FANCD2
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
FANCD2
Идентификаторы
ПсевдонимыFANCD2 , FA-D2, FA4, FACD, FAD, FAD2, FANCD, группа комплементации анемии Фанкони D2, группа комплементации FA D2
Внешние идентификаторыОМИМ : 613984; МГИ : 2448480; гомологен : 13212; GeneCards : FANCD2; OMA :FANCD2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

2177

211651

Ансамбль

ENSG00000144554

н/д

UniProt

Q9BXW9

Q80V62

РефСек (мРНК)

NM_001033244
NM_001347350

RefSeq (белок)

NP_001028416
NP_001334279

Местоположение (UCSC)Хр 3: 10.03 – 10.1 Мбн/д
Поиск в PubMed[2][3]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Группа белка D2 анемии Фанкони — это белок , который у людей кодируется геном FANCD2 . [ 4] [5] Группа комплементации анемии Фанкони ( FANC ) в настоящее время включает FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (также называемый BRCA2), FANCD2 (этот ген), FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ , FANCL , FANCM , FANCN , FANCO , FANCP , FANCQ , FANCR , FANCS , FANCT, FANCU , FANCV и, вероятно, FANCW. Белки анемии Фанкони, включая FANCD2, являются новой терапевтической мишенью при раке [6]

Функция

Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК — некоторые ключевые шаги. ATM (ATM) — это протеинкиназа , которая рекрутируется и активируется двухцепочечными разрывами ДНК . Двухцепочечные повреждения ДНК также активируют комплекс ядра анемии Фанкони (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [7] Комплекс ядра FA моноубиквитинирует нижестоящие мишени FANCD2 и FANCI. [8] ATM активирует (фосфорилирует) CHEK2 и FANCD2 [9] CHEK2 фосфорилирует BRCA1. [10] Убиквинированные комплексы FANCD2 с BRCA1 и RAD51 . [11] Белок PALB2 действует как концентратор, [12] объединяя BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом паралогического комплекса RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за набор или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. [13] RAD51 играет важную роль в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК во время репарации двухцепочечных разрывов. В этом процессе происходит АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором одна цепь вторгается в спаренные основаниями цепи гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания цепей этого процесса.

Анемия Фанкони — это заболевание с рецессивным менделевским типом наследования, характеризующееся хромосомной нестабильностью , гиперчувствительностью к сшивающим агентам ДНК, повышенным разрывом хромосом и дефектной репарацией ДНК . Члены группы комплементации анемии Фанкони не имеют сходства последовательностей; они связаны своей сборкой в ​​общий ядерный белковый комплекс. Этот ген кодирует белок для группы комплементации D2. Этот белок моноубиквитинируется в ответ на повреждение ДНК, что приводит к его локализации в ядерных фокусах с другими белками ( BRCA1 и BRCA2 ), участвующими в гомологически-направленной репарации ДНК (см. Рисунок: Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК). Для активации белка FANCD2 в моноубиквитинированную изоформу необходим ядерный комплекс, содержащий белки FANCA , [анемия Фанкони, группа комплементации A], FANCB , FANCC , FANCE , FANCF , FANCL и FANCG. [ 14]

Моноубиквитинирование FANCD2 необходимо для восстановления межцепочечных сшивок ДНК и фиксирует белок на ДНК вместе с его партнерским белком FANCI . Моноубиквитинированный комплекс FANCD2:FANCI покрывает ДНК в виде нитевидного массива, потенциально как способ защиты ДНК, связанной с остановкой репликации. [15]

Моноубиквитинирование также необходимо для взаимодействия с нуклеазой FAN1 . Привлечение FAN1 и его последующая активность сдерживают прогрессирование репликативной вилки ДНК и предотвращают возникновение хромосомных аномалий при остановке репликативной вилки ДНК. [16]

Бесплодие

У людей с дефицитом FANCD наблюдается гипогонадизм, мужское бесплодие, нарушение сперматогенеза и снижение женской фертильности. Аналогично, у мышей с дефицитом FANCD2 наблюдается гипогонадизм, нарушение фертильности и нарушение гаметогенеза. [17]

У немутантной мыши FANCD2 экспрессируется в сперматогониях , сперматоцитах на стадии прелептотены и в сперматоцитах на стадиях лептотены, зиготены и ранней пахитены мейоза . [18] В синаптонемных комплексах мейотических хромосом активированный белок FANCD2 локализуется совместно с BRCA1 (белком восприимчивости к раку молочной железы). [14] У мутантных мышей FANCD2 наблюдается неправильное спаривание хромосом на стадии пахитены мейоза и потеря зародышевых клеток . [19] Активированный белок FANCD2 может нормально функционировать до начала мейотической рекомбинации, возможно, для подготовки хромосом к синапсису или для регулирования последующих событий рекомбинации. [14]

Клиническое значение

Табачный дым подавляет экспрессию FANCD2, который кодирует «смотрителя» за повреждениями ДНК или механизм восстановления. [20]

Рак

У мышей с мутацией FANCD2 значительно повышена частота опухолей, включая аденомы яичников, желудка и печени, а также гепатоцеллюлярные, легочные, яичниковые и молочные карциномы. [17] [19] У людей с дефицитом FANCD2 повышена частота острого миелоидного лейкоза и плоскоклеточного рака (плоскоклеточный рак головы и шеи и аногенитальный рак). [17] Плоскоклеточные опухоли легких экспрессируют высокие уровни FANCD2 и членов пути анемии Фанконии. [21]

Моноубиквитинирование FANCD2 также является потенциальной терапевтической целью при лечении рака. [22]

Взаимодействия

Было показано, что FANCD2 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000144554 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ Whitney M, Thayer M, Reifsteck C, Olson S, Smith L, Jakobs PM и др. (ноябрь 1995 г.). «Перенос хромосом с помощью микроклеток отображает ген группы D анемии Фанкони на хромосоме 3p». Nature Genetics . 11 (3): 341–3. doi :10.1038/ng1195-341. PMID  7581463. S2CID  451042.
  5. ^ Тиммерс С., Танигучи Т., Хейна Дж., Рейфстек С., Лукас Л., Бруун Д. и др. (февраль 2001 г.). «Позиционное клонирование нового гена анемии Фанкони, FANCD2». Молекулярная клетка . 7 (2): 241–8. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00172-1 . ПМИД  11239453.
  6. ^ Шарп, Майкл Ф.; Байтелл-Дуглас, Рохан; Динс, Эндрю Дж.; Крисмани, Уэйн (2021). «Комплекс лигазы убиквитина E3 при анемии Фанкони как мишень для борьбы с раком». Molecular Cell . 81 (11): 2278–2289. doi :10.1016/j.molcel.2021.04.023.
  7. ^ D'Andrea AD (май 2010). «Пути восприимчивости при анемии Фанкони и раке груди». The New England Journal of Medicine . 362 (20): 1909–19. doi :10.1056/NEJMra0809889. PMC 3069698. PMID  20484397 . 
  8. ^ Sobeck A, Stone S, Landais I, de Graaf B, Hoatlin ME (сентябрь 2009 г.). «Белок анемии Фанкони FANCM контролируется FANCD2 и путями ATR/ATM». Журнал биологической химии . 284 (38): 25560–8. doi : 10.1074/jbc.M109.007690 . PMC 2757957. PMID  19633289 . 
  9. ^ Castillo P, Bogliolo M, Surralles J (май 2011). «Скоординированное действие путей анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии в ответ на окислительное повреждение». DNA Repair . 10 (5): 518–25. doi :10.1016/j.dnarep.2011.02.007. PMID  21466974.
  10. ^ Stolz A, Ertych N, Bastians H (февраль 2011 г.). «Супрессор опухолей CHK2: регулятор ответа на повреждение ДНК и медиатор хромосомной стабильности». Clinical Cancer Research . 17 (3): 401–5. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-1215 . PMID  21088254.
  11. ^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Andreassen PR, Gregory RC, Grompe M, D'Andrea AD (октябрь 2002 г.). "S-фазоспецифическое взаимодействие белка анемии Фанкони, FANCD2, с BRCA1 и RAD51". Blood . 100 (7): 2414–20. doi : 10.1182/blood-2002-01-0278 . PMID  12239151.
  12. ^ Park JY, Zhang F, Andreassen PR (август 2014 г.). «PALB2: центр сети супрессоров опухолей, участвующих в ответах на повреждения ДНК». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры рака . 1846 (1): 263–75. doi :10.1016/j.bbcan.2014.06.003. PMC 4183126. PMID  24998779 . 
  13. ^ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (январь 2013 г.). «Комплексы паралогов Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных этапах пути гомологичной рекомбинации, зависящего от BRCA1-BRCA2». Молекулярная и клеточная биология . 33 (2): 387–95. doi :10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID  23149936 . 
  14. ^ abc Гарсия-Игера I, Танигучи Т., Ганесан С., Мейн М.С., Тиммерс С., Хейна Дж. и др. (февраль 2001 г.). «Взаимодействие белков анемии Фанкони и BRCA1 по общему пути». Молекулярная клетка . 7 (2): 249–62. дои : 10.1016/s1097-2765(01)00173-3 . ПМИД  11239454.
  15. ^ Tan W, van Twest S, Leis A, Bythell-Douglas R, Murphy VJ, Sharp M и др. (март 2020 г.). «Моноубиквитинирование комплексом ядра человеческой анемии Фанкони зажимает FANCI:FANCD2 на ДНК в нитевидных массивах». eLife . 9 . doi : 10.7554/eLife.54128 . PMC 7156235 . PMID  32167469. 
  16. ^ Lachaud C, Moreno A, Marchesi F, Toth R, Blow JJ, Rouse J (февраль 2016 г.). «Убиквитинированный Fancd2 рекрутирует Fan1 в остановленные репликационные вилки для предотвращения нестабильности генома». Science . 351 (6275): 846–9. Bibcode :2016Sci...351..846L. doi :10.1126/science.aad5634. PMC 4770513 . PMID  26797144. 
  17. ^ abc Parmar K, D'Andrea A, Niedernhofer LJ (июль 2009 г.). "Модели анемии Фанкони на мышах". Mutation Research . 668 (1–2): 133–40. doi :10.1016/j.mrfmmm.2009.03.015. PMC 2778466 . PMID  19427003. 
  18. ^ Jamsai D, O'Connor AE, O'Donnell L, Lo JC, O'Bryan MK (2015). "Разъединение транскрипции и трансляции белков комплекса анемии Фанкони (FANC) во время сперматогенеза". Сперматогенез . 5 (1): e979061. doi :10.4161/21565562.2014.979061. PMC 4581071 . PMID  26413409. 
  19. ^ ab Houghtaling S, Timmers C, Noll M, Finegold MJ, Jones SN, Meyn MS, Grompe M (август 2003 г.). "Эпителиальный рак у мышей с нокаутом гена D2 (Fancd2) при анемии Фанкони". Genes & Development . 17 (16): 2021–35. doi :10.1101/gad.1103403. PMC 196256 . PMID  12893777. 
  20. ^ Hays LE, Zodrow DM, Yates JE, Deffebach ME, Jacoby DB, Olson SB, Pankow JF, Bagby GC (май 2008 г.). «Сигаретный дым вызывает генетическую нестабильность в эпителиальных клетках дыхательных путей, подавляя экспрессию FANCD2». British Journal of Cancer . 98 (10): 1653–61. doi :10.1038/sj.bjc.6604362. PMC 2391131 . PMID  18475298. 
  21. ^ Прието-Гарсия, К.; Хартманн, О.; Дифенбахер, М.; и др. (сентябрь 2020 г.). «Ингибирование USP28 преодолевает резистентность плоскоклеточных опухолей к цисплатину путем подавления пути анемии Фанкони». bioRxiv 10.1101/2020.09.10.291278 . 
  22. ^ Sharp MF, Murphy VJ, Twest SV, Tan W, Lui J, Simpson KJ и др. (май 2020 г.). «Методология идентификации малых молекулярных ингибиторов комплекса убиквитин E3 лигазы анемии Фанкони». Scientific Reports . 10 (1): 7959. Bibcode :2020NatSR..10.7959S. doi :10.1038/s41598-020-64868-7. PMC 7224301 . PMID  32409752. 
  23. ^ Юань Ф., Эль Хокаем Дж., Чжоу В., Чжан И. (сентябрь 2009 г.). «Белок FANCI связывается с ДНК и взаимодействует с FANCD2 для распознавания разветвленных структур». Журнал биологической химии . 284 (36): 24443–52. doi : 10.1074/jbc.m109.016006 . PMC 2782037. PMID  19561358 . 
  24. ^ Joo W, Xu G, Persky NS, Smogorzewska A, Rudge DG, Buzovetsky O и др. (Июль 2011 г.). «Структура комплекса FANCI-FANCD2: взгляд на путь восстановления ДНК при анемии Фанкони». Science . 333 (6040): 312–6. Bibcode :2011Sci...333..312J. doi :10.1126/science.1205805. PMC 3310437 . PMID  21764741. 
  25. ^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Xu B, Andreassen PR, Gregory RC, Kim ST и др. (май 2002 г.). «Конвергенция сигнальных путей анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии». Cell . 109 (4): 459–72. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00747-X . PMID  12086603. S2CID  16580666.
  26. ^ ab Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H и др. (октябрь 2003 г.). «Двухгибридные скрининги дрожжей предполагают участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, клеточной сигнализации, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Experimental Cell Research . 289 (2): 211–21. doi :10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID  14499622.
  27. ^ ab Vandenberg CJ, Gergely F, Ong CY, Pace P, Mallery DL, Hiom K, Patel KJ (июль 2003 г.). "BRCA1-независимое убиквитинирование FANCD2". Molecular Cell . 12 (1): 247–54. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00281-8 . PMID  12887909.
  28. ^ Wang X, Andreassen PR, D'Andrea AD (июль 2004 г.). «Функциональное взаимодействие моноубиквитинированных FANCD2 и BRCA2/FANCD1 в хроматине». Молекулярная и клеточная биология . 24 (13): 5850–62. doi : 10.1128/MCB.24.13.5850-5862.2004. PMC 480901. PMID  15199141. 
  29. ^ ab Hussain S, Wilson JB, Medhurst AL, Hejna J, Witt E, Ananth S и др. (июнь 2004 г.). «Прямое взаимодействие FANCD2 с BRCA2 в путях реагирования на повреждение ДНК». Human Molecular Genetics . 13 (12): 1241–8. doi : 10.1093/hmg/ddh135 . PMID  15115758.
  30. ^ ab Hejna J, Holtorf M, Hines J, Mathewson L, Hemphill A, Al-Dhalimy M и др. (апрель 2008 г.). «Tip60 необходим для восстановления межцепочечных сшивок ДНК в пути анемии Фанкони». Журнал биологической химии . 283 (15): 9844–51. doi : 10.1074/jbc.M709076200 . PMC 2398728. PMID  18263878 . 
  31. ^ Гордон SM, Бухвальд M (июль 2003 г.). «Комплекс белков анемии Фанкони: картирование взаимодействий белков в дрожжевых 2- и 3-гибридных системах». Кровь . 102 (1): 136–41. doi :10.1182/blood-2002-11-3517. PMID  12649160.
  32. ^ Pace P, Johnson M, Tan WM, Mosedale G, Sng C, Hoatlin M и др. (Июль 2002 г.). «FANCE: связь между сборкой и активностью комплекса анемии Фанкони». Журнал EMBO . 21 (13): 3414–23. doi :10.1093/emboj/cdf355. PMC 125396. PMID  12093742 . 
  33. ^ Jin S, Mao H, Schnepp RW, Sykes SM, Silva AC, D'Andrea AD, Hua X (июль 2003 г.). «Менин ассоциируется с FANCD2, белком, участвующим в восстановлении повреждений ДНК». Cancer Research . 63 (14): 4204–10. PMID  12874027.

Дальнейшее чтение

  • Hejna JA, Timmers CD, Reifsteck C, Bruun DA, Lucas LW, Jakobs PM и др. (май 2000 г.). «Локализация гена группы комплементации анемии Фанкони D в области размером 200 кб на хромосоме 3p25.3». American Journal of Human Genetics . 66 (5): 1540–51. doi :10.1086/302896. PMC  1378015 . PMID  10762542.
  • Гарсия-Игера И., Танигучи Т., Ганесан С., Мейн М.С., Тиммерс С., Хейна Дж. и др. (февраль 2001 г.). «Взаимодействие белков анемии Фанкони и BRCA1 по общему пути». Молекулярная клетка . 7 (2): 249–62. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00173-3 . ПМИД  11239454.
  • Futaki M, Liu JM (декабрь 2001 г.). «Синдромы хромосомных поломок и комплекс наблюдения за геномом BRCA1». Тенденции в молекулярной медицине . 7 (12): 560–5. doi :10.1016/S1471-4914(01)02178-5. PMID  11733219.
  • Wilson JB, Johnson MA, Stuckert AP, Trueman KL, May S, Bryant PE и др. (декабрь 2001 г.). «Мутант NM3 китайского хомячка FANCG/XRCC9 не экспрессирует моноубиквитинированную форму белка FANCD2, гиперчувствителен к ряду агентов, повреждающих ДНК, и демонстрирует нормальный уровень спонтанного обмена сестринскими хроматидами». Carcinogenesis . 22 (12): 1939–46. doi : 10.1093/carcin/22.12.1939 . PMID  11751423.
  • Grompe M (июнь 2002 г.). «FANCD2: точка ветвления в ответе на повреждение ДНК?». Nature Medicine . 8 (6): 555–6. doi :10.1038/nm0602-555. PMID  12042798. S2CID  27843912.
  • Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Xu B, Andreassen PR, Gregory RC, Kim ST и др. (май 2002 г.). «Конвергенция сигнальных путей анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии». Cell . 109 (4): 459–72. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00747-X . PMID  12086603. S2CID  16580666.
  • Pace P, Johnson M, Tan WM, Mosedale G, Sng C, Hoatlin M и др. (Июль 2002 г.). «FANCE: связь между сборкой и активностью комплекса анемии Фанкони». Журнал EMBO . 21 (13): 3414–23. doi :10.1093/emboj/cdf355. PMC  125396. PMID  12093742 .
  • Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Andreassen PR, Gregory RC, Grompe M, D'Andrea AD (октябрь 2002 г.). "S-фазоспецифическое взаимодействие белка анемии Фанкони, FANCD2, с BRCA1 и RAD51". Blood . 100 (7): 2414–20. doi : 10.1182/blood-2002-01-0278 . PMID  12239151.
  • Тамари Х, Бар-Ям Р, Земах М, Дгани О, Шалмон Л, Янив И (октябрь 2002 г.). «Молекулярная биология анемии Фанкони». Журнал Израильской медицинской ассоциации . 4 (10): 819–23. PMID  12389351.
  • Nakanishi K, Taniguchi T, Ranganathan V, New HV, Moreau LA, Stotsky M и др. (декабрь 2002 г.). «Взаимодействие FANCD2 и NBS1 в ответе на повреждение ДНК». Nature Cell Biology . 4 (12): 913–20. doi :10.1038/ncb879. PMID  12447395. S2CID  20807784.
  • Goldberg M, Stucki M, Falck J, D'Amours D, Rahman D, Pappin D и др. (февраль 2003 г.). "MDC1 необходим для контрольной точки повреждения ДНК внутри S-фазы". Nature . 421 (6926): 952–6. Bibcode :2003Natur.421..952G. doi :10.1038/nature01445. PMID  12607003. S2CID  4301037.
  • Stewart GS, Wang B, Bignell CR, Taylor AM, Elledge SJ (февраль 2003 г.). "MDC1 является медиатором контрольной точки повреждения ДНК млекопитающих". Nature . 421 (6926): 961–6. Bibcode :2003Natur.421..961S. doi :10.1038/nature01446. PMID  12607005. S2CID  4410773.
  • Gordon SM, Buchwald M (июль 2003 г.). «Комплекс белков анемии Фанкони: картирование взаимодействий белков в дрожжевых 2- и 3-гибридных системах». Blood . 102 (1): 136–41. doi :10.1182/blood-2002-11-3517. PMID  12649160.
  • Jin S, Mao H, Schnepp RW, Sykes SM, Silva AC, D'Andrea AD, Hua X (июль 2003 г.). «Менин ассоциируется с FANCD2, белком, участвующим в восстановлении повреждений ДНК». Cancer Research . 63 (14): 4204–10. PMID  12874027.
  • Vandenberg CJ, Gergely F, Ong CY, Pace P, Mallery DL, Hiom K, Patel KJ (июль 2003 г.). "BRCA1-независимое убиквитинирование FANCD2". Molecular Cell . 12 (1): 247–54. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00281-8 . PMID  12887909.
  • Митей А.Р., де Винтер Дж.П., Медхерст А.Л., Уоллиш М., Вайсфис К., ван де Вругт Х.Дж. и др. (октябрь 2003 г.). «Новая убиквитинлигаза недостаточна при анемии Фанкони». Природная генетика . 35 (2): 165–70. дои : 10.1038/ng1241. PMID  12973351. S2CID  10149290.
  • Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H и др. (октябрь 2003 г.). «Двухгибридные скрининги дрожжей предполагают участие белков анемии Фанкони в регуляции транскрипции, клеточной сигнализации, окислительном метаболизме и клеточном транспорте». Experimental Cell Research . 289 (2): 211–21. doi :10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID  14499622.
  • Wang X, Kennedy RD, Ray K, Stuckert P, Ellenberger T, D'Andrea AD (апрель 2007 г.). «Chk1-опосредованное фосфорилирование FANCE необходимо для пути анемии Фанкони/BRCA». Молекулярная и клеточная биология . 27 (8): 3098–108. doi :10.1128/MCB.02357-06. PMC  1899922. PMID  17296736 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=FANCD2&oldid=1246537831"