ГЭС1

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ГЭС1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыHES1 , HES-1, HHL, HRY, bHLHb39, фактор транскрипции 1 семейства hes bHLH
Внешние идентификаторыОМИМ : 139605; МГИ : 104853; гомологен : 38067; GeneCards : HES1; OMA :HES1 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

3280

15205

Ансамбль

ENSG00000114315

ENSMUSG00000022528

UniProt

Q14469

Р35428

РефСек (мРНК)

NM_005524

NM_008235

RefSeq (белок)

NP_005515

NP_032261

Местоположение (UCSC)Хр 3: 194.14 – 194.14 МбХр 16: 29.88 – 29.89 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Фактор транскрипции HES1 (волосатый и энхансер split-1) — это белок , который кодируется геном Hes1 и является млекопитающим гомологом гена волосатого у Drosophila . [5] [6] HES1 — один из семи членов семейства генов Hes (HES1-7). Гены Hes кодируют ядерные белки, которые подавляют транскрипцию. [7]

Этот белок принадлежит к основному семейству факторов транскрипции спираль-петля-спираль (bHLH) . Это транскрипционный репрессор генов, которым для транскрипции требуется белок bHLH. Белок имеет особый тип основного домена, который содержит белок, прерывающий спираль, который связывается с промоторной областью N-box, а не с каноническим энхансерным боксом (E-box) . [6] Как член семейства bHLH, он является транскрипционным репрессором, который влияет на пролиферацию и дифференциацию клеток в эмбриогенезе . [7] HES1 регулирует свою собственную экспрессию через отрицательную обратную связь и колеблется с периодичностью примерно в 2 часа. [8]

Структура

В генах Hes есть три консервативных домена , которые обеспечивают транскрипционные функции: домен bHLH, домен Orange и мотив WRPW. Гены Hes отличаются от других факторов bHLH тем, что в середине основной области связывания ДНК у них есть остаток пролина . Предполагается, что этот пролин придает белкам Hes уникальную способность связывания ДНК. В то время как большинство факторов bHLH связываются с консенсусной последовательностью E-box (CANNTG), которая присутствует в области промотора целевых генов, факторы Hes связываются более предпочтительно с сайтом класса C или N-box (CACNAG). [7] Домен Orange служит для регулирования выбора партнеров гетеродимера bHLH . [9] C -концевой домен WRPW ингибирует транскрипцию. [10]

Взаимодействия

Подобно другим белкам HES, было показано, что Hes1 взаимодействует с корепрессорами, кодируемыми генами Transducin-like E(spl) (TLE) и геном, связанным с Groucho (Grg), оба гомологами гена Drosophila groucho . [11] Поскольку Groucho у Drosophila ингибирует транскрипцию, привлекая гистондеацетилазу, вполне вероятно, что комплекс Hes-Groucho активно блокирует транскрипцию, отключая хроматин. Белки Hes также гетеродимеризуются с репрессорами bHLH, такими как Hey1 и Hey2 , процесс, который также блокирует транскрипцию. Факторы Hes также гетеродимеризуются с активаторами bHLH, такими как E47, также известный как Tcfe2a, и Mash1, также известный как Ascl1 , оба из которых являются гомологами млекопитающих пронейральных генов у Drosophila . Гетеродимерные комплексы E47-Hes и Mash1-Hes не могут связывать ДНК и, следовательно, подавляют транскрипцию. [7] Hes1 также взаимодействует с TLE2 [12] и сиртуином 1. [ 13]

HES1 и стволовые клетки

HES1 влияет на поддержание определенных стволовых клеток и клеток-предшественников . В частности, HES1 влияет на время дифференциации, подавляя активаторы bHLH, и определяет судьбу бинарных клеток. Было показано, что HES1 играет большую роль как в нервной , так и в пищеварительной системах. Было показано, что HES1 влияет на эти две системы частично через сигнальный путь Notch.

Развитие нервной системы

HES1 экспрессируется как в нейроэпителиальных клетках , так и в радиальных глиальных клетках , которые являются нейральными стволовыми клетками. Экспрессия Hes1 , наряду с экспрессией Hes5 , охватывает большую часть развивающегося эмбриона на 10,5 день эмбрионального развития. [14] После этого момента экспрессия Hes1 ограничивается субвентрикулярной зоной . У мышей с нокаутом HES1 (KO) Mash1 компенсаторно повышается, и нейрогенез ускоряется. Действительно, если экспрессия генов Hes1 , Hes3 и Hes5 подавляется, экспрессия пронейральных генов увеличивается, и в то время как нейрогенез ускоряется, нейральные стволовые клетки преждевременно истощаются. Напротив, если эти гены HES сверхэкспрессируются, нейрогенез подавляется. [15] Таким образом, гены HES1 участвуют только в поддержании, а не в создании нейральных стволовых клеток.

Кроме того, HES1 может направлять нейральные стволовые клетки по одному из двух путей дифференциации. HES1 может поддерживать нейральные стволовые клетки, экспрессирующие Pax6 , но приводит клетки, которые являются Pax6-отрицательными, к судьбе дифференцировки астроцитов . [16] Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК, также влияют на способность HES1 направлять дифференцировку. Деметилирование целевых участков HES1 в промоторной области генов, специфичных для астроцитов, ускоряет дифференцировку астроцитов. [15] Колебательная природа экспрессии Hes1 также играет роль в определении судьбы дифференцировки. Эмбриональные стволовые клетки с высоким содержанием HES1, получившие сигнал дифференцировки, часто принимали мезодермальную судьбу, в то время как клетки с низким содержанием HES1, получившие сигнал дифференцировки, дифференцировались в нейрональные клетки. Эти результаты были подтверждены с помощью количественной ПЦР , которая показала, что клетки с высоким уровнем HES1 показали высокие уровни экспрессии Brachyury и Fgf5 (оба из которых высоко экспрессируются в мезодермальных типах клеток) со сравнительно низкими уровнями генов, экспрессируемых в нервных клетках, таких как Nestin . Напротив, клетки с низким уровнем HES1 показали высокие уровни экспрессии генов, участвующих в нейронной индукции, и низкие уровни экспрессии генов, участвующих в мезодермальной дифференцировке. [17] Циклические уровни HES1 также способствуют поддержанию нейронных клеток-предшественников, регулируя колебания Neurogenin2 (Ngn2) и Dll1. [18] Уровни Hes1 колеблются с разной частотой в разных частях центральной нервной системы: HES1 непрерывно экспрессируется на высоких уровнях на границах, но колеблется в компартментах. Это говорит о том, что чередование уровней HES1 может вызывать различия в характеристиках между анатомическими элементами центральной нервной системы. [7]

Взаимодействие с путем Notch

HES1 также играет важную роль в сигнальном пути Notch . [19] При отсутствии сигнала Notch RBPJ ингибирует экспрессию HES1. Однако после того, как сигналы Notch были обработаны внутри клетки, плазматическая мембрана высвобождает внутриклеточный домен Notch, который перемещается в ядро, где он ассоциируется с RBPJ. Связывание вызывает конформационное изменение, которое приводит к диссоциации корепрессоров и позволяет коактиваторам связываться. Затем новый активирующий комплекс вызывает экспрессию HES1. Сигнализация Notch активирует экспрессию HES1. Было показано, что HES1 нацелен по крайней мере на лиганды Notch: Dll1 , Jagged1 (Jag1) и Neurogenin-2. [15] , [17] Было показано, что Dll1 , как и другие лиганды Notch, индуцирует нейронную дифференциацию, а связывание HES1 с Dll1 блокирует нейронную дифференциацию и приводит к поддержанию нейронных стволовых клеток и нейронных клеток-предшественников. [20] Сигнализация Notch также происходит в клетках кишечных крипт . Гиперактивированный Notch вызывает сокращение числа типов секреторных клеток (т. е. бокаловидных клеток , энтероэндокринных клеток и клеток Панета ). Удаление пути Notch путем удаления контроллера экспрессии Notch, Rbpsuh , вызывает образование почти только бокаловидных клеток. [21]

Пищеварительная система

Было показано, что HES1 влияет на решение о дифференцировке клеток в желудочно-кишечном тракте. В клетках-предшественниках поджелудочной железы экспрессия HES1 подавляет экспрессию Ptf1a , который контролирует дифференцировку экзокринных клеток, и Ngn3 , который управляет дифференцировкой эндокринных типов клеток, которые будут формировать островки Лангерганса . [7] Отсутствие Hes1 в развивающемся кишечнике мышей способствует увеличению Math1 (белка, необходимого для производства секреторных типов клеток кишечника), что приводит к увеличению бокаловидных, энтероэндокринных и клеток Панета. Когда Hes1 удаляется у мышей и данио-рерио, образуются избыточные бокаловидные клетки и энтероэндокринные клетки, в то время как энтероцитов образуется мало. [7] , [21] Клетки-предшественники печени дифференцируются в два разных типа клеток: гепатоциты и билиарные эпителиальные клетки . Когда экспрессия Hes1 низкая, гепатоциты формируются нормально, но желчные протоки полностью отсутствуют. [22] Этот фенотип напоминает синдром Алажилля , отличительной чертой которого являются мутации в Jagged1 . Следовательно, взаимодействия Hes-Notch также играют роль в развитии пищеварительных органов.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000114315 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000022528 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Feder JN, Li L, Jan LY, Jan YN (июль 1994). «Геномное клонирование и хромосомная локализация HRY, человеческого гомолога гена сегментации Drosophila, hairy». Genomics . 20 (1): 56– 61. doi :10.1006/geno.1994.1126. PMID  8020957.
  6. ^ ab "Ген Entrez: HES1 волосатый и усилитель расщепления 1, (дрозофила)".
  7. ^ abcdefg Кагеяма Р., Оцука Т., Кобаяши Т. (2007). «Семейство генов Hes: репрессоры и осцилляторы, которые организуют эмбриогенез». Development . 134 (7): 1243– 1251. doi :10.1242/dev.000786. PMID  17329370. S2CID  1693293.
  8. ^ Хирата Х, Ёсиура С, Оцука Т, Бесшо Ю, Харада Т, Ёсикава К, Кагеяма Р (октябрь 2002 г.). «Осциллирующая экспрессия фактора bHLH Hes1, регулируемая петлей отрицательной обратной связи». Наука . 298 (5594): 840–843 . Бибкод : 2002Sci...298..840H. дои : 10.1126/science.1074560. PMID  12399594. S2CID  30725650.
  9. ^ Taelman V, Van Wayenbergh R, Sölter M, Pichon B, Pieler T, Christophe D, Bellefroid EJ (2004). «Последовательности ниже домена bHLH фактора транскрипции Xenopus hairy-related-related-1 действуют как расширенный домен димеризации, который способствует выбору партнеров». Developmental Biology . 276 (1): 47– 63. doi : 10.1016/j.ydbio.2004.08.019 . PMID  15531363.
  10. ^ Kang SA, Seol JH, Kim J (2005). «Консервативный мотив WRPW Hes6 опосредует протеасомную деградацию». Biochemical and Biophysical Research Communications . 332 (1): 33– 36. doi :10.1016/j.bbrc.2005.04.089. PMID  15896295.
  11. ^ Paroush Z, Finley RL, Kidd T, Wainwright SM, Ingham PW, Brent R, Ish-Horowicz D (1994). «Groucho необходим для нейрогенеза Drosophila, сегментации и определения пола и напрямую взаимодействует с белками bHLH, связанными с волосяным покровом». Cell . 79 (5): 805– 815. doi :10.1016/0092-8674(94)90070-1. PMID  8001118. S2CID  14574755.
  12. ^ Grbavec D, Lo R, Liu Y, Stifani S (декабрь 1998 г.). «Трансдуцин-подобный энхансер split 2, гомолог млекопитающих Drosophila Groucho, действует как транскрипционный репрессор, взаимодействует с Hairy/энхансером split белков и экспрессируется во время развития нейронов». Eur. J. Biochem . 258 (2): 339–49 . doi : 10.1046/j.1432-1327.1998.2580339.x . PMID  9874198.
  13. ^ Takata T, Ishikawa F (январь 2003 г.). «Человеческий белок SIRT1, связанный с Sir2, ассоциируется с репрессорами bHLH HES1 и HEY2 и участвует в транскрипционной репрессии, опосредованной HES1 и HEY2». Biochem. Biophys. Res. Commun . 301 (1): 250– 7. doi :10.1016/S0006-291X(02)03020-6. PMID  12535671.
  14. ^ Hatakeyama J, Bessho Y, Katoh K, Ookawara S, Fujioka M, Guillemot F, Kageyama R (2004). «Гены Hes регулируют размер, форму и гистогенез нервной системы путем контроля сроков дифференциации нейральных стволовых клеток». Development . 131 (22): 5539– 5550. doi : 10.1242/dev.01436 . hdl : 2433/144732 . PMID  15496443.
  15. ^ abc Kageyama R, Ohtsuka T, Kobayashi T (2008). "Роли генов Hes в развитии нервной системы". Развитие, рост и дифференциация . 50 : S97–103. doi :10.1111/j.1440-169X.2008.00993.x. PMID  18430159. S2CID  25283902.
  16. ^ Sugimori M, Nagao M, Bertrand N, Parras CM, Guillemot F, Nakafuku M (2007). «Комбинаторные действия паттернирования и факторов транскрипции HLH в пространственно-временном контроле нейрогенеза и глиогенеза в развивающемся спинном мозге». Development . 134 (8): 1617– 1629. doi :10.1242/dev.001255. PMID  17344230. S2CID  10018858.
  17. ^ ab Kobayashi T, Mizuno H, Imayoshi I, Furusawa C, Shirahige K, Kageyama R (2009). «Циклический ген Hes1 способствует разнообразным реакциям дифференциации эмбриональных стволовых клеток». Genes & Development . 23 (16): 1870– 1875. doi :10.1101/gad.1823109. PMC 2725939. PMID  19684110 . 
  18. ^ Shimojo H, Ohtsuka T, Kageyama R (2008). «Осцилляции в сигнальной системе Notch регулируют поддержание нейронных предшественников». Neuron . 58 (1): 52– 64. doi :10.1016/j.neuron.2008.02.014. hdl : 2433/135871 . PMID  18400163. S2CID  870946.
  19. ^ Кагеяма Р., Оцука Т. (1999). «Путь Notch-Hes в развитии нервной системы млекопитающих». Cell Research . 9 (3): 179–188 . doi : 10.1038/sj.cr.7290016 . PMID  10520600. S2CID  12570403.
  20. ^ Лоуэлл С., Бенчуа А., Хеви Б., Смит АГ. (2006). «Notch способствует проникновению нейронной линии плюрипотентными эмбриональными стволовыми клетками». PLOS Biology . 4 (5): e121. doi : 10.1371/journal.pbio.0040121 . PMC 1431581. PMID  16594731 . 
  21. ^ ab Crosnier C, Stamataki D, Lewis J (2006). «Организация обновления клеток в кишечнике: стволовые клетки, сигналы и комбинаторный контроль». Nature Reviews Genetics . 7 (5): 349– 359. doi :10.1038/nrg1840. PMID  16619050. S2CID  37382174.
  22. ^ Кодама Y, Хиджиката M, Кагеяма R, Шимотоно K, Чиба T (2004). «Роль сигнализации notch в развитии внутрипеченочных желчных протоков». Гастроэнтерология . 127 (6): 1775– 1786. doi :10.1053/j.gastro.2004.09.004. hdl : 2433/144718 . PMID  15578515.

Дальнейшее чтение

  • Takebayashi K, Sasai Y, Sakai Y, Watanabe T, Nakanishi S, Kageyama R (1994). "Структура, хромосомный локус и промоторный анализ гена, кодирующего мышиный фактор спираль-петля-спираль HES-1. Отрицательная ауторегуляция через множественные элементы N-бокса". J. Biol. Chem . 269 (7): 5150– 6. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37668-8 . PMID  7906273.
  • Grbavec D, Stifani S (1996). "Молекулярное взаимодействие между TLE1 и карбоксильно-концевым доменом HES-1, содержащим мотив WRPW". Biochem. Biophys. Res. Commun . 223 (3): 701– 5. doi :10.1006/bbrc.1996.0959. PMID  8687460.
  • Ström A, Castella P, Rockwood J, Wagner J, Caudy M (1998). "Опосредование сигнализации NGF путем посттрансляционного ингибирования HES-1, основного репрессора спираль-петля-спираль нейрональной дифференциации". Genes Dev . 11 (23): 3168– 81. doi :10.1101/gad.11.23.3168. PMC  316755. PMID  9389649 .
  • Вотруба М., Пейн А., Мур А.Т., Бхаттачарья С.С. (1998). «Доминантная атрофия зрительного нерва: исключение и точное генетическое картирование гена-кандидата HRY». Mamm. Genome . 9 (10): 784–7 . doi :10.1007/s003359900867. PMID  9745030. S2CID  25575546.
  • Bae S, Bessho Y, Hojo M, Kageyama R (2000). «Ген bHLH Hes6, ингибитор Hes1, способствует нейрональной дифференцировке». Development . 127 (13): 2933– 43. doi :10.1242/dev.127.13.2933. PMID  10851137.
  • Яо Дж., Лай Э., Стифани С. (2001). «Фактор мозга 1 белка крылатой спирали взаимодействует с белками граучо и hes, подавляя транскрипцию». Mol. Cell. Biol . 21 (6): 1962–72 . doi :10.1128 / MCB.21.6.1962-1972.2001. PMC  86788. PMID  11238932.
  • Исо Т., Сарторелли В., Пуаза С., Иецци С., Ву ХИ, Чунг Г., Кедес Л., Хамамори Ю. (2001). «HERP, новый гетеродимерный партнер HES/E (spl) в передаче сигналов Notch». Мол. Клетка. Биол . 21 (17): 6080–9 . doi :10.1128/MCB.21.17.6080-6089.2001. ПМК  87325 . ПМИД  11486045.
  • Dintilhac A, Bernués J (2002). «HMGB1 взаимодействует со многими, по-видимому, неродственными белками, распознавая короткие аминокислотные последовательности». J. Biol. Chem . 277 (9): 7021– 8. doi : 10.1074/jbc.M108417200 . hdl : 10261/112516 . PMID  11748221.
  • Jögi A, Persson P, Grynfeld A, Påhlman S, Axelson H (2002). «Модуляция образования основного транскрипционного комплекса спираль-петля-спираль белками Id во время нейрональной дифференциации». J. Biol. Chem . 277 (11): 9118– 26. doi : 10.1074/jbc.M107713200 . PMID  11756408.
  • Кунисато А., Тиба С., Накагами-Ямагути Е., Кумано К., Сайто Т., Масуда С., Ямагути Т., Осава М., Кагеяма Р., Накаучи Х., Нисикава М., Хираи Х. (2003). «ГЭК-1 сохраняет очищенные гемопоэтические стволовые клетки ex vivo и накапливает побочные популяции клеток in vivo». Кровь . 101 (5): 1777– 83. doi : 10.1182/blood-2002-07-2051 . PMID  12406868. S2CID  40234452.
  • Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Э.А., Граус Л.Х., Дерге Дж.Г., Клаузнер Р.Д., Коллинз Ф.С., Вагнер Л., Шенмен К.М., Шулер Г.Д., Альтшул С.Ф., Зееберг Б., Бютов К.Х., Шефер К.Ф., Бхат Н.К., Хопкинс Р.Ф., Джордан Х., Мур Т., Макс СИ, Ван Дж., Се Ф, Дьяченко Л., Марусина К., Фармер А.А., Рубин Г.М., Хонг Л., Стэплтон М., Соарес М.Б., Бональдо М.Ф., Казавант Т.Л., Шитц Т.Е., Браунштейн М.Дж., Усдин Т.Б., Тошиюки С., Карнинчи П., Пранге С., Раха С.С., Локельяно Н.А., Питерс Г.Дж., Абрамсон Р.Д., Муллахи С.Дж., Босак С.А., Макьюэн П.Дж., МакКернан К.Дж., Малек Дж.А., Гунаратне PH, Richards S, Worley KC, Hale S, Garcia AM, Gay LJ, Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG, Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (2003). «Создание и начальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей ДНК человека и мыши». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899– 903. Библиографический код : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC  139241. PMID  12477932 .
  • Takata T, Ishikawa F (2003). «Человеческий белок SIRT1, связанный с Sir2, ассоциируется с репрессорами bHLH HES1 и HEY2 и участвует в транскрипционной репрессии, опосредованной HES1 и HEY2». Biochem. Biophys. Res. Commun . 301 (1): 250– 7. doi :10.1016/S0006-291X(02)03020-6. PMID  12535671.
  • Gratton MO, Torban E, Jasmin SB, Theriault FM, German MS, Stifani S (2003). "Hes6 способствует кортикальному нейрогенезу и подавляет активность репрессии транскрипции Hes1 с помощью нескольких механизмов". Mol. Cell. Biol . 23 (19): 6922– 35. doi : 10.1128 /MCB.23.19.6922-6935.2003. PMC  193938. PMID  12972610.
  • Thomsen JS, Kietz S, Ström A, Gustafsson JA (2004). "HES-1, новый целевой ген для рецептора арильных углеводородов". Mol. Pharmacol . 65 (1): 165– 71. doi :10.1124/mol.65.1.165. PMID  14722248. S2CID  22942120.
  • Камакура С., Ойши К., Йошимацу Т., Накафуку М., Масуяма Н., Готох Й. (2004). «Связывание Hes со STAT3 опосредует перекрестные помехи между сигналами Notch и JAK-STAT». Nat. Cell Biol . 6 (6): 547–54 . doi :10.1038/ncb1138. PMID  15156153. S2CID  36887899.
  • Persson P, Stockhausen MT, Påhlman S, Axelson H (2005). «Убиквилин-1 — это новый комплексообразующий белок HASH-1, который регулирует уровни нейрональных факторов транскрипции bHLH в клетках нейробластомы человека». Int. J. Oncol . 25 (5): 1213– 21. doi :10.3892/ijo.25.5.1213. PMID  15492808.
  • Aguilera C, Hoya-Arias R, Haegeman G, Espinosa L, Bigas A (2004). «Набор IkappaBalpha на промотор hes1 связан с репрессией транскрипции». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (47): 16537– 42. Bibcode :2004PNAS..10116537A. doi : 10.1073/pnas.0404429101 . PMC  534509 . PMID  15536134.
  • Fryer CJ, White JB, Jones KA (2005). «Mastermind набирает CycC:CDK8 для фосфорилирования Notch ICD и координации активации с оборотом». Mol. Cell . 16 (4): 509– 20. doi : 10.1016/j.molcel.2004.10.014 . PMID  15546612.

В данной статье использован текст из Национальной медицинской библиотеки США , являющийся общественным достоянием .

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HES1&oldid=1193582095"