Псевдогипоальдостеронизм

Псевдогипоальдостеронизм (ПГА) — это состояние, которое имитирует гипоальдостеронизм (проявляющийся гиперкалиемией ). [1] Выделяют два основных типа первичного псевдогипоальдостеронизма, которые имеют существенные различия в этиологии и проявлениях. [2]

Псевдогипоальдостеронизм 1 типа (ПГА1)

Медицинское состояние
Псевдогипоальдостеронизм 1 типа
При псевдогипоальдостеронизме 1-го типа уровень альдостерона повышен ( гиперальдостеронизм ), но поскольку организм не реагирует на него, состояние похоже на гипоальдостеронизм .
СпециальностьНефрология 
СимптомыЗадержка развития, обезвоживание, гипонатриемия , метаболический ацидоз , гиперкалиемия и другие неспецифические симптомы, включая тошноту, рвоту, сильную усталость и мышечную слабость.
ПричиныМутации в генах NR3C2 , SCNN1A , SCNN1B или SCNN1G

Псевдогипоальдостеронизм 1-го типа (PHA1) характеризуется неспособностью организма адекватно реагировать на альдостерон, гормон, имеющий решающее значение для регуляции уровня электролитов. Это состояние часто проявляется обезвоживанием, поскольку почки с трудом удерживают достаточное количество соли, что приводит к таким симптомам, как повышенная жажда и сухость во рту. Кроме того, PHA1 нарушает электролитный баланс, что приводит к низкому уровню натрия и высокому уровню калия в крови.

Механизм

PHA1 — это гетерогенное заболевание, которое может быть вызвано мутациями в разных генах. С одной стороны, мутации в гене NR3C2 (кодирующем минералокортикоидный рецептор ) вызывают синтез нефункционального рецептора, который не может связывать альдостерон или функционировать правильно. В почках альдостерон играет важную роль в регуляции гомеостаза натрия и калия посредством воздействия на дистальные клетки нефрона. [3]

С другой стороны, аутосомно-рецессивный PHA1 вызывается мутациями в обоих аллелях SCNN1A , SCNN1B или SCNN1G . Эти гены кодируют различные субъединицы эпителиального натриевого канала, ENaC , который расположен в собирательном протоке нефрона и отвечает за реабсорбцию натрия и секрецию калия (путем создания электрохимического градиента, необходимого для оттока калия через канал ROMK ). [3]

Начало

Симптомы

Типы

ТипОМИМГенНаследованиеВозраст началаОписание
PHA1A177735NR3C2 (минералокортикоидный рецептор, MLR)Аутосомно-доминантныйНеонатальный, но улучшается с возрастом. У взрослых обычно нет симптомов без лечения. [4]Потеря соли, вызванная невосприимчивостью почек к минералокортикоидам. У пациентов часто наблюдается гиперкалиемический ацидоз, несмотря на высокий уровень альдостерона. Не у всех людей с мутацией развивается PHA1A, что позволяет предположить, что болезнь и истощение объема могут играть роль в развитии клинически распознаваемого PHA1A.
PHA1B264350SCNN1A , SCNN1B , SCNN1G (кодирующие субъединицы эпителиальных натриевых каналов )Аутосомно-рецессивныйНеонатальный, сохраняется и во взрослом возрасте. [5]Потеря соли почками и высокая концентрация натрия в поте, кале и слюне. Заболевание часто затрагивает несколько систем органов и может быть опасным для жизни в неонатальный период. У пациентов обычно наблюдается гипонатриемия, гиперкалиемия и повышенная активность ренина плазмы с высокой концентрацией альдостерона в сыворотке. PHA1B часто ошибочно принимают за кистозный фиброз.

Уход

Лечение тяжелых форм PHA1 требует относительно большого количества хлорида натрия . [6] Ограничение калия в рационе также может способствовать уменьшению потери натрия с мочой. [7]

Риски

У людей с PHA1B могут наблюдаться дополнительные симптомы, такие как сердечная аритмия , шок, рецидивирующие инфекции легких или поражения кожи из-за дисбаланса солей в организме, особенно в младенчестве.

Было показано, что стоп-мутация в гене SCNN1A связана с женским бесплодием. [8]

Псевдогипоальдостеронизм 2 типа (ПГА2)

PHA2, также известная как семейная гиперкалиемическая гипертензия или синдром Гордона, является редким заболеванием, характеризующимся аномалиями в регуляции организмом уровней натрия и калия. Это состояние возникает из-за мутаций в определенных генах, участвующих в регуляции транспорта натрия в почках.

В отличие от PHA1, при котором присутствует резистентность к альдостерону, при PHA2 увеличение объема крови происходит независимо от нормального или низкого уровня альдостерона из-за повышенной активности переносчиков натрия в почках. [9]

Механизм

PHA2 связан с мутациями в генах WNK4 , WNK1 , KLHL3 и CUL3 . Эти гены регулируют транспортер симпортера натрия-хлорида (NCC), который участвует в контроле уровней натрия и хлорида в организме. Обычно транспортер NCC реабсорбирует натрий и хлорид в части почки, называемой дистальным извитым канальцем (DCT), однако в PHA2 этот процесс нарушен. Мутации в этих генах приводят к повышенной активности NCC, вызывая избыточную реабсорбцию натрия и хлорида.

Гиперкалиемия, обнаруженная в PHA2, предположительно является функцией сниженной доставки натрия в кортикальные собирательные трубочки (выделение калия опосредовано почечным наружным мозговым калиевым каналом (ROMK), в котором играет роль реабсорбция натрия). Альтернативно, мутации WNK4, которые приводят к усилению функции котранспортера Na-Cl, могут ингибировать активность ROMK, что приводит к гиперкалиемии. [10]

Начало

Возраст начала заболевания трудно определить, он может варьироваться от младенчества до зрелого возраста. [ необходима цитата ]

Симптомы

У людей с PHA2 наблюдается гипертония и гиперкалиемия , несмотря на нормальную функцию почек. У многих людей с PHA2 сначала развивается гиперкалиемия, а гипертония не проявляется до более позднего возраста. У них также часто одновременно наблюдается гиперхлоремия и метаболический ацидоз , состояние, называемое гиперхлоремическим метаболическим ацидозом.

У людей с PHA2 могут наблюдаться и другие неспецифические симптомы, включая тошноту, рвоту, сильную усталость, мышечную слабость и гиперкальциурия .

У некоторых пациентов с PHA2E наблюдаются аномалии зубов. [11] Пациенты с рецессивными мутациями KLHL3 и доминантными мутациями CUL3, как правило, имеют более тяжелые фенотипы. [12]

Исследование 2024 года связало PHA2 с эпилепсией . Эпилептические припадки наблюдались у 3 из 44 пострадавших. У двух из них были генерализованные тонико-клонические припадки , а у одного — приступы мигрени . У всех трех испытуемых были мутации WNK4 . Предполагается, что эпилепсия может быть вызвана скачками калия, приводящими к аномальной активности нейронов ЦНС . Исследование также связало PHA2 с проксимальным почечным канальцевым ацидозом . [13] Известно, что метаболический ацидоз также вызывает эпилептические припадки.

Типы

ТипОМИМГенНаследованиеВозраст началаОписание
ФГА2А145260сопоставлено с хромосомой 1q31-q42 [14]Аутосомно-доминантныйВарьируетсяНе приводит к потере соли.
ФГА2Б614491WNK4Аутосомно-доминантный10+, средний возраст 28 лет [15]Может включать потерю соли. [16] Обычно у пациентов не развивается гипертония до взрослого возраста. [15] Уровень бикарбоната выше, чем у других типов PHA2. Концентрация альдостерона часто нормальная. [17] Может быть задействован TRPV6 . [18]
PHA2C614492WNK1Аутосомно-доминантный15+, средний возраст 36 лет [15]Не вызывает потери соли. [16] Значительно менее тяжелое поражение, чем у других типов PHA2. [15] У пораженных пациентов наблюдается гипертония с длительной гиперкалиемией, гиперхлоремией, нормальным уровнем креатинина в плазме, сниженным уровнем бикарбоната и низким уровнем ренина. Уровень альдестрона может быть нормальным или повышенным.
ФХА2Д614495КЛХЛ3Аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивныйСредний возраст при постановке диагноза составляет около 24–26 лет, но он сильно варьируется. [15]Может включать потерю соли. [16] У людей с аутосомно-доминантными мутациями обычно наблюдается более высокий уровень калия, чем у людей с аутосомно-рецессивными мутациями. Гипертония обычно развивается во взрослом возрасте. У пациентов часто наблюдается низкий уровень бикарбоната (17-18). [15]
ФА2Е614496CUL3Аутосомно-доминантный3-15 лет [15]Наиболее тяжелые проявления PHA2 по сравнению с пациентами с другими мутациями. Почти все люди проявляют гипертонию до 18 лет. [15]

Уход

PHA2 требует ограничения соли и использования тиазидных диуретиков для блокирования реабсорбции хлорида натрия и нормализации артериального давления и уровня калия в сыворотке. [ необходима ссылка ]

Риски

Риски при беременности

По состоянию на 2018 год было зарегистрировано не менее семи случаев тяжелого метаболического ацидоза , возникшего во время беременности у пациенток с PHA2. [19]

Исследование 2023 года также описало пациента с тяжелой преэклампсией , которому позже поставили диагноз PHA2D, связанный с хронической гиперкалиемией и гиперхлоремическим метаболическим ацидозом. Дети-близнецы родились здоровыми и были выписаны из больницы. [20]

Другие риски

В одном исследовании было отмечено, что тяжелая гиперкальциурия из-за нелеченного PHA2 привела к образованию камней в почках и остеопорозу у некоторых пациентов. [21]

История

PHA1 был впервые описан Чиком и Перри в 1958 году. [22] Позднее детский эндокринолог Аарон Ханукоглу сообщил, что существуют две независимые формы PHA с различными типами наследования: почечная форма с аутосомно-доминантным наследованием, проявляющаяся в основном потерей соли почками, и мультисистемная форма с аутосомно-рецессивной формой, проявляющаяся в потере соли почками, легкими, потовыми и слюнными железами. [23] [24]

Наследственное отсутствие чувствительности к альдостерону может быть вызвано по крайней мере двумя возможностями: 1. Мутацией в минералокортикоидном рецепторе, который связывает альдостерон, или 2. Мутацией в гене, который регулируется альдостероном. Анализ сцепления у пациентов с тяжелой формой ПГА исключил возможность связи заболевания с областью гена минералокортикоидного рецептора. [25] Позже было обнаружено, что тяжелая форма ПГА вызвана мутациями в генах SCNN1A , SCNN1B и SCNN1G , которые кодируют субъединицы эпителиальных натриевых каналов, α, β и γ соответственно. [26]

С другой стороны, PHA2 был первоначально описан доктором Ричардом Гордоном. [27] Мутации в WNK1 и WNK4 как причина PHA2 были впервые описаны в 2001 году лабораторией Ричарда Лифтона. [28] Позднее мутации в KLHL3 и CUL3 были также обнаружены у разных пациентов с PHA2 в 2012 году. [29]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ "Псевдогипоальдостеронизм: Обзор - eMedicine Pediatrics: Общая медицина" . Получено 2009-03-06 .
  2. ^ Diaz-Thomas A, Pascual-Y-Baralt JF (5 августа 2022 г.). Hoffman RP (ред.). «Псевдогипоальдостеронизм». MedScape . WebMD LLC . Получено 6 июня 2024 г. .
  3. ^ ab Riepe FG, Finkeldei J, de Sanctis L, Einaudi S, Testa A, Karges B, et al. (Ноябрь 2006 г.). «Выяснение основного молекулярного патогенеза мутантов NR3C2, вызывающих аутосомно-доминантный псевдогипоальдостеронизм типа 1». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 91 (11): 4552– 4561. doi :10.1210/jc.2006-1161. PMID  16954160.
  4. ^ Амин Н., Альви Н.С., Барт Дж.Х., Филд Х.П., Финлей Э., Тайерман К. и др. (2013-08-01). «Псевдогипоальдостеронизм типа 1: клинические признаки и лечение в младенчестве». Эндокринология, диабет и метаболизм: отчеты о случаях . 2013 : 130010. doi : 10.1530/EDM-13-0010. PMC 3922296. PMID  24616761 . 
  5. ^ Бандхакави М., Кирк Дж., Хоглер В., Барретт Т., Шоу Н. (ноябрь 2008 г.). «Долгосрочный исход аутосомно-рецессивного псевдогипоальдостеронизма». Эндокринные рефераты . 17. ISSN  1470-3947.
  6. ^ Ханукоглу А., Ханукоглу И. (октябрь 2010 г.). «Клиническое улучшение у пациентов с аутосомно-рецессивным псевдогипоальдостеронизмом и необходимость добавления соли». Клиническая и экспериментальная нефрология . 14 (5): 518– 519. doi :10.1007/s10157-010-0326-8. PMID  20661616. S2CID  9764720.
  7. ^ Adachi M, Tajima T, Muroya K (2020). «Ограничение калия в диете снижает потерю натрия с мочой при генерализованной форме псевдогипоальдостеронизма типа 1». CEN Case Reports . 9 (2): 133– 137. doi :10.1007/s13730-019-00441-0. ISSN  2192-4449. PMC 7148393. PMID  31900739 . 
  8. ^ Boggula VR, Hanukoglu I, Sagiv R, Enuka Y, Hanukoglu A (октябрь 2018 г.). «Экспрессия эпителиального натриевого канала (ENaC) в эндометрии — последствия для фертильности у пациента с псевдогипоальдостеронизмом». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 183 : 137– 141. doi : 10.1016/j.jsbmb.2018.06.007. PMID  29885352. S2CID  47010706.
  9. ^ O'Shaughnessy KM (ноябрь 2015 г.). «Синдром Гордона: продолжающаяся история». Детская нефрология . 30 (11): 1903–1908 . doi :10.1007/s00467-014-2956-7. PMID  25503323. S2CID  195676310.
  10. ^ Garovic VD, Hilliard AA, Turner ST (ноябрь 2006 г.). «Моногенные формы низкорениновой гипертензии». Nature Clinical Practice. Нефрология . 2 (11). Nature Clinical Practice Nephrology: 624– 630. doi : 10.1038/ncpneph0309. PMID  17066054. S2CID  27864633.
  11. ^ Perrier R, Boscardin E, Malsure S, Sergi C, Maillard MP, Loffing J, et al. (Август 2016). «Тяжелый синдром потери соли и гиперкалиемия, вызванные специфичным для взрослых нефронов нокаутом α-субъединицы эпителиального натриевого канала». Журнал Американского общества нефрологии . 27 (8): 2309– 2318. doi : 10.1681/ASN.2015020154. PMC 4978035. PMID  26701978 . 
  12. ^ Fernandez CJ (2023). Моногенная гипертензия с гиперкалиемическим ацидозом, низким ренином и вариабельным альдостероном . стр.  1–117 . doi :10.1016/C2021-0-01825-3. ISBN 978-0-323-96120-2.
  13. ^ Ширин Н., Рабинович Г., Блатт И., Карлиш С.Дж., Фарфель З., Майан Х. (2024). «Связь семейной гиперкалиемии и гипертонии с проксимальным почечным канальцевым ацидозом и эпилептическими припадками». Nephron . 148 (3): 179– 184. doi : 10.1159/000531868 . PMID  37666233.
  14. ^ Mansfield TA, Simon DB, Farfel Z, Bia M, Tucci JR, Lebel M и др. (июнь 1997 г.). «Мультилокусное сцепление семейной гиперкалиемии и гипертонии, псевдогипоальдостеронизма II типа с хромосомами 1q31-42 и 17p11-q21». Nature Genetics . 16 (2): 202– 205. doi :10.1038/ng0697-202. PMID  9171836.
  15. ^ abcdefgh Boyden LM, Choi M, Choate KA, Nelson-Williams CJ, Farhi A, Toka HR и др. (январь 2012 г.). «Мутации в kelch-like 3 и cullin 3 вызывают гипертонию и нарушения электролитного баланса». Nature . 482 (7383): 98– 102. Bibcode :2012Natur.482...98B. doi :10.1038/nature10814. PMC 3278668 . PMID  22266938. 
  16. ^ abc Susa K, Sohara E, Rai T, Zeniya M, Mori Y, Mori T и др. (октябрь 2014 г.). «Нарушенная деградация киназ WNK1 и WNK4 вызывает PHAII у мутантных мышей с нокаутом KLHL3». Human Molecular Genetics . 23 (19): 5052– 5060. doi : 10.1093/hmg/ddu217 . PMID  24821705.
  17. ^ Farfel Z, Iaina A, Levi J, Gafni J (декабрь 1978 г.). «Проксимальный почечный канальцевый ацидоз: связь с семейной нормодостеронемической гиперкалиемией и гипертонией». Архивы внутренней медицины . 138 (12): 1837– 1840. doi :10.1001/archinte.1978.03630370047021. PMID  718349.
  18. ^ Yang SS, Hsu YJ, Chiga M, Rai T, Sasaki S, Uchida S и др. (апрель 2010 г.). «Механизмы гиперкальциурии у мышей с псевдогипоальдостеронизмом II типа, вызванным нокаутом WNK4». Эндокринология . 151 (4): 1829– 1836. doi : 10.1210/en.2009-0951 . PMID  20181799.
  19. ^ Авад С., Кили Э., Абуджрад Х. (2018). «Устранение метаболических нарушений во время беременности у пациентки с синдромом Гордона и мутацией KLHL3». AACE Clinical Case Reports . 4 (3): 235–239 . doi : 10.4158/AACR-2017-0006 .
  20. ^ Cater TL, Espinosa LB (2023). "THU598 Псевдогипоальдостеронизм типа 2: новый вариант редкого заболевания". Журнал эндокринного общества . 7 (S1): A322 – A323 . doi : 10.1210/jendso/bvad114.595 . PMC 10555376 .  
  21. ^ D'ambrosio V, Mcknight O, Wan E, Speller R, Moss R, Siew K и др. (Июнь 2023 г.). "#6875 Осложнения и лечение гиперкальциурии при семейной гиперкалиемической гипертензии (FHHT)". Нефрология Диализ Трансплантация . 38 (S1): i241 – i242 . doi : 10.1093/ndt/gfad063c_6875 . S2CID  259396958.
  22. ^ Чик ДБ, Перри ДжВ (июнь 1958). «Синдром потери соли у младенцев». Архив детских болезней . 33 (169): 252– 256. doi :10.1136/adc.33.169.252. PMC 2012226. PMID  13545877 . 
  23. ^ Ханукоглу А. (ноябрь 1991 г.). «Псевдогипоальдостеронизм I типа включает две клинически и генетически различные нозологии с дефектами почек или множественными целевыми органами». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 73 (5): 936–944 . doi :10.1210/jcem-73-5-936. PMID  1939532.
  24. ^ Ханукоглу I, Ханукоглу A (апрель 2016 г.). «Семейство эпителиальных натриевых каналов (ENaC): филогения, структура-функция, распределение в тканях и ассоциированные наследственные заболевания». Gene . 579 (2): 95– 132. doi :10.1016/j.gene.2015.12.061. PMC 4756657 . PMID  26772908. 
  25. ^ Chung E, Hanukoglu A, Rees M, Thompson R, Dillon M, Hanukoglu I и др. (ноябрь 1995 г.). «Исключение локуса аутосомно-рецессивного псевдогипоальдостеронизма типа 1 из региона гена минералокортикоидного рецептора на человеческой хромосоме 4q с помощью анализа сцепления». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 80 (11): 3341– 3345. doi :10.1210/jcem.80.11.7593448. PMID  7593448.
  26. ^ Chang SS, Grunder S, Hanukoglu A, Rösler A, Mathew PM, Hanukoglu I, et al. (март 1996). «Мутации в субъединицах эпителиального натриевого канала вызывают потерю соли с гиперкалиемическим ацидозом, псевдогипоальдостеронизмом типа 1». Nature Genetics . 12 (3): 248– 253. doi :10.1038/ng0396-248. PMID  8589714. S2CID  8185511.
  27. ^ Gordon RD, Geddes RA, Pawsey CG, O'Halloran MW (ноябрь 1970 г.). «Гипертония и тяжелая гиперкалиемия, связанные с подавлением ренина и альдостерона и полностью устраненные ограничением натрия в рационе». Australasian Annals of Medicine . 19 (4): 287–294 . doi :10.1111/imj.1970.19.4.287. PMID  5490655.
  28. ^ Wilson FH, Disse-Nicodème S, Choate KA, Ishikawa K, Nelson-Williams C, Desitter I и др. (август 2001 г.). «Человеческая гипертония, вызванная мутациями в киназах WNK». Science . 293 (5532): 1107– 1112. doi :10.1126/science.1062844. PMID  11498583.
  29. ^ Boyden LM, Choi M, Choate KA, Nelson-Williams CJ, Farhi A, Toka HR и др. (январь 2012 г.). «Мутации в kelch-like 3 и cullin 3 вызывают гипертонию и нарушения электролитного баланса». Nature . 482 (7383): 98– 102. Bibcode :2012Natur.482...98B. doi :10.1038/nature10814. PMC 3278668 . PMID  22266938. 
  • GeneReviews/NCBI/NIH/UW запись о псевдогипоальдостеронизме II типа
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Псевдогипоальдостеронизм&oldid=1244801678#PHA2"