Клетка-предшественник поджелудочной железы
Клетка-предшественник поджелудочной железы
Островки поджелудочной железы у мышей — потенциальная область, где находятся предшественники поджелудочной железы
Подробности
Предшественник Энтодерма передней кишки
Идентификаторы
латинскийCellula pancreaticum praecursoria
ТНH2.00.01.0.00005
Анатомические термины микроанатомии
[править на Wikidata]

Клетки-предшественники поджелудочной железы – это мультипотентные стволовые клетки, происходящие из развивающейся эндодермы передней кишки , которые обладают способностью дифференцироваться в специфические клетки-предшественники, ответственные за развитие поджелудочной железы . [1] [2]

Они дают начало как эндокринным, так и экзокринным клеткам. Экзокринные клетки составляют ацинарные клетки и протоковые клетки . Эндокринные клетки составляют бета-клетки , которые вырабатывают инсулин , альфа-клетки , которые секретируют глюкагон , дельта-клетки, которые секретируют соматостатин , и PP-клетки, которые секретируют панкреатический полипептид . [3]

Было показано, что клетки-предшественники поджелудочной железы возникают из клеток, происходящих из развивающейся передней кишки во время развития млекопитающих. [4] [5] Было замечено, что в развивающемся эмбрионе на стадиях E9.0 - E9.5 есть кластер клеток, которые дают начало поджелудочной железе. Эти кластеры были охарактеризованы как демонстрирующие мультипотентные свойства. [6]

Развитие и дифференциация панкреатической клетки-предшественника. Обратите внимание на изменение характера экспрессии маркеров

Разработка

Поджелудочная железа — орган энтодермального происхождения. Энтодерма входит в число трех зародышевых слоев , из которых состоит развивающийся эмбрион . Ткань поджелудочной железы зарождается из дорсальной и вентральной частей задней передней кишки. Их можно наблюдать на стадиях E9.0–E9.5 во время эмбрионального развития . Слияние этих почек происходит во время вращения развивающейся кишки. Слитая и развитая поджелудочная железа состоит из клеток, секретирующих панкреатические ферменты ( экзокринные клетки), клеток, транспортирующих пищеварительные ферменты (протоковые клетки) и гормон-продуцирующих клеток ( эндокринные клетки). Эти эндокринные клетки развиваются в отдельных областях поджелудочной железы, известных как островки.

Схема, иллюстрирующая развитие поджелудочной железы из дорсальной и вентральной почки. Во время созревания вентральная почка переворачивается на другую сторону кишечной трубки (стрелка), где она обычно сливается с дорсальной долей. Дополнительная вентральная доля, которая обычно регрессирует во время развития, опущена.

У людей дорсальный зачаток можно наблюдать через 26 дней после оплодотворения. Однако островковые клетки можно наблюдать только через 52 дня после оплодотворения. Развитие бета-клеток предшествует развитию других эндокринных клеток в островках. Все островковые клетки можно наблюдать в первом триместре у человека. Эта вариация в развитии подтипов островковых клеток обусловлена ​​дифференциальной экспрессией генов и индукционными путями клеток-предшественников. [7]

Места

Различные исследовательские группы провели эксперименты по отслеживанию генетической линии, чтобы показать, что кластеры клеток, происходящие из развивающейся передней кишки, экспрессируют фактор транскрипции, называемый PDX1 (Pancreatic and duodenal homeobox 1). Было показано, что этот фактор транскрипции дает начало мультипотентным линиям стволовых клеток, способствующим эндокринным, экзокринным и протоковым клеткам поджелудочной железы. Было показано, что эти клетки пространственно расположены на верхушке разветвляющегося панкреатического дерева. Позже было показано, что эти клетки происходят из дорсальной почки развивающейся поджелудочной железы. [ необходима цитата ]

Pdx1 считается самым ранним маркером дифференцировки поджелудочной железы. Было показано, что Pdx1 является маркером всех клеток-предшественников поджелудочной железы и средней кишки. Экспрессия Pdx1 эмпирически стимулирует развитие поджелудочной железы после стадии почки, когда развиваются две почки (дорсальная и латеральная) незрелой поджелудочной железы. Было показано, что сигнализация Notch регулирует количество экзокринных и эндокринных клеток в поджелудочной железе, но не без присутствия Pdx1. [8] [9] Сигнализация Notch позволяет расширять клетки-предшественники поджелудочной железы с помощью процесса латерального ингибирования . [10]

Было показано, что эти клетки имеют 28 генов, регулирующих клеточный цикл, которые должны быть активированы, что свидетельствует о том, что они являются пролиферативными клетками, обладающими способностью заменять и давать начало нескольким популяциям клеток в поджелудочной железе. [11] [12]

Покадровая видеосъемка, демонстрирующая роль динамики, зависящей от клеточного цикла, в балансировке эндокринной дифференциации.
Панкреатические линии у мышей. Исследования, проведенные на мышах, помогли в отслеживании линий предшественников.

Регулирование спецификации

Было показано, что предшественники поджелудочной железы возникают из ранней экспрессии гена Mnx1 / Hlxb1 (Motor Neuron and pancreas homobox 1). Было показано, что экспрессия Mnx1 важна для развития дорсального Pdx1, следовательно, выступая в качестве необходимого фактора транскрипции для спецификации эндодермы передней кишки в предшественники поджелудочной железы, экспрессирующие Pdx1. Аналогичным образом, другой набор генов Gata4 (GATA-связывающий белок 4) и Hnf1b / Tcf2 (ген HNF homobox B) необходим для развития вентральной почки развивающейся поджелудочной железы. Эти гены регулируют экспрессию Mnx1 в вентральной почке, что приводит к спецификации развития клеток-предшественников поджелудочной железы, экспрессирующих Pdx1. Один ген Onecut1 /Hnf6 (транскрипционный фактор члена семейства доменов onecut 1) также отвечает за своевременную экспрессию Pdx1 как в вентральных, так и в дорсальных почках. Следовательно, экспрессия этого белка также способствует формированию этих предшественников поджелудочной железы, экспрессирующих Pdx1. Здесь важно отметить, что развивающиеся дорсальные и вентральные почки характеризуются как энтодерма, и только после экспрессии Pdx1 (спецификация энтодермы в мультипотентное состояние стволовых клеток) происходит переход энтодермы в предшественник поджелудочной железы.

Переменное число генов показывает множественные пути индукции развивающейся энтодермы , как внутри энтодермы (например, сигнализация notch), так и из прилегающей сердечной мезодермы ( ингибирование белка Sonic hedgehog фактором роста фибробластов ). [13] [14]

Дифференциация панкреатических предшественников от печеночных предшественников также примечательна, поскольку Hhex1 (гематопоэтически экспрессируемый гомеобоксный ген) отвечает за возникновение панкреатических предшественников. При отсутствии Hhex (у мышей с двойным отрицательным Hhex) развивается печень, но не поджелудочная железа, что показывает, что Hhex допускает дивергентную спецификацию панкреатического предшественника, а не допускает образование печеночного предшественника. [15] [16]

Развитие родословных

Клетки-предшественники поджелудочной железы обладают способностью дифференцироваться как в эндокринные, так и в экзокринные предшественники. [17]

Эндокринная линия

Эндокринные предшественники представляют собой преданную группу предшественников, которые развиваются во все эндокринные клетки поджелудочной железы. Эндокринные линии развиваются в дельта-клетки , PP-клетки, эпсилон-клетки, бета-клетки и альфа-клетки . Альфа-клетки вырабатывают глюкагон , а бета-клетки вырабатывают инсулин . Инсулин и глюкагон антагонистически регулируют гомеостаз глюкозы в организме млекопитающих. PP-клетки вырабатывают панкреатический полипептид, который является регулятором эндокринной и экзокринной секреции в поджелудочной железе и кишечнике. Дельта-клетки вырабатывают соматостатин , который является гормоном, ингибирующим гормон роста, и играет важную роль в регуляции продукции гормонов передней долей гипофиза . Эпсилон-клетки вырабатывают грелин (гормон голода), который является нейропептидом, действующим на гипоталамический центр мозга, где он связывается с GHSR (рецепторами, усиливающими секрецию гормона роста) и опосредует голод. [18]

Экзокринная линия

Экзокринная клетка-предшественник развивается в клетки-предшественники, экспрессирующие амилазу. Затем эти клетки можно идентифицировать в тканях как секреторные по своей природе и способствующие производству панкреатических ферментов. [19]

Протоковая линия

Протоковые предшественники — это группа предшественников, которые развиваются в протоковые клетки в поджелудочной железе. Эти клетки выстилают протоки и также происходят от панкреатических предшественников. [20] [21]

Маркеры

Показано, что энтодермальные предшественники экспрессируют Hnf6 и Hnf1b, следовательно, являются клетками Hnf6+/Hnf1b+. Из-за подавления сигнализации Sonic hedgehog, панкреатические предшественники клеток развиваются и дают начало нескольким клеточным линиям. Панкреатические предшественники клеток являются клетками Nkx2.2+/Nkx6.1+/P48+. [22]

Эндокринные клетки

Эндокринные клетки-предшественники развиваются из клеток-предшественников поджелудочной железы под влиянием Ngn3 (нейрогенина 3). Это решение судьбы клетки обусловлено экспрессией Sox9 (Sry-related HMB box transplication factor 9) и подавлением сигнализации Notch. Таким образом, клетки-предшественники поджелудочной железы являются клетками Ngn3+/NeuroD+/IA1+/Isl1+/ Pax6 +. Затем эти клетки развиваются в про-предшественников бета-клеток под влиянием Pax4. Про-предшественники бета-клеток являются клетками MafB+/Pdx1+/Nkx2.2+. Эти про-предшественники бета-клеток определены для формирования предшественников бета-клеток, экспрессирующих Pax1. [23] Наконец, предшественники бета-клеток созревают в зрелые взрослые бета-клетки, которые являются Pdx1+/Nkx2.2+/Nkx6.1+/Pax6+/NeuroD+/MafA+. [24]

Эндокринные клетки-предшественники также развиваются в дельта-клеточные про-предшественники, экспрессирующие Pax4 и Pax6. Затем они формируют дельта-клеточные предшественники Som+. Эти дельта-клеточные предшественники созревают в дельта-клетки, которые являются Brn+/Pax6+. [25]

Кроме того, эндокринные клетки-предшественники также формируют про-предшественники клеток Nkx2.2+ PP, которые затем определяются для формирования клеток-предшественников PP+ (панкреатический полипептид) и позднее PP-клеток. Эндокринные клетки-предшественники также отвечают за формирование эпсилон-клеток. [26]

Экзокринные клетки

Эти клетки-предшественники развиваются из клеток-предшественников поджелудочной железы и являются клетками P48+. Эти клетки развиваются в зрелые экзокринные клетки амилазы+/P48+. [27]

Протоковая клетка

Эти клетки экспрессируют Hnf6 и происходят из клеток-предшественников поджелудочной железы. Они своеобразны, поскольку их морфология и характеристики похожи на морфологию и характеристики клеток-предшественников поджелудочной железы. Предшественники протоковых клеток экспрессируют Hnf6 перед тем, как развиться в зрелую протоковую клетку поджелудочной железы. [28]

Регенерация поджелудочной железы

Регенеративный потенциал взрослой поджелудочной железы стал ключевым моментом для дебатов. Многие исследовательские группы, включая выдающихся ученых-исследователей в этой области, не смогли определить истинное присутствие или отсутствие этих клеток и их функцию в регенерации поджелудочной железы, как следует из их названия. Это связано с тем, что их регенеративный потенциал в экспериментальных условиях утрачивается. Однако новые исследования показывают, что факторы роста суперсемейства TGF-бета могут быть вовлечены в регенерацию клеток поджелудочной железы. Было также показано, что мезенхимальные стволовые клетки поджелудочной железы, выделенные из протоковых переваров, обладают регенеративным потенциалом под действием определенных факторов роста. [29] [30] Также было показано, что они дают начало клеткам по крайней мере двух разных зародышевых листков. Однако это может быть неверно истолковано как эндокринный предшественник, а не клетка-предшественник поджелудочной железы. Это связано с исследованием, проведенным Зульвески и его коллегами, которые показали наличие специфических маркеров нейральных стволовых клеток в протоке поджелудочной железы крыс. Однако эти клетки не показали окрашивания на CK19 (цитокератин 19), маркер протоковых клеток. [31]

Исследовать

Программирование клеток-предшественников

Разработка протокола, включающего направленное создание панкреатических предшественников, была выполнена на hESCs ( человеческие эмбриональные стволовые клетки ). Эти клетки, демонстрирующие огромный потенциал в терапии метаболических заболеваний поджелудочной железы, таких как диабет, были запрограммированы на панкреатические предшественники с использованием факторов, имитирующих сигналы развития, которые требуются развивающейся энтодерме для формирования функциональной ткани поджелудочной железы. [32] hESCs выращиваются на матригеле, а затем дифференцируются в энтодерму и позже определенные клетки под влиянием bFGF , EGF , BMP4 . [33]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Ku, HT (2008). «Панкреатические прогениторные клетки — последние исследования». Эндокринология . 149 (9): 4312– 4316. doi :10.1210/en.2008-0546. PMC 2553367.  PMID 18535096  .
  2. ^ Ногучи, Х (2010). «Панкреатические стволовые/прогениторные клетки для лечения диабета». Rev Diabet Stud . 7 (2): 105– 111. doi :10.1900/RDS.2010.7.105. PMC 2989783. PMID  21060969 . 
  3. ^ Кабрера, О.; Берман, Д.М.; Кеньон, Н.С.; Рикорди, К.; Берггрен, ПО.; Кайседо (2006). «Уникальная цитоархитектура островков поджелудочной железы человека имеет значение для функции островковых клеток». PNAS . 7 (103): 2334– 2339. Bibcode :2006PNAS..103.2334C. doi : 10.1073/pnas.0510790103 . PMC 1413730 . PMID  16461897. 
  4. ^ Бхушан, А.; Ито, Н.; Като, С.; Тиери, Дж. П.; Чернихов, П.; Беллуски, С.; Шарфманн, Р. (2001). «Fgf10 необходим для поддержания пролиферативной способности эпителиальных клеток-предшественников во время раннего органогенеза поджелудочной железы». Развитие . 128 (24): 5109– 5117. doi :10.1242/dev.128.24.5109. PMID  11748146.
  5. ^ Уэллс, Дж. М.; Мелтон, ДА (1999). «Развитие энтодермы позвоночных». Annual Review of Cell and Developmental Biology . 15 (1): 393– 410. doi :10.1146/annurev.cellbio.15.1.393. PMID  10611967.
  6. ^ Ku, HT (2008). «Панкреатические прогениторные клетки — последние исследования». Эндокринология . 149 (9): 4312– 4316. doi :10.1210/en.2008-0546. PMC 2553367. PMID 18535096  . 
  7. ^ Лайк, А.А., и Орси, Л. (1972). Эмбриогенез островков поджелудочной железы человека: исследование с помощью светового и электронного микроскопа. Диабет, 21 (Приложение 2), 511-534. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/21/Supplement_2/511.abstract
  8. ^ Апельквист, А.; Ли, Х.; Зоммер, Л.; Беатус, П.; Андерсон, DJ; Хонджо, Т.; Эдлунд, Х. (1999). «Сигнализация Notch контролирует дифференцировку клеток поджелудочной железы». Nature . 400 (6747): 877– 881. Bibcode :1999Natur.400..877A. doi :10.1038/23716. PMID  10476967. S2CID  4338027.
  9. ^ Ким, В.; Шин, ЙК; Ким, Б.Дж.; Эган, Дж.М. (2010). «Сигнализация Notch в эндокринных клетках поджелудочной железы и диабет». Biochemical and Biophysical Research Communications . 392 (3): 247– 251. doi :10.1016/j.bbrc.2009.12.115. PMC 4152840. PMID  20035712 . 
  10. ^ Зарет, КС (2008). «Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференциации стволовых клеток». Nature Reviews Genetics . 9 (5): 329– 340. doi :10.1038/nrg2318. PMID  18398419. S2CID  8372885.
  11. ^ Цзян, FX; Мехта, M.; Морахан, G. (2010). «Количественная оценка экспрессии гена инсулина во время развития островковых клеток поджелудочной железы». Pancreas . 39 (2): 201– 208. doi :10.1097/mpa.0b013e3181bab68f. PMID  19812524. S2CID  12017924.
  12. ^ Йоргенсен, MC; Анфельт-Рённе, Дж.; Халд, Дж.; Мэдсен, О.Д.; Серуп, П.; Хекшер-Соренсен, Дж. (2007). «Иллюстрированный обзор раннего развития поджелудочной железы у мышей». Эндокринные обзоры . 28 (6): 685–705 . doi : 10.1210/er.2007-0016 . ПМИД  17881611.
  13. ^ Ноден, Д.М.; Трейнор, П.А. (2005). «Связи и взаимодействия между популяциями краниальной мезодермы и нервного гребня». Журнал анатомии . 207 (5): 575– 601. doi :10.1111/j.1469-7580.2005.00473.x. PMC 1571569. PMID  16313393 . 
  14. ^ Дженсен, Дж. (2004). «Факторы регуляции генов в развитии поджелудочной железы». Динамика развития . 229 (1): 176–200 . doi : 10.1002/dvdy.10460 . PMID  14699589. S2CID  13470168.
  15. ^ Зарет, КС (2008). «Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференциации стволовых клеток». Nature Reviews Genetics . 9 (5): 329– 340. doi :10.1038/nrg2318. PMID  18398419. S2CID  8372885.
  16. ^ Hhex, GeneID:15242, Mus musculus http://refgene.com/gene/15242
  17. ^ Кахан, Б. В.; Якобсон, Л. М.; Халлетт, ДА; Очоада, Дж. М.; Оберли, Т. Д.; Лэнг, К. М.; Одорико, Дж. С. (2003). «Предшественники поджелудочной железы и дифференцированные типы островковых клеток из эмбриональных стволовых клеток мышей — модель in vitro для изучения дифференцировки островков». Диабет . 52 ( 8): 2016–2024 . doi : 10.2337/diabetes.52.8.2016 . PMID  12882918.
  18. ^ Маркес-Агирре, AL; Каналес-Агирре, AA; Падилья-Камберос, E.; Эскивель-Солис, H.; Диас-Мартинес, NE (2015). «Развитие эндокринной поджелудочной железы и новые стратегии восстановления массы β-клеток и терапии диабета». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 48 (9): 765– 76. doi :10.1590/1414-431X20154363. PMC 4568803. PMID  26176316 . 
  19. ^ Берк, З.Д.; Тоуфикью, С.; Перан, М.; Тош, Д. (2007). «Стволовые клетки поджелудочной железы и печени у взрослых». Биохимический журнал . 404 (2): 169– 178. doi :10.1042/BJ20070167. PMC 2715288. PMID  17488235 . 
  20. ^ Gu, G.; Dubauskaite, J.; Melton, DA (2002). «Прямое доказательство панкреатической линии: клетки NGN3+ являются предшественниками островков и отличаются от предшественников протоков». Development . 129 (10): 2447– 2457. doi :10.1242/dev.129.10.2447. PMID  11973276.
  21. ^ Ли, WC; Руксталис, JM; Нишимура, W.; Чипашвили, V.; Хабенер, JF; Шарма, A.; Боннер-Вейр, S. (2010). «Активация прогениторных клеток, полученных из протоков поджелудочной железы, во время регенерации поджелудочной железы у взрослых крыс». Журнал клеточной науки . 123 (16): 2792– 2802. doi :10.1242/jcs.065268. PMC 2915881. PMID  20663919 . 
  22. ^ He, KH; Juhl, K.; Karadimos, M.; El Khattabi, I.; Fitzpatrick, C.; Bonner-Weir, S.; Sharma, A. (2014). «Дифференциация панкреатических эндокринных предшественников обратимо заблокирована преждевременной индукцией MafA». Developmental Biology . 385 (1): 2– 12. doi :10.1016/j.ydbio.2013.10.024. PMC 3918466 . PMID  24183936. 
  23. ^ Лин, CL; Вугин, PM (2012). «Детерминанты развития островков поджелудочной железы у мышей и мужчин: фокус на роли факторов транскрипции». Hormone Research in Paediatrics . 77 (4): 205–213 . doi : 10.1159/000337219 . PMID  22487552.
  24. ^ Gasa, R.; Mrejen, C.; Leachman, N.; Otten, M.; Barnes, M.; Wang, J.; German, M. (2004). «Проэндокринные гены координируют программу дифференцировки панкреатических островков in vitro». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (36): 13245– 13250. Bibcode : 2004PNAS..10113245G. doi : 10.1073/pnas.0405301101 . PMC 516555. PMID  15340143 . 
  25. ^ Гуз, Y.; Монтмини, MR; Стайн, R.; Леонард, J.; Геймер, LW; Райт, CV; Тейтельман, G. (1995). «Экспрессия мышиного STF-1, предполагаемого фактора транскрипции гена инсулина, в бета-клетках поджелудочной железы, эпителия двенадцатиперстной кишки и экзокринных и эндокринных предшественниках поджелудочной железы во время онтогенеза». Развитие . 121 (1): 11– 18. doi :10.1242/dev.121.1.11. PMID  7867492.
  26. ^ Schaffer, AE; Taylor, BL; Benthuysen, JR; Liu, J.; Thorel, F.; Yuan, W.; May, CL (2013). "Nkx6. 1 контролирует сеть регуляции генов, необходимую для установления и поддержания идентичности бета-клеток поджелудочной железы". PLOS Genet . 9 (1): e1003274. doi : 10.1371/journal.pgen.1003274 . PMC 3561089. PMID  23382704 . 
  27. ^ Mastracci, TL; Sussel, L. (2012). «Эндокринная поджелудочная железа: взгляд на развитие, дифференциацию и диабет». Developmental Biology . 1 (5): 609– 628. doi :10.1002/wdev.44. PMC 3420142. PMID  22905335 . 
  28. ^ Неоптолемос, Дж.П., Уррутиа, Р., Аббруззезе, Дж.Л., и Бюхлер, М.В. (2010). Рак поджелудочной железы. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Спрингер. ISBN 978-0-387-77498-5 
  29. ^ Кляйн, Д.; Альварес-Кубела, С.; Ланцони, Г.; Варгас, Н.; Прабакар, КР; Булина, М.; Домингес-Бендала, Дж. (2015). «BMP-7 индуцирует экзокринно-эндокринное преобразование поджелудочной железы взрослого человека». Диабет . 64 (12): 4123–4134 . doi : 10.2337/db15-0688. ПМЦ 4657585 . ПМИД  26307584. 
  30. ^ Домингес-Бендала, Дж.; Ланцони, Г.; Кляйн, Д.; Альварес-Кубела, С.; Пастори, РЛ (2016). «Эндокринная поджелудочная железа человека: новые взгляды на замену и регенерацию». Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 55 (3): 153–162 . doi :10.1016/j.tem.2015.12.003. PMID  26774512. S2CID  5444047.
  31. ^ Зулевски, Х. (2001). «Мультипотенциальные нестин-положительные стволовые клетки, выделенные из островков поджелудочной железы взрослых, дифференцируются ex vivo в панкреатические эндокринные, экзокринные и гепатические фенотипы». Диабет . 50 (3): 521– 533. doi : 10.2337/diabetes.50.3.521 . PMID  11246871.
  32. ^ Чен, С.; Боровяк, М.; Фокс, Дж. Л.; Мейер, Р.; Осафуне, К.; Дэвидоу, Л.; Мелтон, Д. (2009). «Малая молекула, которая направляет дифференциацию человеческих эмбриональных стволовых клеток в панкреатическую линию». Nature Chemical Biology . 5 (4): 258– 265. doi :10.1038/nchembio.154. PMID  19287398.
  33. ^ Зарет, КС (2008). «Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференциации стволовых клеток». Nature Reviews Genetics . 9 (5): 329– 340. doi :10.1038/nrg2318. PMID  18398419. S2CID  8372885.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Панкреатическая_клетка-предшественник&oldid=1188061266"