PAX6
Ген, кодирующий белок у человека
PAX6
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPAX6 , AN, AN2, D11S812E, FVH1, MGDA, WAGR, спаренная коробка 6, ASGD5
Внешние идентификаторыОМИМ : 607108; МГИ : 97490; Гомологен : 1212; Генные карты : PAX6; OMA :PAX6 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5080

18508

Ансамбль

ENSG00000007372

ENSMUSG00000027168

UniProt

Р26367

Р63015

РефСек (мРНК)
RefSeq (белок)
Местоположение (UCSC)Хр 11: 31,78 – 31,82 МбХр 2: 105,5 – 105,53 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Белок парной коробки Pax-6 , также известный как белок аниридии II типа ( AN2 ) или окулоромб , представляет собой белок , который у людей кодируется геном PAX6 . [ 5]

Функция

У плодовых мушек, у которых отсутствует ген PAX6, нет глаз.

PAX6 является членом семейства генов Pax , которое отвечает за перенос генетической информации, которая будет кодировать белок Pax-6. Он действует как ген «главного контроля» для развития глаз и других органов чувств, определенных нервных и эпидермальных тканей, а также других гомологичных структур, обычно происходящих из эктодермальных тканей. [ требуется ссылка ] Однако было признано, что для развития глаз необходим набор генов, и поэтому термин «ген «главного контроля» может быть неточным. [6] Pax-6 экспрессируется как фактор транскрипции , когда нейральная эктодерма получает комбинацию слабых градиентов сигнализации Sonic hedgehog (SHH) и сильных TGF-Beta . Экспрессия сначала наблюдается в переднем мозге, заднем мозге, головной эктодерме и спинном мозге, а затем следует более поздняя экспрессия в среднем мозге. Этот фактор транскрипции наиболее известен своим использованием в межвидовой индуцированной экспрессии эктопических глаз и имеет медицинское значение, поскольку гетерозиготные мутанты вызывают широкий спектр глазных дефектов, таких как аниридия у людей. [7]

Pax6 служит регулятором в координации и формировании паттернов, необходимых для успешного осуществления дифференциации и пролиферации, гарантируя успешное выполнение процессов нейрогенеза и окулогенеза. Как фактор транскрипции, Pax6 действует на молекулярном уровне в передаче сигналов и формировании центральной нервной системы. Характерный парный домен связывания ДНК Pax6 использует два домена связывания ДНК, парный домен (PD) и парный гомеодомен (HD). Эти домены функционируют отдельно посредством использования Pax6 для осуществления молекулярной сигнализации, которая регулирует определенные функции Pax6. Примером этого является регуляторное участие HD в формировании хрусталика и сетчатки на протяжении окулогенеза, контрастирующее с молекулярными механизмами контроля, демонстрируемыми в моделях нейрогенеза в развитии мозга при PD. Домены HD и PD действуют в тесной координации, что придает Pax6 его многофункциональную природу в направлении молекулярной сигнализации при формировании ЦНС. Хотя многие функции Pax6 известны, молекулярные механизмы этих функций остаются в значительной степени невыясненными. [8] Высокопроизводительные исследования выявили много новых целевых генов факторов транскрипции Pax6 во время развития хрусталика. [9] Они включают транскрипционный активатор BCL9 , недавно идентифицированный вместе с Pygo2 как нисходящие эффекторы функций Pax6. [10]

Распространение видов

Изменения в гене Pax6 приводят к схожим фенотипическим изменениям морфологии и функции глаза у самых разных видов.

Функция белка PAX6 высококонсервативна у билатеральных видов. Например, мышиный PAX6 может вызывать развитие глаз у Drosophila melanogaster . Кроме того, мышиный и человеческий PAX6 имеют идентичные аминокислотные последовательности. [11]

Геномная организация локуса PAX6 различается у разных видов, включая количество и распределение экзонов , цис-регуляторных элементов и сайтов начала транскрипции , [12] [13] хотя большинство элементов в кладе Vertebrata выстраиваются в линию друг с другом. [14] [15] Первая работа по геномной организации была выполнена на перепелах, но картина локуса мыши является наиболее полной на сегодняшний день. Она состоит из 3 подтвержденных промоторов (P0, P1, Pα), 16 экзонов и по крайней мере 6 энхансеров. 16 подтвержденных экзонов пронумерованы от 0 до 13 с добавлением экзона α, расположенного между экзонами 4 и 5, и альтернативно сплайсированного экзона 5a. Каждый промотор связан со своим собственным проксимальным экзоном (экзон 0 для P0, экзон 1 для P1), что приводит к транскриптам, которые альтернативно сплайсируются в 5'-нетранслируемой области. [16] По соглашению, экзоны для ортологов других видов именуются относительно нумерации человека/мыши, при условии, что организация достаточно хорошо сохранилась. [15]

Из четырех ортологов Pax6 Drosophila , считается, что продукты гена eyeless (ey) и twin of eyeless (toy) разделяют функциональную гомологию с канонической изоформой Pax6 позвоночных, в то время как продукты гена eyegone (eyg) и twin of eyegone (toe) разделяют функциональную гомологию с изоформой Pax6(5a) позвоночных. Eyeless и eyegone были названы по их соответствующим мутантным фенотипам. Эти паралоги также играют роль в развитии всего диска глаз-антенна и, следовательно, в формировании головы. [17] toy положительно регулирует экспрессию ey . [18]

Изоформы

Локус PAX6 позвоночных кодирует по крайней мере три различных изоформы белка , а именно канонический PAX6, PAX6(5a) и PAX6(ΔPD). Канонический белок PAX6 содержит N-концевой парный домен, соединенный линкерной областью с гомеодоменом парного типа, и богатый пролином/серином/треонином (P/S/T) C-концевой домен. Парный домен и гомеодомен парного типа каждый обладают активностью связывания ДНК, в то время как домен, богатый P/S/T, обладает функцией трансактивации. PAX6 (5a) является продуктом альтернативно сплайсированного экзона 5a, что приводит к вставке 14 остатков в парный домен, что изменяет специфичность этой активности связывания ДНК. Нуклеотидная последовательность, соответствующая линкерной области, кодирует набор из трех альтернативных кодонов начала трансляции, из которых происходит третья изоформа PAX6. Известные под общим названием PAX6(ΔPD) или беспарные изоформы, эти три генных продукта не имеют парного домена. Беспарные белки обладают молекулярным весом 43, 33 или 32 кДа в зависимости от конкретного используемого стартового кодона. Функция трансактивации PAX6 приписывается C-концевому домену переменной длины, богатому P/S/T, который простирается до 153 остатков в белках человека и мыши.

Клиническое значение

Эксперименты на мышах показывают, что дефицит Pax-6 приводит к уменьшению размера мозга, аномалиям структуры мозга, ведущим к аутизму, отсутствию формирования радужной оболочки или тонкой роговице. [ необходима цитата ] Эксперименты с нокаутом дали фенотипы безглазых, что подтверждает указания на роль гена в развитии глаз. [7]

Мутации

Во время эмбрионального развития ген PAX6 , обнаруженный на хромосоме 2 у мышей, можно увидеть экспрессированным во многих ранних структурах, таких как спинной мозг, задний мозг, передний мозг и глаза. [19] Мутации гена PAX6 у млекопитающих могут оказывать радикальное влияние на фенотип организма. Это можно увидеть у мышей, которые содержат гомозиготные мутации фактора транскрипции длиной 422 аминокислоты, кодируемого PAX6, у которых не развиваются глаза или носовые полости, называемые мышами с «маленькими глазами» (PAX10 sey/sey ). [19] [20] Делеция PAX6 вызывает те же аномальные фенотипы, что указывает на то, что мутации приводят к потере функциональности белка. PAX6 необходим для формирования сетчатки, хрусталика и роговицы из-за его роли в раннем определении клеток при формировании предшественников этих структур, таких как зрительный пузырек и покрывающая поверхностная эктодерма. [20] Мутации PAX10 также препятствуют развитию носовой полости из-за схожих структур-предшественников, которые у мышей с маленькими глазами не экспрессируют мРНК PAX10. [21] Мыши, у которых отсутствует какой-либо функциональный pax6, начинают фенотипически отличаться от нормальных эмбрионов мышей примерно на 9-10 день беременности. [22] Полное выяснение точных механизмов и молекулярных компонентов, посредством которых ген PAX6 влияет на развитие глаз, носа и центральной нервной системы, все еще изучается, однако изучение PAX6 принесло больше понимания развития и генетической сложности этих систем организма млекопитающих.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000007372 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027168 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jordan T, Hanson I, Zaletayev D, Hodgson S, Prosser J, Seawright A, Hastie N, van Heyningen V (август 1992 г.). «Человеческий ген PAX6 мутировал у двух пациентов с аниридией». Nature Genetics . 1 (5): 328–32. doi :10.1038/ng0892-328. PMID  1302030. S2CID  13736351.
  6. ^ Ферналд РД (2004). «Глаза: разнообразие, развитие и эволюция». Мозг, поведение и эволюция . 64 (3): 141–7. doi :10.1159/000079743. PMID  15353906. S2CID  7478862.
  7. ^ ab Davis LK, Meyer KJ, Rudd DS, Librant AL, Epping EA, Sheffield VC, Wassink TH (май 2008 г.). «Pax6 3' делетация приводит к аниридии, аутизму и умственной отсталости». Генетика человека . 123 (4): 371–8. doi :10.1007/s00439-008-0484-x. PMC 2719768. PMID  18322702 . 
  8. ^ Walcher T, Xie Q, Sun J, Irmler M, Beckers J, Öztürk T, Niessing D, Stoykova A, Cvekl A, Ninkovic J, Götz M (март 2013 г.). «Функциональное препарирование парного домена Pax6 раскрывает молекулярные механизмы координации нейрогенеза и пролиферации». Development . 140 (5): 1123–36. doi :10.1242/dev.082875. PMC 3583046 . PMID  23404109. 
  9. ^ Sun J, Rockowitz S, Xie Q, Ashery-Padan R, Zheng D, Cvekl A (август 2015 г.). «Идентификация in vivo механизмов связывания ДНК Pax6 и реконструкция зависимых от Pax6 сетей регуляции генов во время развития переднего мозга и хрусталика». Nucleic Acids Research . 43 (14): 6827–46. doi :10.1093/nar/gkv589. PMC 4538810. PMID  26138486 . 
  10. ^ Cantù C, Zimmerli D, Hausmann G, Valenta T, Moor A, Aguet M, Basler K (сентябрь 2014 г.). «Pax6-зависимая, но β-катенин-независимая функция белков Bcl9 в развитии хрусталика у мышей». Genes & Development . 28 (17): 1879–84. doi :10.1101/gad.246140.114. PMC 4197948 . PMID  25184676. 
  11. ^ Gehring WJ, Ikeo K (сентябрь 1999 г.). «Pax 6: освоение морфогенеза глаза и эволюция глаза». Trends in Genetics . 15 (9): 371–7. doi :10.1016/S0168-9525(99)01776-X. PMID  10461206.
  12. ^ Irvine SQ, Fonseca VC, Zompa MA, Antony R (май 2008 г.). «Цис-регуляторная организация гена Pax6 у асцидии Ciona intestinalis». Developmental Biology . 317 (2): 649–59. doi :10.1016/j.ydbio.2008.01.036. PMC 2684816. PMID  18342846 . 
  13. ^ Fabian P, Kozmikova I, Kozmik Z, Pantzartzi CN (2015). "События альтернативного сплайсинга Pax2/5/8 и Pax6 у базальных хордовых и позвоночных: фокус на парном бокс-домене". Frontiers in Genetics . 6 : 228. doi : 10.3389/fgene.2015.00228 . PMC 4488758. PMID  26191073 . 
  14. ^ Bhatia S, Monahan J, Ravi V, Gautier P, Murdoch E, Brenner S, van Heyningen V, Venkatesh B, Kleinjan DA (март 2014 г.). «Обзор древних консервативных некодирующих элементов в локусе PAX6 раскрывает ландшафт интердигитированных цис-регуляторных архипелагов». Developmental Biology . 387 (2): 214–28. doi : 10.1016/j.ydbio.2014.01.007 . PMID  24440152.
  15. ^ ab Ravi V, Bhatia S, Gautier P, Loosli F, Tay BH, Tay A, Murdoch E, Coutinho P, van Heyningen V, Brenner S, Venkatesh B, Kleinjan DA (2013). «Секвенирование локусов Pax6 у слоновой акулы выявляет семейство генов Pax6 в геномах позвоночных, сформированное древними дупликациями и расхождениями». PLOS Genetics . 9 (1): e1003177. doi : 10.1371/journal.pgen.1003177 . PMC 3554528 . PMID  23359656. 
  16. ^ Андерсон ТР, Хедлунд Э, Карпентер ЭМ (июнь 2002 г.). «Дифференциальная активность промотора Pax6 и экспрессия транскрипта во время развития переднего мозга». Механизмы развития . 114 (1–2): 171–5. doi : 10.1016/s0925-4773(02)00051-5 . PMID  12175506. S2CID  15085580.
  17. ^ Zhu J, Palliyil S, Ran C, Kumar JP (июнь 2017 г.). «Drosophila Pax6 способствует развитию всего глазо-антенного диска, тем самым обеспечивая правильное формирование головы у взрослых особей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (23): 5846–5853. Bibcode : 2017PNAS..114.5846Z. doi : 10.1073/pnas.1610614114 . PMC 5468661. PMID  28584125 . 
  18. ^ Punzo C, Plaza S, Seimiya M, Schnupf P, Kurata S, Jaeger J, Gehring WJ (август 2004 г.). «Функциональное расхождение между безглазыми и близнецами безглазых у Drosophila melanogaster». Development . 131 (16): 3943–53. doi : 10.1242/dev.01278 . PMID  15253940.
  19. ^ ab Freund C, Horsford DJ, McInnes RR (1996). «Гены факторов транскрипции и развивающийся глаз: генетическая перспектива». Молекулярная генетика человека . 5 Spec No: 1471–88. doi : 10.1093/hmg/5.Supplement_1.1471 . PMID  8875254.
  20. ^ ab Walther C, Gruss P (декабрь 1991 г.). «Pax-6, мышиный парный ген бокса, экспрессируется в развивающейся ЦНС». Development . 113 (4): 1435–49. doi :10.1242/dev.113.4.1435. PMID  1687460.
  21. ^ Grindley JC, Davidson DR, Hill RE (май 1995). «Роль Pax-6 в развитии глаз и носа». Development . 121 (5): 1433–42. doi :10.1242/dev.121.5.1433. PMID  7789273.
  22. ^ Kaufman MH, Chang HH, Shaw JP (июнь 1995 г.). «Краниофациальные аномалии у гомозиготных эмбрионов Small eye (Sey/Sey) и новорожденных мышей». Журнал анатомии . 186 (3): 607–17. PMC 1167018. PMID  7559133 . 

Дальнейшее чтение

  • Callaerts P, Halder G, Gehring WJ (1997). «PAX-6 в развитии и эволюции». Annual Review of Neuroscience . 20 (1): 483–532. doi :10.1146/annurev.neuro.20.1.483. PMID  9056723.
  • Проссер Дж., ван Хейнинген В. (1998). «Обзор мутаций PAX6». Human Mutation . 11 (2): 93–108. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<93::AID-HUMU1>3.0.CO;2-M . PMID  9482572. S2CID  66974.
  • Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V (июнь 2006 г.). «Пороки развития глаза: роль PAX6, SOX2 и OTX2». Clinical Genetics . 69 (6): 459–70. doi :10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x. PMID  16712695. S2CID  5676139.
  • Glaser T, Walton DS, Maas RL (ноябрь 1992 г.). «Геномная структура, эволюционная консервация и мутации аниридии в гене человека PAX6». Nature Genetics . 2 (3): 232–9. doi :10.1038/ng1192-232. PMID  1345175. S2CID  26794244.
  • Ton CC, Hirvonen H, Miwa H, Weil MM, Monaghan P, Jordan T, van Heyningen V, Hastie ND, Meijers-Heijboer H, Drechsler M (декабрь 1991 г.). «Позиционное клонирование и характеристика парного бокс- и гомеобокс-содержащего гена из региона аниридии» (PDF) . Cell . 67 (6): 1059–74. doi :10.1016/0092-8674(91)90284-6. hdl : 2027.42/28976 . PMID  1684738. S2CID  34641827.
  • O'Donnell FE, Pappas HR (февраль 1982 г.). «Аутосомно-доминантная фовеальная гипоплазия и пресенильные катаракты. Новый синдром». Архивы офтальмологии . 100 (2): 279–81. doi :10.1001/archopht.1982.01030030281009. PMID  7065945.
  • Марта А., Стронг Л.К., Феррелл Р.Э., Сондерс Г.Ф. (1995). «Три новые мутации аниридии в гене человека PAX6». Human Mutation . 6 (1): 44–9. doi : 10.1002/humu.1380060109 . PMID  7550230. S2CID  33125924.
  • Хэнсон I, Браун А., ван Хейнинген V (июнь 1995 г.). «Новая мутация PAX6 при семейной аниридии». Журнал медицинской генетики . 32 (6): 488–9. дои : 10.1136/jmg.32.6.488. ПМЦ  1050493 . ПМИД  7666404.
  • Mirzayans F, Pearce WG, MacDonald IM, Walter MA (сентябрь 1995 г.). «Мутация гена PAX6 у пациентов с аутосомно-доминантным кератитом». American Journal of Human Genetics . 57 (3): 539–48. PMC  1801269 . PMID  7668281.
  • van Heyningen V, Little PF (1995). «Отчет четвертого международного семинара по картированию хромосомы 11 человека 1994». Цитогенетика и клеточная генетика . 69 (3–4): 127–58. doi :10.1159/000133953. PMID  7698003.
  • Оффрэ С., Бехар Г., Буа Ф., Бушье С., Да Силва С., Девинь М.Д., Дюпра С., Улгатт Р., Жюмо М.Н., Лами Б. (февраль 1995 г.). «[ИЗОБРАЖЕНИЕ: молекулярная интеграция анализа человеческого генома и его экспрессии]». Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Série III . 318 (2): 263–72. ПМИД  7757816.
  • Martha A, Ferrell RE, Mintz-Hittner H, Lyons LA, Saunders GF (май 1994). «Парные бокс-мутации при семейной и спорадической аниридии предсказывают укороченные белки аниридии». American Journal of Human Genetics . 54 (5): 801–11. PMC  1918271 . PMID  7909985.
  • Glaser T, Jepeal L, Edwards JG, Young SR, Favor J, Maas RL (август 1994 г.). «Эффект дозировки гена PAX6 в семье с врожденной катарактой, аниридией, анофтальмией и дефектами центральной нервной системы». Nature Genetics . 7 (4): 463–71. doi :10.1038/ng0894-463. PMID  7951315. S2CID  11622431.
  • Epstein JA, Glaser T, Cai J, Jepeal L, Walton DS, Maas RL (сентябрь 1994 г.). «Два независимых и интерактивных ДНК-связывающих субдомена парного домена Pax6 регулируются альтернативным сплайсингом». Genes & Development . 8 (17): 2022–34. doi : 10.1101/gad.8.17.2022 . PMID  7958875.
  • Дэвис А., Коуэлл Дж. К. (декабрь 1993 г.). «Мутации в гене PAX6 у пациентов с наследственной аниридией». Human Molecular Genetics . 2 (12): 2093–7. doi :10.1093/hmg/2.12.2093. PMID  8111379.
  • Hanson IM, Fletcher JM, Jordan T, Brown A, Taylor D, Adams RJ, Punnett HH, van Heyningen V (февраль 1994 г.). «Мутации в локусе PAX6 обнаруживаются при гетерогенных пороках развития переднего сегмента, включая аномалию Петерса». Nature Genetics . 6 (2): 168–73. doi :10.1038/ng0294-168. PMID  8162071. S2CID  12270847.
  • Хэнсон И.М., Сиврайт А., Хардман К., Ходжсон С., Залетаев Д., Фекете Г., ван Хейнинген В. (июль 1993 г.). «Мутации PAX6 при аниридии». Молекулярная генетика человека . 2 (7): 915–20. дои : 10.1093/хмг/2.7.915. ПМИД  8364574.
  • Адзума Н., Нишина С., Янагисава Х., Окуяма Т., Ямада М. (июнь 1996 г.). «Миссенс-мутация PAX6 при изолированной фовеальной гипоплазии». Природная генетика . 13 (2): 141–2. дои : 10.1038/ng0696-141. PMID  8640214. S2CID  22671179.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PAX6&oldid=1191096329"