CD20
Белок млекопитающих обнаружен у людей
МС4А1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMS4A1 , B1, Bp35, CD20, CVID5, LEU-16, MS4A2, S7, мембранный охватывающий 4-доменный A1, FMC7
Внешние идентификаторыОМИМ : 112210; МГИ : 88321; гомологен : 7259; Генные карты : MS4A1; OMA :MS4A1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

931

12482

Ансамбль

ENSG00000156738

ENSMUSG00000024673

UniProt

Р11836

P19437

РефСек (мРНК)

NM_152866
NM_021950
NM_152867

NM_007641

RefSeq (белок)

NP_068769
NP_690605
NP_690606

NP_031667

Местоположение (UCSC)Хр 11: 60.46 – 60.47 МбХр 19: 11.23 – 11.24 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

В-лимфоцитарный антиген CD20 или CD20 представляет собой молекулу клеточной поверхности В-лимфоцитов.

Это негликозилированный белок массой 33-37 кДа. CD20 экспрессируется на поверхности В-клеток из пре-В-фазы, экспрессия теряется в терминально дифференцированных плазматических клетках . [5] [6]

CD20 используется в качестве терапевтической мишени при В-клеточных злокачественных новообразованиях и аутоиммунных заболеваниях. [6]

Ген

У людей CD20 кодируется геном MS4A1 , локализованным в 11q12. [7] [8]

Ген имеет длину 16 кб и состоит из 8 экзонов. Существует по крайней мере 3 транскрипта мРНК (в результате альтернативного сплайсинга ), которые все транслируются в идентичный полноразмерный продукт белка CD20. [6] [8] Варианты 1 и 2 плохо транслируются из-за ингибирующих восходящих открытых рамок считывания и структур стебель-петля в их 5'- нетранслируемых областях . Относительное обилие трансляционно-компетентного варианта 3, в отличие от плохо транслируемых вариантов 1 и 2, может быть ключевым фактором, определяющим уровни CD20 в нормальных и злокачественных В-клетках человека и их реакции на иммунотерапию , направленную на CD20 . [9]

Ген MS4A1 является членом семейства генов 4A, охватывающих мембрану . Члены этого зарождающегося семейства белков характеризуются общими структурными особенностями и схожими границами сплайсинга интронов / экзонов и демонстрируют уникальные паттерны экспрессии среди кроветворных клеток и нелимфоидных тканей. [8]

Структура

CD20 — это трансмембранный белок, состоящий из четырех гидрофобных трансмембранных доменов, одного внутриклеточного домена и двух внеклеточных петель. Существуют три различные формы CD20 в соответствии с переменной фосфорилированием.

CD20 находится на поверхности клеток в виде гомодимерных и гомотетрамерных олигомеров. Он связан с другими белками клеточной поверхности и цитоплазмы, связанными с передачей сигнала ( CD53 , CD81 , CD82 ).

Известно также, что CD20 физически связан с главным комплексом гистосовместимости класса II (MHCII), CD40 и рецептором В-клеток (BCR). [6]

Функция

Биологическая функция CD20, а также его естественный лиганд до конца не изучены. [6] [10]

Удаление CD20 у мышей не нарушает дифференциацию В-клеток, переключение изотипа, созревание, пролиферацию или локализацию в тканях. Однако мыши CD20−/− демонстрируют снижение гуморального иммунного ответа как в зависимом от Т-клеток, так и в независимом от Т-клеток порядке. [6]

Функциональные исследования показывают, что молекула CD20 необходима для эффективной сигнализации BCR. Возможно, она действует как кальциевый канал (CD20 имеет структурное сходство с некоторыми известными ионными каналами ) или напрямую связана с потоком кальция.

До конца не ясно, могут ли другие молекулярные пути или взаимодействия В- и Т-клеток быть затронуты уровнями CD20 на поверхности В-клеток. [6] [11]

Выражение

CD20 экспрессируется на всех стадиях развития В-клеток от пре-В-клеток в костном мозге до незрелых, наивных , зрелых и клеток памяти в лимфоидных тканях и крови. Экспрессия теряется на плазменных бластах и ​​плазматических клетках . [12] [13]

CD20 является маркером злокачественных новообразований В-клеток. Он обнаружен на В-клеточных лимфомах , волосатоклеточном лейкозе , В-клеточном хроническом лимфоцитарном лейкозе и стволовых клетках меланомы . [14]

Иммуногистохимия может быть использована для определения наличия CD20 на клетках в гистологических срезах тканей. Поскольку CD20 остается на клетках большинства В-клеточных новообразований и отсутствует на в остальном похожих на них Т-клеточных новообразованиях, он может быть очень полезен при диагностике таких состояний, как В-клеточные лимфомы и лейкемии.

Однако наличие или отсутствие CD20 в таких опухолях не имеет значения для прогноза, поскольку прогрессирование заболевания в обоих случаях примерно одинаково. CD20-позитивные клетки также иногда обнаруживаются в случаях болезни Ходжкина , миеломы и тимомы . [15]

Несмотря на то, что В-клетки представляют большинство клеток CD20+, подгруппа Т-клеток CD3+ также экспрессирует CD20. Т-клетки CD20+ в основном являются эффекторными Т-клетками памяти CD8+ с провоспалительными свойствами. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять вклад этих клеток в иммунные реакции. [16]

Моноклональные антитела против CD20

Нацеливание на молекулу CD20 является высокоэффективным способом истощения популяции В-клеток. [11] Таким образом, моноклональные антитела (mAb) против CD20 играют решающую роль в лечении злокачественных новообразований В-клеток , а также некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваний . Первым mAb против CD20, одобренным FDA в 1997 году, был Ритуксимаб , определивший новую эпоху в гематоонкологии .

Преимущества CD20 как терапевтической мишени:

  • консервативная экспрессия CD20 экспрессируется на поверхности практически всех зрелых В-клеток. Экспрессия на злокачественных В-клетках также относительно постоянна.
  • Ограниченная токсичность вне цели. Терапия анти-CD20 не влияет на гемопоэтические стволовые клетки и плазматические клетки, поскольку они не экспрессируют CD20. Это важно для репопуляции В-клеток после терапии и сохранения гуморальной защиты от ранее встреченных патогенов через плазматические клетки, соответственно.
  • Стабильность эпитопа Внеклеточные петли CD20 представляют собой консервативные последовательности и подвергаются лишь незначительным посттрансляционным модификациям . Это обеспечивает стабильные и предсказуемые эпитопы связывания для mAb.

Механизм

Механизм действия анти-CD20 эффектов включает: [11] [17]

В клинической практике

Примеры анти-CD20 mAb и статус их одобрения: [17]

Общее названиеФорматИндикацияСтатус одобрения

( FDA/ EMA)

Ритуксимабхимерный IgG1НХЛ1998/1997
Ибритумомабмышиный IgG1НХЛ2002/2004
Офатумумабчеловеческий IgG1CLL , МС2009/2009
Обинутузумабгуманизированный IgG1ХЛЛ2013/2014
Окрелизумабгуманизированный IgG1РС2017/2018
Велтузумабгуманизированный IgG1НХЛ, ХЛЛ, ИТПклинические испытания
Ублитуксимабхимерный IgG1ХЛЛ, МСклинические испытания
Окаратузумабгуманизированный IgG1ХЛЛклинические испытания

CD20 является мишенью моноклональных антител ритуксимаба , окрелизумаба , обинутузумаба , офатумумаба , ибритумомаба тиуксетана , тозитумомаба и ублитуксимаба , которые являются активными агентами при лечении всех В-клеточных лимфом , лейкозов и аутоиммунных заболеваний, опосредованных В-клетками.

Анти-CD20 моноклональное антитело офатумумаб ( Генмаб ) было одобрено FDA в октябре 2009 года для лечения хронического лимфолейкоза .

Анти-CD20 моноклональный препарат обинутузумаб (Газива) был одобрен FDA в ноябре 2013 года для лечения хронического лимфолейкоза .

Окрелизумаб был одобрен FDA в марте 2017 года для лечения рассеянного склероза в качестве первого метода лечения первичной прогрессирующей формы РС. Клинические испытания при ревматоидном артрите и системной красной волчанке были прекращены в 2010 году из-за риска безопасности, связанного с инфекцией. [18]

Хотя испытания фазы II по применению Ритуксимаба при миалгическом энцефаломиелите показали многообещающие результаты, их не удалось воспроизвести в крупном рандомизированном контролируемом исследовании [19] , а предварительные результаты испытания фазы III оказались отрицательными. [20]

Дополнительные терапевтические средства на основе антител к CD20, находящиеся в стадии разработки (фаза II или III клинических испытаний в 2008 году), включают:

Клиническое значение

Сахарный диабет

Была установлена ​​связь между В-клетками иммунной системы и сахарным диабетом . [23]

В случаях ожирения наличие жировых тканей, окружающих основные системы органов тела, приводит к некрозу клеток и нечувствительности к инсулину вдоль границы между ними. В конце концов, содержимое жировых клеток, которое в противном случае было бы переварено инсулином, выбрасывается в кровоток. Воспалительная реакция, которая мобилизует как Т- , так и В-клетки , приводит к образованию антител против этих клеток, заставляя их становиться менее восприимчивыми к инсулину по пока еще неизвестному механизму и способствуя гипертонии , гипертриглицеридемии и артериосклерозу , признакам метаболического синдрома .

Однако тучные мыши, которым вводили антитела против В-клеток CD-20, не стали менее восприимчивыми к инсулину и, как следствие, не развили сахарный диабет или метаболический синдром, предполагаемый механизм заключается в том, что антитела против CD20 делали антитела Т-клеток дисфункциональными и, следовательно, бессильными вызывать нечувствительность к инсулину посредством аутоиммунного ответа, модулируемого антителами В-клеток. Защита, обеспечиваемая анти-CD-20, длилась приблизительно сорок дней — время, необходимое организму для пополнения запаса В-клеток, — после чего для ее восстановления требовалось повторение. Следовательно, утверждалось, что сахарный диабет следует переклассифицировать как аутоиммунное заболевание, а не чисто метаболическое, и сосредоточить его лечение на модуляции иммунной системы. [24]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000156738 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024673 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Харди Р. (2008). «Глава 7: Развитие и биология лимфоцитов B». В Поле У. (ред.). Фундаментальная иммунология (книга) (6-е изд.). Филадельфия: Lippincott Williams & Wilkins. стр. 237–269. ISBN 978-0-7817-6519-0.
  6. ^ abcdefg Павласова Г, Мраз М (июнь 2020 г.). «Регуляция и функция CD20: «загадка» биологии В-клеток и таргетной терапии». Haematologica . 105 (6): 1494–1506. doi :10.3324/haematol.2019.243543. PMC 7271567 . PMID  32482755. 
  7. ^ Tedder TF, Streuli M, Schlossman SF, Saito H (январь 1988). «Выделение и структура кДНК, кодирующей клеточный поверхностный антиген B1 (CD20) человеческих В-лимфоцитов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (1): 208–212. Bibcode : 1988PNAS...85..208T. doi : 10.1073/pnas.85.1.208 . PMC 279513. PMID  2448768. 
  8. ^ abc "Ген Entrez: MS4A1, охватывающий мембрану, 4 домена, подсемейство A, член 1".
  9. ^ Ang Z, Paruzzo L, Hayer KE, Schmidt C, Torres Diz M, Xu F и др. (ноябрь 2023 г.). «Альтернативный сплайсинг его 5'-UTR ограничивает трансляцию мРНК CD20 и обеспечивает устойчивость к иммунотерапии, направленной на CD20». Blood . 142 (20): 1724–1739. doi : 10.1182/blood.2023020400 . PMC 10667349 . PMID  37683180. S2CID  261620430. 
  10. ^ Cragg MS, Walshe CA, Ivanov AO, Glennie MJ (2005). "Биология CD20 и его потенциал в качестве мишени для терапии моноклональными антителами". Трофические факторы B-клеток и антагонизм B-клеток при аутоиммунных заболеваниях . Современные направления в аутоиммунитете. Том 8. С. 140–74. doi :10.1159/000082102. ISBN 978-3-8055-7851-6. PMID  15564720.
  11. ^ abc Casan JM, Wong J, Northcott MJ, Opat S (2 декабря 2018 г.). «Моноклональные антитела против CD20: обзор революции». Human Vaccines & Immunotherapeutics . 14 (12): 2820–2841. doi :10.1080/21645515.2018.1508624. PMC 6343614. PMID  30096012 . 
  12. ^ Уолпорт М., Мерфи К., Джейнвэй С., Трэверс П.Дж. (2008). Иммунобиология Джейнвэя (7-е изд.). Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-4123-9.
  13. ^ Bonilla FA, Bona CA (1996). "5". Учебник иммунологии . Boca Raton: CRC. стр. 102. ISBN 978-3-7186-0596-5.
  14. ^ Fang D, Nguyen TK, Leishear K, Finko R, Kulp AN, Hotz S и др. (октябрь 2005 г.). «Туморигенная субпопуляция со свойствами стволовых клеток в меланомах». Cancer Research . 65 (20): 9328–9337. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1343 . PMID  16230395.
  15. ^ Купер К, Энтони Леонг AS-Y (2003). Руководство по диагностическим антителам для иммуногистологии (2-е изд.). Лондон: Greenwich Medical Media. ISBN 978-1-84110-100-2.
  16. ^ de Sèze J, Maillart E, Gueguen A, Laplaud DA, Michel L, Thouvenot E и др. (23 марта 2023 г.). «Анти-CD20-терапия при рассеянном склерозе: от патологии к клинике». Frontiers in Immunology . 14 : 1004795. doi : 10.3389/fimmu.2023.1004795 . PMC 10076836. PMID  37033984 . 
  17. ^ ab Marshall MJ, Stopforth RJ, Cragg MS (4 октября 2017 г.). «Терапевтические антитела: чему мы научились, нацелившись на CD20, и куда мы идем?». Frontiers in Immunology . 8 : 1245. doi : 10.3389/fimmu.2017.01245 . PMC 5632755. PMID  29046676 . 
  18. ^ «Roche и Biogen Idec объявляют о решении прекратить программу клинической разработки окрелизумаба у пациентов с ревматоидным артритом». investors.biogen.com . Получено 6 января 2022 г. .
  19. ^ Fluge Ø, Rekeland IG, Lien K, Thürmer H, Borchgrevink PC, Schäfer C, et al. (Май 2019). «Истощение B-лимфоцитов у пациентов с миалгическим энцефаломиелитом/синдромом хронической усталости: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Annals of Internal Medicine . 170 (9): 585–593. doi :10.7326/M18-1451. PMID  30934066. S2CID  91186383.
  20. ^ "МЭ-исследование с отрицательными результатами" . Dagens Medicin (на норвежском языке) . Проверено 6 января 2022 г.
  21. ^ "Trubion объявляет о решении Pfizer прекратить разработку TRU-015 для RA". Пресс-релиз Trubion Pharmaceuticals, Inc. 15 июня 2010 г.
  22. ^ Примечание: информация, включенная в эту статью, содержится только в таблице, представленной в печатной версии статьи. Morrow Jr KJ (15 июня 2008 г.). "Methods for Maximizing Antibody Yields". Genetic Engineering & Biotechnology News . Mary Ann Liebert, Inc. стр. 36. Архивировано из оригинала 13 февраля 2009 г. Получено 6 июля 2008 г.
  23. ^ Winer DA, Winer S, Shen L, Wadia PP, Yantha J, Paltser G и др. (май 2011 г.). «В-клетки способствуют резистентности к инсулину посредством модуляции Т-клеток и продукции патогенных антител IgG». Nature Medicine . 17 (5): 610–617. doi :10.1038/nm.2353. PMC 3270885 . PMID  21499269. 
    • Криста Конгер (17 апреля 2011 г.). «Сахарный диабет 2-го типа связан с аутоиммунной реакцией в исследовании». Медицинская школа Стэнфорда . Архивировано из оригинала 6 мая 2011 г.
  24. ^ "Сахарный диабет". Библиотека медицинских концепций Lecturio . Получено 9 июля 2021 г.

Дальнейшее чтение

  • Macardle PJ, Nicholson IC (2003). "CD20". Журнал биологических регуляторов и гомеостатических агентов . 16 (2): 136–138. PMID  12144126.
  • Tamayose K, Sato N, Ando J, Sugimoto K, Oshimi K (декабрь 2002 г.). «CD3-отрицательный, CD20-положительный Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз: отчет о случае и обзор литературы». American Journal of Hematology . 71 (4): 331–335. doi :10.1002/ajh.10224. PMID  12447967. S2CID  23999423.
  • Küster H, Zhang L, Brini AT, MacGlashan DW, Kinet JP (июнь 1992 г.). «Ген и кДНК для бета-цепи человеческого высокоаффинного иммуноглобулинового рецептора E и экспрессия полного человеческого рецептора». Журнал биологической химии . 267 (18): 12782–12787. doi : 10.1016/S0021-9258(18)42344-7 . PMID  1535625.
  • Einfeld DA, Brown JP, Valentine MA, Clark EA, Ledbetter JA (март 1988). «Молекулярное клонирование рецептора CD20 В-клеток человека предсказывает гидрофобный белок с множественными трансмембранными доменами». The EMBO Journal . 7 (3): 711–717. doi :10.1002/j.1460-2075.1988.tb02867.x. PMC  454379 . PMID  2456210.
  • Tedder TF, Disteche CM, Louie E, Adler DA, Croce CM, Schlossman SF и др. (апрель 1989 г.). «Ген, кодирующий дифференцировочный антиген CD20 (B1) человека, расположен на хромосоме 11 рядом с местом транслокации t(11;14)(q13;q32)». Журнал иммунологии . 142 (7): 2555–2559. doi : 10.4049/jimmunol.142.7.2555 . PMID  2466898. S2CID  20030567.
  • Теддер ТФ, Клейман Г, Шлоссман СФ, Сайто Х (апрель 1989 г.). «Структура гена, кодирующего дифференцировочный антиген В-лимфоцитов человека CD20 (B1)». Журнал иммунологии . 142 (7): 2560–2568. doi : 10.4049/jimmunol.142.7.2560 . PMID  2466899. S2CID  30587436.
  • Loken MR, Shah VO, Dattilio KL, Civin CI (ноябрь 1987 г.). "Проточный цитометрический анализ костного мозга человека. II. Нормальное развитие В-лимфоцитов". Blood . 70 (5): 1316–1324. doi : 10.1182/blood.V70.5.1316.1316 . PMID  3117132.
  • Stamenkovic I, Seed B (июнь 1988 г.). «Анализ двух клонов кДНК, кодирующих антиген CD20 (B1, Bp35) В-лимфоцитов, интегральный мембранный белок типа III». Журнал экспериментальной медицины . 167 (6): 1975–1980. doi :10.1084/jem.167.6.1975. PMC  2189672. PMID  3260267 .
  • Bofill M, Janossy G, Janossa M, Burford GD, Seymour GJ, Wernet P и др. (март 1985 г.). «Развитие человеческих В-клеток. II. Субпопуляции в человеческом плоде». Журнал иммунологии . 134 (3): 1531–1538. doi : 10.4049/jimmunol.134.3.1531 . PMID  3871452. S2CID  29484405.
  • Deans JP, Kalt L, Ledbetter JA, Schieven GL, Bolen JB, Johnson P (сентябрь 1995 г.). «Связь фосфопротеинов 75/80 кДа и тирозинкиназ Lyn, Fyn и Lck с молекулой В-клеток CD20. Доказательства против вовлечения цитоплазматических областей CD20». Журнал биологической химии . 270 (38): 22632–22638. doi : 10.1074/jbc.270.38.22632 . PMID  7545683.
  • Valentine MA, Licciardi KA, Clark EA, Krebs EG, Meier KE (январь 1993 г.). «Инсулин регулирует фосфорилирование серина/треонина в активированных человеческих В-лимфоцитах». Журнал иммунологии . 150 (1): 96–105. doi : 10.4049/jimmunol.150.1.96 . PMID  7678037. S2CID  24522632.
  • Bubien JK, Zhou LJ, Bell PD, Frizzell RA, Tedder TF (июнь 1993 г.). «Трансфекция молекулы клеточной поверхности CD20 в эктопические типы клеток генерирует проводимость Ca2+, обнаруживаемую конститутивно в B-лимфоцитах». Журнал клеточной биологии . 121 (5): 1121–1132. doi :10.1083/jcb.121.5.1121. PMC  2119683. PMID  7684739.
  • Shirakawa T, Li A, Dubowitz M, Dekker JW, Shaw AE, Faux JA и др. (июнь 1994 г.). «Связь между атопией и вариантами бета-субъединицы высокоаффинного рецептора иммуноглобулина E». Nature Genetics . 7 (2): 125–129. doi :10.1038/ng0694-125. PMID  7920628. S2CID  24026689.
  • Маруяма К, Сугано С (январь 1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 (1–2): 171–174. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Szepetowski P, Perucca-Lostanlen D, Gaudray P (июнь 1993 г.). «Картирование генов в соответствии с их статусом амплификации в опухолевых клетках: вклад в карту 11q13». Genomics . 16 (3): 745–750. doi :10.1006/geno.1993.1257. PMID  8325649.
  • Algino KM, Thomason RW, King DE, Montiel MM, Craig FE (июль 1996 г.). «Экспрессия CD20 (пан-В-клеточного антигена) на Т-клетках, полученных из костного мозга». Американский журнал клинической патологии . 106 (1): 78–81. doi : 10.1093/ajcp/106.1.78 . PMID  8701937.
  • Szöllósi J, Horejsí V, Bene L, Angelisová P, Damjanovich S (октябрь 1996 г.). «Супрамолекулярные комплексы MHC класса I, MHC класса II, CD20 и молекул тетраспана (CD53, CD81 и CD82) на поверхности линии В-клеток JY». Журнал иммунологии . 157 (7): 2939–2946. doi : 10.4049/jimmunol.157.7.2939 . PMID  8816400. S2CID  18389389.
  • Kanzaki M, Lindorfer MA, Garrison JC, Kojima I (июнь 1997 г.). «Активация кальций-проницаемого катионного канала CD20 альфа-субъединицами белка Gi». Журнал биологической химии . 272 ​​(23): 14733–14739. doi : 10.1074/jbc.272.23.14733 . PMID  9169438.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика библиотеки ДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 (1–2): 149–156. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CD20&oldid=1251246692#Клиническое_значение"