дефицитом ISCU могут включать пожизненную непереносимость физических нагрузок, при которой физическая нагрузка может вызывать тахикардию , одышку , учащенное сердцебиение , одышку , усталость , боль в активных мышцах, рабдомиолиз , миоглобинурию , повышенный уровень лактата и пирувата , снижение использования кислорода , может иметь псевдоатлетический вид гипертрофированных икроножных мышц и, возможно, слабость. [14] [15] [ 8] [9] [10] [16] В первую очередь поражает скелетные мышцы, редко также наблюдается гипертрофическая кардиомиопатия и птоз (опущение века). [11] [17]

Биопсия скелетных мышц показывает дефицит сукцинатдегидрогеназы и аконитазы, аномальное отложение железа и накопление липидных капель в митохондриях. Гистохимические исследования показывают нарушение комплексов дыхательной цепи I, II и III, нарушающее окислительное фосфорилирование. Электромиография нормальная или миопатическая повышенная полифазная активность MUAP. Результаты ЭМГ могут быть динамическими: более вероятно повышение полифазной активности MUAP после физических упражнений. [14] Было задокументировано временное восстановление сукцинатдегидрогеназы в регенерирующей мышце после эпизода рабдомиолиза; однако эффект не сохраняется. [18]

Заболевание ограничивается мышцами, при этом фибробласты из биопсии кожи не затрагиваются. Поскольку немышечные ткани не затрагиваются, это требует проведения биопсии мышц, когда ДНК-тест с использованием слюны или крови не дает окончательных результатов. [19] [17]

Генетика

Это расстройство связано с несколькими различными мутациями и наследуется преимущественно аутосомно -рецессивным способом. Первоначально считалось, что оно поражает только людей северного шведского происхождения, однако болезнь была обнаружена также у людей норвежского и финского происхождения. Частота носительства в северной Швеции оценивается в 1:188. [15] Дефицит ISCU связан с патогенными вариантами, включая интронные варианты c.418+382G>C, g.7044G>C, [19] и IVS5+382 G>C [20] , а также миссенс-мутацию c.149G>A в экзоне 3. [21] Предполагается, что интронные мутации активируют криптический сайт сплайсинга , что приводит к образованию варианта сплайсинга , который кодирует предположительно нефункциональный белок. [10]

В 2016 году у итальянского мужчины была обнаружена аутосомно-доминантная мутация de novo , c.287G>T (p.Gly96Val) в гене ISCU, которая вызвала наследственную митохондриальную миопатию с лактатацидозом (HML). Эта мутация привела к фенотипу , похожему на тот, который наблюдается при рецессивной форме заболевания. [17]

Взаимодействия

Было показано, что ISCU имеет 235 бинарных белок-белковых взаимодействий, включая 79 ко-комплексных взаимодействий. ISCU, по-видимому, взаимодействует с ISCS, NUP62 , SDHB , HPRT1 , CCDC172, GOLGA2 , IKZF1 , KRT40 , AGTRAP , NECAB2 , FAM9B, BANP , LNX1 , MID2 , GOLGA6L9, ccdc136, KRT34 , SPERT, PICK1 , YWHAB , SFN , mbl , E7, dnaX , hscB, MAPk-Ak2, hale и cv-c. [22]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000136003 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000025825 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Hwang DM, Dempsey A, Tan KT, Liew CC (ноябрь 1996 г.). «Модульный домен NifU, кластерного белка фиксации азота, высококонсервативен в эволюции». Journal of Molecular Evolution . 43 (5): 536– 40. Bibcode : 1996JMolE..43..536H. doi : 10.1007/BF02337525. PMID  8875867. S2CID  21873104.
  6. ^ ab Tong WH, Rouault T (ноябрь 2000 г.). «Отдельные комплексы сборки кластеров железа и серы существуют в цитозоле и митохондриях человеческих клеток». The EMBO Journal . 19 (21): 5692– 700. doi :10.1093/emboj/19.21.5692. PMC 305809. PMID 11060020  . 
  7. ^ abcde "Ген Entrez: гомолог скелета железо-серного кластера ISCU (E. coli)".Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  8. ^ abcde "ISCU - Фермент сборки железо-серного кластера ISCU, предшественник митохондрий - Homo sapiens (человек) - ген и белок ISCU". www.uniprot.org . Получено 04.09.2018 . В данной статье используется текст, доступный по лицензии CC BY 4.0.
  9. ^ abcde "UniProt: универсальная база знаний о белках". Nucleic Acids Research . 45 (D1): D158 – D169 . Январь 2017. doi :10.1093/nar/gkw1099. PMC 5210571. PMID  27899622.  
  10. ^ abcd Mochel F, Haller RG (2009-03-31). "Миопатия с дефицитом ISCU – ОТМЕНЕННАЯ ГЛАВА, ТОЛЬКО ДЛЯ ИСТОРИЧЕСКОЙ ССЫЛКИ". Миопатия с дефицитом ISCU . GeneReviews . PMID  20301757.Обновлено 1 сентября 2011 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  11. ^ abcde "Запись - #255125 - МИОПАТИЯ С ЛАКТАЦИДОЗОМ, НАСЛЕДСТВЕННАЯ; HML - OMIM". www.omim.org . Получено 2024-04-05 .
  12. ^ Салтин Б. (2000). Упражнения и кровообращение в здоровье и болезни. Кинетика человека. ISBN 978-0-88011-632-9.
  13. ^ "Линдерхольмс миопати" . Socialstyrelsen (на шведском языке). 30 мая 2019 г. Проверено 5 апреля 2024 г.
  14. ^ ab Larsson LE, Linderholm H, Müller R, Ringqvist T, Sörnäs R (октябрь 1964 г.). «Наследственная метаболическая миопатия с пароксизмальной миоглобинурией из-за аномального гликолиза1». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 27 (5): 361– 380. doi :10.1136/jnnp.27.5.361. ISSN  0022-3050. PMC 495765. PMID 14213465  . 
  15. ^ ab Mochel F, Knight MA, Tong WH, Hernandez D, Ayyad K, Taivassalo T, Andersen PM, Singleton A, Rouault TA, Fischbeck KH, Haller RG (март 2008 г.). «Мутация сплайсинга в кластерном белке каркаса железо-сера ISCU вызывает миопатию с непереносимостью физических нагрузок». American Journal of Human Genetics . 82 (3): 652– 60. doi :10.1016/j.ajhg.2007.12.012. PMC 2427212 . PMID  18304497. 
  16. ^ Crooks DR, Natarajan TG, Jeong SY, Chen C, Park SY, Huang H, Ghosh MC, Tong WH, Haller RG, Wu C, Rouault TA (2014-01-01). «Повышенная секреция FGF21, экспрессия PGC-1α и кетогенного фермента являются признаками истощения кластера железа и серы в скелетных мышцах человека». Human Molecular Genetics . 23 (1): 24– 39. doi :10.1093/hmg/ddt393. ISSN  0964-6906. PMC 3857942 . PMID  23943793. 
  17. ^ abc Легати А, Рейес А, Чеккателли Берти С, Стелинг О, Маркет С, Ламперти С, Феррари А, Робинсон А.Дж., Мюленхофф Ю, Лилль Р., Зевиани М, Гоффрини П., Гецци Д. (декабрь 2017 г.). «Новая доминантная мутация de novo в ISCU, связанная с митохондриальной миопатией». Журнал медицинской генетики . 54 (12): 815–824 . doi : 10.1136/jmedgenet-2017-104822. ISSN  1468-6244. ПМК 5740555 . ПМИД  29079705. 
  18. ^ Kollberg G, Melberg A, Holme E, Oldfors A (2011-02-01). "Транзиторное восстановление активности сукцинатдегидрогеназы после рабдомиолиза при миопатии с дефицитом железа и серы". Neuromuscular Disorders . 21 (2): 115– 120. doi :10.1016/j.nmd.2010.11.010. ISSN  0960-8966. PMID  21196119.
  19. ^ ab Санакер П.С., Тоомпуу М., Хоган В.Е., Хе Л., Цулис С., Хшановска-Лайтаулерс З.М., Тейлор Р.В., Биндофф Л.А. (июнь 2010 г.). «Различия в процессинге РНК лежат в основе тканеспецифического фенотипа миопатии ISCU». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1802 (6): 539–44 . doi : 10.1016/j.bbadis.2010.02.010 . ПМИД  20206689.
  20. ^ Kollberg G, Melberg A, Holme E, Oldfors A (февраль 2011 г.). «Транзиторное восстановление активности сукцинатдегидрогеназы после рабдомиолиза при миопатии с дефицитом железа и серы». Нейромышечные расстройства . 21 (2): 115– 20. doi :10.1016/j.nmd.2010.11.010. PMID  21196119. S2CID  38626230.
  21. ^ Kollberg G, Tulinius M, Melberg A, Darin N, Andersen O, Holmgren D, Oldfors A, Holme E (август 2009 г.). «Клиническое проявление и новая мутация ISCU при миопатии с дефицитом железа и серы». Brain . 132 (Pt 8): 2170– 9. doi :10.1093/brain/awp152. PMID  19567699.
  22. ^ "Найдено 235 бинарных взаимодействий для поискового термина ISCU". База данных молекулярных взаимодействий IntAct . EMBL-EBI . Получено 05.09.2018 .

Дальнейшее чтение

  • Mochel F, Knight MA, Tong WH, Hernandez D, Ayyad K, Taivassalo T, Andersen PM, Singleton A, Rouault TA, Fischbeck KH, Haller RG (март 2008 г.). «Мутация сплайсинга в белке каркаса железо-серного кластера ISCU вызывает миопатию с непереносимостью физических нагрузок». American Journal of Human Genetics . 82 (3): 652– 60. doi :10.1016/j.ajhg.2007.12.012. PMC  2427212 . PMID  18304497.
  • Li K, Tong WH, Hughes RM, Rouault TA (май 2006 г.). «Роль цитозольной цистеиндесульфуразы млекопитающих, ISCS, и белка каркаса, ISCU, в сборке железо-серного кластера». Журнал биологической химии . 281 (18): 12344– 51. doi : 10.1074/jbc.M600582200 . PMID  16527810.
  • Tong WH, Rouault TA (март 2006 г.). «Функции митохондриального ISCU и цитозольного ISCU в биогенезе железо-серного кластера млекопитающих и гомеостазе железа». Клеточный метаболизм . 3 (3): 199–210 . doi : 10.1016/j.cmet.2006.02.003 . PMID  16517407.
  • Acquaviva F, De Biase I, Nezi L, Ruggiero G, Tatangelo F, Pisano C, Monticelli A, Garbi C, Acquaviva AM, Cocozza S (сентябрь 2005 г.). "Внемитохондриальная локализация фратаксина и его связь с IscU1 во время энтероцитоподобной дифференциации клеточной линии аденокарциномы толстой кишки человека Caco-2". Journal of Cell Science . 118 (Pt 17): 3917– 24. doi :10.1242/jcs.02516. PMID  16091420. S2CID  6082284.
  • Benzinger A, Muster N, Koch HB, Yates JR, Hermeking H (июнь 2005 г.). «Целевой протеомный анализ 14-3-3 сигма, эффектора p53, который обычно подавляется при раке». Молекулярная и клеточная протеомика . 4 (6): 785–95 . doi : 10.1074/mcp.M500021-MCP200 . PMID  15778465.
  • Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о миопатии с дефицитом ISCU
  • Запись GeneReviews/NIH/NCBI/UW о миопатии с дефицитом ISCU

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ISCU&oldid=1220298553"