Субвентрикулярная зона

Эта статья может быть слишком технической для понимания большинства читателей . Пожалуйста, помогите улучшить ее, чтобы сделать ее понятной для неспециалистов , не удаляя технические детали. ( Август 2022 ) ( Узнайте, как и когда удалить это сообщение )

Субвентрикулярная зона ( СВЗ ) — это область, расположенная на внешней стенке каждого бокового желудочка мозга позвоночных . [ ^2] Она присутствует как в эмбриональном, так и во взрослом мозге. В эмбриональной жизни СВЗ относится к вторичной пролиферативной зоне, содержащей нейральные клетки-предшественники , которые делятся, чтобы производить нейроны в процессе нейрогенеза . ^[3] Первичные нейральные стволовые клетки головного и спинного мозга, называемые радиальными глиальными клетками , вместо этого находятся в желудочковой зоне (ВЗ) (так называемой, потому что ВЗ выстилает внутреннюю часть развивающихся желудочков ). ^[4]

В развивающейся коре головного мозга , которая находится в дорсальном конечном мозге , SVZ и VZ являются транзиторными тканями, которые не существуют у взрослых. ^[4] Однако SVZ вентрального конечного мозга сохраняется на протяжении всей жизни. SVZ взрослого человека состоит из четырех отдельных слоев ^[5] различной толщины и плотности клеток, а также клеточного состава. Наряду с зубчатой ​​извилиной гиппокампа , SVZ является одним из двух мест, где, как было обнаружено, происходит нейрогенез в мозге взрослого млекопитающего. ^[6] Нейрогенез SVZ взрослого человека принимает форму нейробластов- предшественников интернейронов , которые мигрируют в обонятельную луковицу через ростральный миграционный поток . SVZ также, по-видимому, участвует в генерации астроцитов после травмы мозга. ^[7]

Самый внутренний слой (слой I) содержит один слой (монослой) эпендимальных клеток, выстилающих полость желудочка; эти клетки обладают апикальными ресничками и несколькими базальными расширениями, которые могут располагаться как параллельно, так и перпендикулярно поверхности желудочка. Эти расширения могут тесно взаимодействовать с астроцитарными процессами, которые взаимосвязаны с гипоцеллюлярным слоем (слой II). ^[5]

Вторичный слой (слой II) обеспечивает гипоцеллюлярный зазор, примыкающий к первому, и, как было показано, содержит сеть функционально коррелированных астроцитарных отростков, положительных по глиальному фибриллярному кислому белку ( GFAP ), которые связаны с соединительными комплексами, но не имеют клеточных тел, за исключением редких нейрональных сомат. Хотя функция этого слоя у людей пока неизвестна, была выдвинута гипотеза, что астроцитарные и эпендимальные взаимосвязи слоев I и II могут регулировать нейронные функции, устанавливать метаболический гомеостаз и/или контролировать пролиферацию и дифференцировку нейрональных стволовых клеток во время развития. Потенциально такие характеристики слоя могут действовать как остаток ранней стадии развития или путь для клеточной миграции, учитывая сходство с гомологичным слоем в бычьей SVZ, в котором, как было показано, есть мигрирующие клетки, общие только для млекопитающих высшего порядка. ^[5]

Третий слой (слой III) образует ленту из тел астроцитов , которые, как полагают, поддерживают субпопуляцию астроцитов, способных размножаться in vivo и формировать мультипотентные нейросферы со способностью к самообновлению in vitro. Хотя в ленте были обнаружены некоторые олигодендроциты и эпендимальные клетки, они не только выполняют неизвестную функцию, но и необычны по сравнению с популяцией астроцитов , находящихся в слое. Астроциты , присутствующие в слое III, можно разделить на три популяции с помощью электронной микроскопии , при этом пока не выявлено никаких уникальных функций; первый тип представляет собой небольшой астроцит с длинными горизонтальными тангенциальными выступами, в основном встречающийся в слое II; второй тип находится между слоями II и III, а также внутри ленты астроцитов, характеризуясь большим размером и множеством органелл; третий тип обычно находится в боковых желудочках чуть выше гиппокампа и по размеру похож на второй тип, но содержит мало органелл. ^[5]

Четвертый и последний слой (слой IV) служит переходной зоной между слоем III с его лентой астроцитов и мозговой паренхимой . Он идентифицируется по высокому присутствию миелина в этой области. ^[5]

В СВЗ описаны четыре типа клеток: ^[8]

1. Ресничные эпендимальные клетки (тип E): расположены лицом к просвету желудочка и выполняют функцию циркуляции спинномозговой жидкости .

2. Пролиферирующие нейробласты (тип A): экспрессируют PSA-NCAM ( NCAM1 ), Tuj1 ( TUBB3 ) и Hu и мигрируют в линейном порядке в обонятельную луковицу.

3. Медленно пролиферирующие клетки (тип B): экспрессируют нестин и GFAP и выполняют функцию оболочки мигрирующих нейробластов типа A ^[9]

4. Активно пролиферирующие клетки или транзитные усиливающиеся предшественники (тип C): экспрессируют нестин и образуют кластеры, расположенные между цепями по всему региону ^[10]

SVZ является известным местом нейрогенеза и самообновляющихся нейронов во взрослом мозге , ^[11] выступая в качестве такового из-за взаимодействующих типов клеток, внеклеточных молекул и локализованной эпигенетической регуляции, способствующей такой клеточной пролиферации. Наряду с субгранулярной зоной зубчатой ​​извилины , субвентрикулярная зона служит источником нейральных стволовых клеток (NSC) в процессе взрослого нейрогенеза . Она содержит самую большую популяцию пролиферирующих клеток во взрослом мозге грызунов, обезьян и людей. ^[12] В 2010 году было показано, что баланс между нейральными стволовыми клетками и нейральными клетками-предшественниками (NPC) поддерживается взаимодействием между сигнальным путем рецептора эпидермального фактора роста и сигнальным путем Notch . ^[13]

Хотя функция SVZ в мозге человека еще не была подробно изучена, ее возможности в мозге грызунов были в определенной степени изучены и определены. В ходе таких исследований было обнаружено, что астроцит с двойной функцией является доминирующей клеткой в ​​SVZ грызунов; этот астроцит действует не только как нейрональная стволовая клетка, но и как поддерживающая клетка, которая способствует нейрогенезу посредством взаимодействия с другими клетками. ^[8] Эта функция также индуцируется микроглией и эндотелиальными клетками, которые кооперативно взаимодействуют с нейрональными стволовыми клетками для содействия нейрогенезу in vitro, а также компонентами внеклеточного матрикса, такими как тенасцин-C (помогает определять границы взаимодействия) и Lewis X (связывает факторы роста и сигнализации с нейронными предшественниками). ^[14] Однако SVZ человека отличается от SVZ грызунов двумя различными способами: во-первых, астроциты людей не находятся в тесном соседстве с эпендимальным слоем, а скорее разделены слоем, лишенным клеточных тел; Во-вторых, в человеческой SVZ отсутствуют цепи мигрирующих нейробластов, наблюдаемые в SVZ грызунов, что, в свою очередь, обеспечивает меньшее количество нейронных клеток у человека, чем у грызунов. ^[2] По этой причине, хотя SVZ грызунов и является ценным источником информации о SVZ и ее структуре-функциональной связи, человеческая модель окажется существенно иной.

Эпигенетические модификации ДНК играют центральную роль в регуляции экспрессии генов во время дифференциации нейральных стволовых клеток . Превращение цитозина в 5-метилцитозин (5mC) в ДНК ДНК-метилтрансферазой DNMT3A, по-видимому, является важным типом эпигенетической модификации, происходящей в SVZ. ^[15]

Кроме того, некоторые современные теории предполагают, что SVZ может также служить местом пролиферации стволовых клеток опухоли мозга (BTSC), ^[16], которые по своей структуре и способности дифференцироваться в нейроны , астроциты и олигодендроциты похожи на нейральные стволовые клетки . Исследования подтвердили, что небольшая популяция BTSC может не только производить опухоли, но и поддерживать их посредством врожденного самообновления и мультипотентных способностей. Хотя это не позволяет сделать вывод о том, что BTSC возникают из нейральных стволовых клеток, это поднимает интересный вопрос о связи, которая существует между нашими собственными клетками и теми, которые могут нанести такой большой ущерб. ^{[ необходима цитата ]}

В настоящее время существует множество различных аспектов SVZ, которые исследуются отдельными лицами в государственном и частном секторах. Такие исследовательские интересы варьируются от роли SVZ в нейрогенезе , направленной миграции нейронов до ранее упомянутого туморогенеза , а также многих других. Ниже приведены резюме работы трех различных лабораторных групп, сосредоточенных в основном на одном аспекте SVZ; они включают роль SVZ в замещении клеток после травмы мозга, моделирование пролиферации NSC и роль в различных опухолеобразующих видах рака.

В своем обзоре Романко и др. охарактеризовали влияние острой черепно-мозговой травмы на SVZ. В целом авторы определили, что умеренные повреждения SVZ допускают восстановление, в то время как более серьезные повреждения вызывают необратимые повреждения региона. Кроме того, популяция нервных стволовых клеток в SVZ, вероятно, отвечает за эту реакцию на травму. ^[17]

Эффекты облучения на SVZ, обеспечивающие распознавание количества или дозы радиации, которые могут быть даны, определяются в основном переносимостью нормальных клеток вблизи опухоли . Как описано, увеличение дозы радиации и возраста привело к уменьшению трех типов клеток SVZ, однако способность к восстановлению SVZ наблюдалась, несмотря на отсутствие некроза белого вещества ; это произошло, вероятно, потому, что SVZ смогла постепенно заменить нейроглию мозга. Химиотерапевтические препараты также были протестированы на предмет их воздействия на SVZ, поскольку в настоящее время они используются для лечения многих заболеваний, но приводят к осложнениям в центральной нервной системе . Для этого метотрексат (MTX) использовался отдельно и в сочетании с радиацией, чтобы обнаружить, что примерно 70% общей ядерной плотности SVZ было истощено, однако, учитывая потерю клеток нейробластов ( клеток- предшественников ), было примечательно обнаружить, что NSC SVZ все еще будут генерировать нейросферы, подобные субъектам, которые не получили такого лечения. В связи с нарушением кровоснабжения мозга было обнаружено, что церебральная гипоксия / ишемия (Г/И) также снижает количество клеток SVZ на 20%, при этом 50% нейронов в полосатом теле и неокортексе были разрушены, но типы клеток убитой SVZ были столь же неоднородны, как и сама область. При последующем тестировании было обнаружено, что была устранена разная часть каждой клетки, однако медиальная популяция клеток SVZ осталась в основном живой. Это может обеспечить определенную устойчивость таких клеток, при этом незадействованные клетки-предшественники действуют как пролиферирующая популяция после ишемии . Механическая травма мозга также вызывает миграцию и пролиферацию клеток, как это наблюдалось у грызунов, и она также может увеличивать количество клеток, отрицая ранее существовавшее представление о том, что новые нейрональные клетки не могут быть сгенерированы. ^{[ необходима цитата ]}

В заключение, эта группа смогла определить, что клетки в SVZ способны производить новые нейроны и глию на протяжении всей жизни, учитывая, что она не получает повреждений, поскольку чувствительна к любым пагубным воздействиям. Таким образом, SVZ может восстанавливаться после легкой травмы и потенциально обеспечивать замещающую клеточную терапию для других пораженных областей мозга. ^{[ необходима цитата ]}

В попытке охарактеризовать и проанализировать механизм, касающийся пролиферации нейрональных клеток в субвентрикулярной зоне, Декрессак и др. наблюдали пролиферацию нейрональных предшественников в субвентрикулярной зоне мышей посредством инъекции нейропептида Y (NPY). ^[18] NPY является широко экспрессируемым белком центральной нервной системы, который ранее, как было показано, стимулирует пролиферацию нейрональных клеток в обонятельном эпителии и гиппокампе . Эффекты пептида наблюдались посредством маркировки BrdU и клеточного фенотипирования , что предоставило доказательства миграции нейробластов через ростральный миграционный поток в обонятельную луковицу (подтверждая предыдущие эксперименты) и в полосатое тело . Такие данные подтверждают гипотезу автора о том, что нейрогенез будет стимулироваться посредством введения такого пептида . ^{[ необходима цитата ]}

Поскольку NPY представляет собой пептид из 36 аминокислот , связанный со многими физиологическими и патологическими состояниями, он имеет несколько рецепторов , которые широко экспрессируются в развивающемся и зрелом мозге грызунов. Однако, учитывая исследования in vivo, проведенные этой группой, рецептор Y1 продемонстрировал специфически опосредованные нейропролиферативные эффекты посредством индукции NPY с повышенной экспрессией в субвентрикулярной зоне. Идентификация рецептора Y1 также проливает свет на тот факт, что фенотип экспрессированных клеток из таких митотических событий на самом деле является клетками типа DCX + ( нейробласты , которые мигрируют непосредственно в полосатое тело ). Наряду с эффектами инъекции NPY на параметры дофамина , ГАМК и глутамата в полосатом теле для регуляции нейрогенеза в субвентрикулярной зоне (предыдущее исследование), это открытие все еще рассматривается, поскольку оно может быть вторичным модулятором вышеупомянутых нейротрансмиттеров . ^{[ необходима цитата ]}

Как и необходимо для всех исследований, эта группа проводила свои эксперименты с широкой перспективой применения своих открытий, которые, как они утверждали, могли бы потенциально принести пользу потенциальным кандидатам на эндогенное восстановление мозга посредством стимуляции пролиферации нейральных стволовых клеток субвентрикулярной зоны. Эта естественная молекулярная регуляция взрослого нейрогенеза будет дополняться терапией соответствующими молекулами, такими как протестированный рецептор NPY и Y1, в дополнение к фармакологическим производным, в обеспечении управляемых форм нейродегенеративных расстройств стриарной области. ^{[ необходима цитата ]}

В попытке охарактеризовать роль субвентрикулярной зоны в потенциальном опухолеобразовании Хинонес-Инохоса и др. обнаружили, что стволовые клетки опухоли мозга (BTSC) являются стволовыми клетками , которые могут быть выделены из опухолей мозга с помощью аналогичных анализов, используемых для нейрональных стволовых клеток. ^[5] При формировании клональных сфер, подобных нейросферам нейрональных стволовых клеток, эти BTSC были способны дифференцироваться в нейроны , астроциты и олигодендроциты in vitro , но что еще более важно, способны инициировать опухоли при низких концентрациях клеток, обеспечивая способность к самообновлению. Поэтому было предложено, что небольшая популяция BTSC с такими способностями к самообновлению поддерживала опухоли при таких заболеваниях, как лейкемия и рак молочной железы . ^{[ необходима цитата ]}

Несколько характеризующих факторов приводят к предложенной идее, что нейрональные стволовые клетки (НСК) являются источником BTSC, поскольку они имеют несколько общих черт. Эти черты показаны на рисунке.

Эта группа предоставляет доказательства очевидной роли SVZ в опухолеобразовании , что демонстрируется наличием митогенных рецепторов и их реакцией на митогенную стимуляцию, в частности, клеток типа C, которые экспрессируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), что делает их высокопролиферативными и инвазивными. Кроме того, было обнаружено, что существование микроглии и эндотелиальных клеток в пределах SVZ усиливает нейрогенез , а также обеспечивает некоторую направленную миграцию нейробластов из SVZ. ^{[ необходима цитата ]}

Недавно СВЗ человека была охарактеризована у пациентов с опухолями мозга на фенотипическом и генетическом уровне. Эти данные показывают, что у половины пациентов СВЗ является точным местом возникновения опухоли, тогда как у остальных пациентов она представляет собой инфильтрированную область. ^[19] Таким образом, вполне возможно, что у людей существует связь между генерацией НСК в этой области и последовательно самообновляющимися клетками первичных опухолей, которые уступают место вторичным опухолям после удаления или облучения. ^{[ необходима цитата ]}

Хотя еще предстоит окончательно доказать, являются ли стволовые клетки СВЗ клетками происхождения опухолей мозга, таких как глиомы, существуют веские доказательства, указывающие на повышенную агрессивность опухолей и смертность у тех пациентов, чьи глиомы высокой степени злокачественности инфильтрируют СВЗ или контактируют с ней. ^{[20] [21]}

При раке простаты нейрогенез, вызванный опухолью, характеризуется привлечением нейральных прогениторных клеток (NPC) из SVZ. NPC инфильтрируют опухоль, где они дифференцируются в автономные нейроны (в основном адренергические нейроны), которые стимулируют рост опухоли. ^[22]

• Нейробиология