Убиквитин-протеинлигаза E3 FANCL — это фермент , который у человека кодируется геном FANCL . [ 5]
Функция
Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК — некоторые ключевые шаги. ATM (ATM) — это протеинкиназа , которая рекрутируется и активируется двухцепочечными разрывами ДНК . Двухцепочечные повреждения ДНК также активируют комплекс ядра анемии Фанкони (FANCA/B/C/E/F/G/L/M). [6] Комплекс ядра FA моноубиквитинирует нижестоящие мишени FANCD2 и FANCI. [7] ATM активирует (фосфорилирует) CHEK2 и FANCD2 [8] CHEK2 фосфорилирует BRCA1. [9] Убиквинированные комплексы FANCD2 с BRCA1 и RAD51 . [10] Белок PALB2 действует как концентратор, [11] объединяя BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом паралогического комплекса RAD51 RAD51B - RAD51C - RAD51D - XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за набор или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. [12] RAD51 играет важную роль в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК во время репарации двухцепочечных разрывов. В этом процессе происходит АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором одна цепь вторгается в спаренные основаниями цепи гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания цепей этого процесса.
Клинический фенотип мутационных дефектов во всех группах комплементации анемии Фанкони (ФА) схож. Этот фенотип характеризуется прогрессирующей недостаточностью костного мозга, склонностью к раку и типичными врожденными дефектами. [13] Основной клеточный фенотип — гиперчувствительность к повреждению ДНК, в частности, к межцепочечным сшивкам ДНК . [14] Белки ФА взаимодействуют через многобелковый путь. Межцепочечные сшивки ДНК — это крайне вредные повреждения, которые восстанавливаются путем гомологичной рекомбинации, включающей координацию белков ФА и гена восприимчивости к раку молочной железы 1 ( BRCA1 ) .
Путь репарации ДНК при анемии Фанкони (FA) необходим для распознавания и восстановления межцепочечных сшивок ДНК (ICL). Критический шаг в этом пути — моноубиквитинирование FANCD2 лигазой RING E3 FANCL. FANCL состоит из 3 доменов: домена RING , который взаимодействует с конъюгирующими ферментами E2 , центрального домена, необходимого для взаимодействия с субстратом, и домена N-концевой складки E2 (ELF), который взаимодействует с FANCB . [15] Домен ELF FANCL также необходим для опосредования нековалентного взаимодействия между FANCL и убиквитином . Домен ELF необходим для содействия эффективному моноубиквитинированию FANCD2, вызванному повреждением ДНК, в клетках позвоночных, что предполагает важную функцию связывания FANCB и убиквитина FANCL in vivo. [16]
Ядерный комплекс, содержащий FANCL (а также FANCA , FANCB , FANCC , FANCE , FANCF , FANCG и FANCM ), необходим для активации белка FANCD2 в моноубиквитинированную изоформу. [6] В нормальных, немутантных клетках FANCD2 моноубиквитинируется в ответ на повреждение ДНК. Активированный белок FANCD2 локализуется совместно с BRCA1 (белок восприимчивости к раку молочной железы) в очагах , вызванных ионизирующим излучением , и в синаптонемных комплексах мейотических хромосом (см. Рисунок: Рекомбинационная репарация двунитевых повреждений).
Ссылки
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000115392 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000004018 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Entrez Gene: FANCL Анемия Фанкони, группа комплементации L".
^ ab D'Andrea AD (2010). "Пути восприимчивости при анемии Фанкони и раке молочной железы". N. Engl. J. Med . 362 (20): 1909–19. doi :10.1056/NEJMra0809889. PMC 3069698. PMID 20484397 .
^ Sobeck A, Stone S, Landais I, de Graaf B, Hoatlin ME (2009). «Белок анемии Фанкони FANCM контролируется FANCD2 и путями ATR/ATM». J. Biol. Chem . 284 (38): 25560–8. doi : 10.1074/jbc.M109.007690 . PMC 2757957. PMID 19633289 .
^ Castillo P, Bogliolo M, Surralles J (2011). «Скоординированное действие путей анемии Фанкони и атаксии-телеангиэктазии в ответ на окислительное повреждение». DNA Repair (Amst.) . 10 (5): 518–25. doi :10.1016/j.dnarep.2011.02.007. PMID 21466974.
^ Штольц А., Эртыч Н., Бастианс Х. (2011). «Супрессор опухолей CHK2: регулятор ответа на повреждение ДНК и медиатор хромосомной стабильности». Clin. Cancer Res . 17 (3): 401–5. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-1215 . PMID 21088254.
^ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Andreassen PR, Gregory RC, Grompe M, D'Andrea AD (2002). "S-фазоспецифическое взаимодействие белка анемии Фанкони, FANCD2, с BRCA1 и RAD51". Blood . 100 (7): 2414–20. doi : 10.1182/blood-2002-01-0278 . PMID 12239151.
^ Park JY, Zhang F, Andreassen PR (2014). «PALB2: центр сети супрессоров опухолей, участвующих в ответах на повреждения ДНК». Biochim. Biophys. Acta . 1846 (1): 263–75. doi :10.1016/j.bbcan.2014.06.003. PMC 4183126. PMID 24998779 .
^ Chun J, Buechelmaier ES, Powell SN (2013). «Комплексы паралогов Rad51 BCDX2 и CX3 действуют на разных этапах пути гомологичной рекомбинации, зависящего от BRCA1-BRCA2». Mol. Cell. Biol . 33 (2): 387–95. doi :10.1128/MCB.00465-12. PMC 3554112. PMID 23149936 .
^ Уолден, Хелен; Динс, Эндрю Дж. (2014). «Путь восстановления ДНК при анемии Фанкони: структурные и функциональные аспекты сложного расстройства». Annual Review of Biophysics . 43 : 257–278. doi : 10.1146/annurev-biophys-051013-022737. ISSN 1936-1238. PMID 24773018.
^ Динс, Эндрю Дж.; Уэст, Стивен К. (2011-06-24). «Репарация межцепочечных сшивок ДНК и рак». Nature Reviews. Рак . 11 (7): 467–480. doi :10.1038/nrc3088. ISSN 1474-1768. PMC 3560328. PMID 21701511 .
^ ван Твест, Сильви; Мерфи, Винсент Дж.; Ходсон, Шарлотта; Тан, Винни; Свьюк, Паоло; О'Рурк, Жюльен Дж.; Хайерхорст, Йорг; Крисмани, Уэйн; Динс, Эндрю Дж. (19.01.2017). «Механизм убиквитинирования и деубиквитинирования в пути анемии Фанкони». Molecular Cell . 65 (2): 247–259. doi : 10.1016/j.molcel.2016.11.005 . hdl : 2434/618936 . ISSN 1097-4164. PMID 27986371.
^ Miles JA, Frost MG, Carroll E, Rowe ML, Howard MJ, Sidhu A, Chaugule VK, Alpi AF, Walden H (2015). «Путь восстановления ДНК при анемии Фанкони регулируется взаимодействием между убиквитином и доменом складки E2-подобного белка FANCL». J. Biol. Chem . 290 (34): 20995–1006. doi : 10.1074/jbc.M115.675835 . PMC 4543658. PMID 26149689 .
Дальнейшее чтение
Маруяма К, Сугано С (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K и др. (1997). «Конструирование и характеристика библиотеки кДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
Agoulnik AI, Lu B, Zhu Q и др. (2003). «Новый ген Pog необходим для пролиферации первичных зародышевых клеток у мышей и лежит в основе мутации, приводящей к дефициту зародышевых клеток, gcd». Hum. Mol. Genet . 11 (24): 3047–53. doi : 10.1093/hmg/11.24.3047 . PMID 12417526.
Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH и др. (2003). «Создание и начальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей ДНК человека и мыши». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .
Lu B, Bishop CE (2003). «Мышиные GGN1 и GGN3, два специфичных для зародышевых клеток белка из одного гена Ggn, взаимодействуют с мышиным POG и играют роль в сперматогенезе». J. Biol. Chem . 278 (18): 16289–96. doi : 10.1074/jbc.M211023200 . PMID 12574169.
Lu B, Bishop CE (2004). «Позднее начало сперматогенеза и увеличение фертильности у мышей с дефицитом POG указывают на то, что POG не является необходимым для пролиферации сперматогониев». Biol. Reprod . 69 (1): 161–8. doi : 10.1095/biolreprod.102.014654 . PMID 12606378.
Meetei AR, Sechi S, Wallisch M и др. (2003). «Мультипротеиновый ядерный комплекс связывает анемию Фанкони и синдром Блума». Mol. Cell. Biol . 23 (10): 3417–26. doi :10.1128 / MCB.23.10.3417-3426.2003. PMC 164758. PMID 12724401.
Митей А.Р., де Винтер Дж.П., Медхерст А.Л. и др. (2003). «Новая убиквитинлигаза недостаточна при анемии Фанкони». Нат. Жене . 35 (2): 165–70. дои : 10.1038/ng1241. PMID 12973351. S2CID 10149290.
Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных человеческих кДНК». Nat. Genet . 36 (1): 40–5. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039.
Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA и др. (2004). «Статус, качество и расширение проекта NIH по полноразмерной ДНК: коллекция генов млекопитающих (MGC)». Genome Res . 14 (10B): 2121–7. doi :10.1101/gr.2596504. PMC 528928. PMID 15489334 .
Meetei AR, Levitus M, Xue Y и др. (2004). "Сцепленное с Х-хромосомой наследование анемии Фанкони, комплементационная группа B". Nat. Genet . 36 (11): 1219–24. doi : 10.1038/ng1458 . PMID 15502827.
Hillier LW, Graves TA, Fulton RS и др. (2005). «Создание и аннотация последовательностей ДНК хромосом 2 и 4 человека». Nature . 434 (7034): 724–31. Bibcode :2005Natur.434..724H. doi : 10.1038/nature03466 . PMID 15815621.
Meetei AR, Medhurst AL, Ling C и др. (2005). «Человеческий ортолог архейного белка репарации ДНК Hef дефектен при анемии Фанкони в группе комплементации M». Nat. Genet . 37 (9): 958–63. doi :10.1038/ng1626. PMC 2704909. PMID 16116422 .
Gurtan AM, Stuckert P, D'Andrea AD (2006). «Повторения WD40 FANCL необходимы для сборки основного комплекса анемии Фанкони». J. Biol. Chem . 281 (16): 10896–905. doi : 10.1074/jbc.M511411200 . PMID 16474167.
Zhang J, Wang X, Lin CJ и др. (2007). «Измененная экспрессия FANCL придает чувствительность к митомицину C клеткам рака легких Calu-6». Cancer Biol. Ther . 5 (12): 1632–6. doi : 10.4161/cbt.5.12.3351 . PMID 17106252.
