20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота

20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
(5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z )-20-Гидроксикоза-5,8,11,14-тетраеновая кислота
Другие имена
20-HETE, 20-гидрокси-5,8,11,14-эйкозатетраеновая, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота
Идентификаторы
  • 79551-86-3
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:34306
ChemSpider
  • 4446281
  • 4103
КЕГГ
  • С14748
МеШкислота 20-гидрокси-5,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота
CID PubChem
  • 5283157
  • DTXSID601009895
  • Ключ: NNDIXBJHNLFJJP-DTLRTWKJSA-N
  • InChI=1S/C20H32O3/c21-19-17-15-13-11-9-7-5-3-1-2-4-6-8-10-12-14-16-18-20(22 )23/h1,3-4,6-7,9-10,12,21H,2,5,8,11,13-19H2,(H,22,23)/b3-1-,6-4- ,9-7-,12-10-
  • С(СС/С=С\С/С=С\С/С=С\С/С=С\СССС(=О)О)ССО
Характеристики
С20Н32О3​​​​​
Молярная масса320,473  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота , также известная как 20-HETE или 20-гидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота, является эйкозаноидным метаболитом арахидоновой кислоты , который оказывает широкий спектр воздействия на сосудистую систему, включая регуляцию сосудистого тонуса, приток крови к определенным органам, транспорт натрия и жидкости в почках и ремоделирование сосудистых путей. Было показано, что эти сосудистые и почечные эффекты 20-HETE отвечают за регуляцию артериального давления и притока крови к определенным органам у грызунов ; генетические и доклинические исследования показывают, что 20-HETE может аналогичным образом регулировать артериальное давление и способствовать развитию инсульта и сердечных приступов. Кроме того, потеря его продукции, по-видимому, является одной из причин неврологического заболевания человека, наследственной спастической параплегии . Доклинические исследования также показывают, что избыточное производство 20-HETE может способствовать прогрессированию некоторых видов рака у человека, особенно рака молочной железы.

Биосинтез

Производство в организме человека

Подмножество цитохром P450 (CYP450) микросом -связанных ω-гидроксилаз, цитохром P450 омега-гидроксилазы , метаболизируют арахидоновую кислоту в 20-HETE посредством реакции омега-окисления . [1] Ферменты CYP450 принадлежат к суперсемейству, которое у людей состоит по меньшей мере из 57 членов, а у мышей - по меньшей мере из 120 членов. [2] Среди этого суперсемейства некоторые члены подсемейств CYP4A и CYP4F в семействе CYP4 считаются преобладающими ферментами цитохрома P450, которые отвечают в большинстве тканей за образование 20-HETE и, одновременно, меньших количеств 19-гидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты (19-HETE). [1] Однако CYP2U1 также может способствовать образованию этих двух HETE [3] , а CYP4F8 может метаболизировать арахидоновую кислоту до 19-HETE, при этом образуя мало или совсем не образуя 20-HETE. [4]

Продукция 19-HETE с 20-HETE может быть значимой, поскольку 19( R )-HETE, хотя и не его стереоизомер , 19( S )-HETE, ингибирует действие 20-HETE на эндотелиальные клетки сосудов. [5] На основании исследований, анализирующих продукцию других HETE ферментами CYP, [6] продукция 19-HETE этими ферментами может включать как его R-, так и S- стереоизомеры.

У людей CYP4 ω-гидроксилазы включают CYP4A11 , CYP4F2 и CYP4F3, при этом преобладающим ферментом, синтезирующим 20-HETE, является CYP4F2, который является основным ферментом, продуцирующим 20-HETE в почках человека, за которым следует CYP4A11. [7] [8] [9] CYP4F3 экспрессируется в виде двух отдельных ферментов, CYP4F3A и CYP4F3B, из-за альтернативного сплайсинга одной молекулы-предшественника пре-мРНК; CYP4F3A в основном экспрессируется в лейкоцитах, CYP4F3B в основном в печени. [10] Человеческий CYP4Z1 , который экспрессируется в ограниченном диапазоне тканей, таких как человеческая грудь и яичники, может также метаболизировать арахидоновую кислоту до 20-HETE [11], в то время как человеческий CYP4A22 , который когда-то считался способствующим образованию 20-HETE, теперь считается метаболически неактивным. [8] Наконец, CYP2U1 , единственный член подсемейства человеческого CYP2U, высоко экспрессируется в мозге и тимусе и в меньшей степени во многих других тканях, таких как почки, легкие и сердце. [12] [13] Белок CYP2U1 также высоко экспрессируется, по сравнению с несколькими другими ферментами цитохрома P450, в злокачественной ткани молочной железы; [14] линия клеток рака молочной железы человека MCF -7 экспрессирует информационную РНК для этого цитохрома. [15]

Продукция грызунов и других животных

У мышей единственными ферментами подсемейства Cyp4a, продуцирующими 20-HETE и 19-HETE, являются два в значительной степени гомологичных фермента: Cyp4a12a и Cyp4a12b; Cyp4a12a экспрессируется в почках самцов в зависимости от андрогенных гормонов. [16] У крыс Cyp4a1, Cyp4a2, Cyp4a3 и Cyp4a8 продуцируют 20-HETE. [7] Распределение этих ферментов в тканях отличается от такового у людей [9], что делает экстраполяцию результатов исследований на грызунах на людей несколько сложной.

Мышиный CYP2J9, крысиный CYP2J3 и овечий CYP2J метаболизируют арахидоновую кислоту в основном до 19-HETE, но также до меньших количеств 20-HETE, а в случае овечьего фермента до 18-HETE; человеческий CYP2J2 , однако, является эпоксигеназой , метаболизирующей арахидоновую кислоту до эпоксидных продуктов. [17]

Факторы, регулирующие производство 20-HETE

Многие агенты стимулируют клетки и ткани к производству 20-HETE in vitro и in vivo. Андрогены являются особенно мощными стимуляторами этого производства. [18] [19] Другие стимуляторы включают мощные агенты, вызывающие сужение сосудов , ангиотензин II , эндотелины и альфа-адренергические соединения (например, норадреналин ). [20]

Оксид азота , оксид углерода и супероксид ингибируют выработку 20-HETE; эти нефармакологические агенты делают это путем связывания с сайтом связывания гема ферментов цитохрома p450, продуцирующих 20-HETE. [21] Лекарственные средства, являющиеся субстратами для ферментов UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT), которые метаболизируют 20-HETE, такие как нестероидные противовоспалительные средства , опиоиды , гемфиброзил , лазикс , пропанол и различные ингибиторы COX-2 , могут действовать как, возможно, нежелательные побочные эффекты, увеличивая уровни 20-HETE. [21] [22] Существует множество фармакологических средств, которые ингибируют синтез 20-HETE, включая различные аналоги жирных кислот, которые обратимо конкурируют с арахидоновой кислотой за сайт связывания субстрата в ферментах CYP, и препараты на основе бензола. [8] [23]

Условие о производстве 20-HETE

Цитохром ω-оксидазы, включая те, которые принадлежат к подсемействам CYP4A и CYP4F, а также CYPU21, гидроксилируют не только арахидоновую кислоту, но и различные жирные кислоты с более короткой цепью (например, лауриновую кислоту ) и/или более длинной цепью (например , докозагексаеновую кислоту ). [3] [24] Они также могут ω-гидроксилировать и тем самым снижать активность различных метаболитов жирных кислот (например, LTB4 , 5-HETE , 5-оксоэйкозатетраеновая кислота , 12-HETE и несколько простагландинов ), которые регулируют воспаление , сосудистые реакции и другие реакции. [4] [25] Эта вызванная метаболизмом инактивация может лежать в основе предполагаемых ролей цитохромов в ослаблении воспалительных реакций и сообщенных связей определенных вариантов отдельных нуклеотидов CYP4F2 и CYP4F3 с болезнью Крона и целиакией у человека соответственно. [10] [26] [27] Хотя многие эффекты и заболевания, связанные с избыточной или недостаточной экспрессией, фармакологическим ингибированием и вариантами отдельных нуклеотидов или мутантами цитохромных ω-гидроксилаз, были приписаны их влиянию на продукцию 20-HETE, влияние этих альтернативных метаболических действий часто не было определено.

Метаболизм

Глюкуронирование 20-HETE с помощью UDP-глюкуронозилтрансфераз (UGT) считается основным путем элиминации 20-HETE и, следовательно, его инактивации у людей. [28]

Существует несколько других путей, по которым метаболизируется 20-HETE. Человеческие тромбоциты и другие ткани метаболизируют его через циклооксигеназу (ы) с образованием 20-гидрокси аналогов простагландина G2 , тромбоксана A2 , тромбоксана B2 и 11( R )-гидроперокси-20-гидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты, которая быстро восстанавливается до 11,20-дигидрокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты; они также метаболизируют его через 12-липоксигеназу с образованием 12( S )-гидроперокси-20-гидрокси-5 Z ,8 Z ,101 E ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты, которая также быстро восстанавливается до 12,20-дигидрокси-5 Z ,8 Z ,101 E ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты. [29] [30] ( Хиральность гидроперокси и гидроксильных остатков в положениях 11 и 12 в эйкозатетраеновых кислотах прогнозируется на основе исследований, определяющих хиральность арахидоновых метаболитов, производимых этими ферментами. [31] [32] ) Поскольку простагландиновые и тромбоксановые метаболиты 20-HETE не обладают тромбоцитстимулирующей активностью по сравнению с их простагландиновыми и тромбоксановыми предшественниками, и поскольку 12-гидрокси и 11-гидрокси метаболиты 20-HETE также могут быть неактивными, эти метаболические пути, по-видимому, функционируют в инактивации 20-HETE по отношению к системе тромбоцитов. [33] Однако 20-гидрокси метаболиты простагландина способны сокращать кольца аорты крысы и, таким образом, могут способствовать гипертензивному действию 20-HETE. [34]

Культивированные гладкомышечные и эндотелиальные клетки из микрососудов мозга мыши окисляют 20-HETE до его 20-карбокси-аналога, 20-карбокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновой кислоты, затем до 18-карбокси-5 Z ,8 Z ,10 Z ,14 Z -октадекатетраеновой кислоты, а затем до дикарбоновой кислоты с еще более укороченной цепью, 16-карбокси-5 Z ,8 Z ,10 E -гексадекатетраеновой кислоты, в серии реакций бета-окисления . [30] [35] [36] Эти пути укорочения также, вероятно, служат для инактивации 20-HETE, хотя первоначальный продукт этого пути укорочения, 20-карбокси-HETE, расширяет коронарные микрососуды в сердце свиньи и, таким образом, может служить для противодействия вазоконстрикторному действию 20-HETE, по крайней мере, в этом органе и виде. [9] Эндотелиальные клетки коронарных артерий, изолированные от свиней, включают 20-HETE в первую очередь в sn-2 положение фосфолипидов через процесс, зависимый от кофермента А. [37] Вероятно, хотя пока и не показано, что эти пути метаболизма 20-HETE у мышей и свиней встречаются также у людей.

Распределение в тканях ферментов, продуцирующих 20-HETE, и/или их активность

Ферменты, синтезирующие 20-HETE, широко распространены в печени, почках, мозге, легких, кишечнике и кровеносных сосудах. [1] В большинстве сосудистых систем активность синтеза 20-HETE ограничена гладкими мышцами мелких кровеносных сосудов, при этом в эндотелиальных клетках сосудов или в крупных кровеносных сосудах такая активность незначительна или отсутствует. [7] Однако как гладкие мышцы, так и эндотелиальные клетки, полученные из микрососудов мозга мышей, продуцируют 20-HETE в культуре. [30]

20-HETE вырабатывается человеческими нейтрофилами [38] и тромбоцитами [39] , а также клетками восходящих канальцев в мозговом веществе, а также прегломерулярными артериолами и некоторыми другими локализованными областями почек кролика. [9] [40]

Исследования на грызунах

Сужение кровеносных сосудов

В различных моделях грызунов 20-HETE в низких концентрациях (<50 наномоляр) вызывает сужение артерий, сенсибилизируя (т. е. увеличивая) ответную реакцию гладких мышечных клеток этих артерий на другие сокращающиеся агенты, такие как альфа-адренергические агонисты, [41] вазопрессин , [42] эндотелин , [7] и продукт ренин-ангиотензиновой системы , ангиотензин II. [7] 20-HETE имеет особенно сложное взаимодействие с ренин-ангиотензиновой системой: ангиотензин II стимулирует прегломерулярные микрососуды почек крысы для выработки 20-HETE; эта продукция необходима для того, чтобы ангиотензин II оказал свое полное констрикторное действие; и 20-HETE индуцирует транскрипцию фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, т. е. ангиотензинпревращающий фермент . Другие агенты, такие как андрогены [18] [19] и альфа-адренергические соединения, такие как норадреналин . [20] также стимулируют выработку 20-HETE и оказывают сосудосуживающее действие, которое усиливается 20-HETE. Эти круговые или положительные обратные взаимодействия могут служить для поддержания сосудосуживающих реакций. [7]

Опять же, в моделях на грызунах 20-HETE блокирует кальций-активируемые калиевые каналы , способствуя проникновению ионного кальция в клетки гладких мышц сосудов через кальциевый канал L-типа ; сопутствующее повышение внутриклеточного кальция вызывает сокращение этих мышц. [8]

Исследования на крысах также показывают, что в эндотелиальных клетках сосудов 20-HETE ингибирует связь фермента , вырабатывающего оксид азота , эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) с белком теплового шока 90 ; это ингибирует способность eNOS активироваться. Эндотелиальные клетки становятся дисфункциональными, демонстрируя сниженную способность вырабатывать сосудорасширяющий агент, оксид азота, и содержа повышенные уровни потенциально вредного кислородного радикала, супероксид-аниона ; кровеносные сосуды, к которым принадлежат эти дисфункциональные эндотелиальные клетки, менее способны расширяться в ответ на вазодилататор, ацетилхолин. [7] [5] [43]

20-HETE также может сужать препараты артерий грызунов (и человека) путем прямой активации рецептора тромбоксана A2 . Хотя он значительно менее эффективен, чем тромбоксан A2, в активации этого рецептора, исследования препаратов мозговых артерий крыс и человека показывают, что увеличение кровотока через эти артерии запускает выработку 20-HETE, который, в свою очередь, связывается с рецепторами тромбоксана, чтобы сужать эти сосуды и тем самым уменьшать их кровоток. Действуя в последнем качестве, 20-HETE, как предполагается, функционирует как медиатор, регулирующий приток крови к мозгу. [44] [45]

Эти сосудосуживающие эффекты 20-HETE могут уменьшить приток крови к определенным частям тела, не только к мозгу (см. предыдущий абзац), но и к почкам, печени, сердцу и другим органам, а также к частям этих органов; они также могут способствовать системной гипертензии , а также физиологическим и патологическим эффектам активации рецепторов тромбоксана . [20] [8] [44] [45]

Повреждение кровеносных сосудов

Крысы Sprague Dawley, перенесшие травму общей сонной артерии баллоном, показали повышенные уровни иммуноокрашивания фермента CYP4A в гладких мышцах поврежденных артерий, а также повышенные уровни 20-HETE в поврежденных артериях. Ингибирование продукции 20-HETE двумя различными агентами значительно снизило гиперплазию сосудистой интимы и ремоделирование сосудов, которые произошли после травмы баллоном. Исследования показывают, что увеличение экспрессии CYP4A и продукции 20-HETE способствуют росту сосудистой интимы, перестройке и, таким образом, заживлению поврежденных сонных артерий крыс. [46]

Тромбоз кровеносных сосудов

В лабораторной модели мышей C57BL/6 предварительная обработка 20-HETE ускоряет развитие тромбоза и снижает кровоток, вызванный тромбообразующим агентом, хлоридом железа, в общих сонных и бедренных артериях; сопутствующие исследования на эндотелиальных клетках пупочной вены человека показывают, что 20-HETE стимулирует активацию внеклеточных сигнальных киназ , что приводит к высвобождению фактора фон Виллебранда, зависящему от ERK и кальциевых каналов L-типа , что в свою очередь стимулирует адгезию тромбоцитов к эндотелиальным клеткам. [47] Эндотелиальное, тромбоцитарное и способствующее свертыванию крови действие 20-HETE может способствовать его способности нарушать приток крови к тканям.

Почечная абсорбция

В животных моделях 20-HETE стимулирует активацию протеинкиназы C в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек; затем киназа фосфорилируется и тем самым ингибирует Na+/K+-АТФазу и одновременно также блокирует котранспортер Na-K-Cl и 70 pS K+-канал в толстом восходящем колене петли Генле (TALH); эти эффекты снижают абсорбцию натрия и жидкости в нефроне и тем самым имеют тенденцию снижать артериальное давление. [8]

Гипертония

Как указано выше, 20-HETE может повышать артериальное давление, сужая артериальные кровеносные сосуды, но также может снижать артериальное давление, способствуя потере натрия и жидкости в почках. Поэтому эффекты 20-HETE являются сложными, как показано в исследованиях следующих животных моделей. Многие из этих моделей кажутся релевантными для гипертонии у людей, поскольку они параллельны человеческому заболеванию, то есть у мужчин более высокие показатели гипертонии, чем у женщин, а у женщин с повышенным уровнем андрогенов (например, женщины в постменопаузе и женщины с поликистозным заболеванием яичников) и более высокие показатели гипертонии. [18]

Модель спонтанной гипертензии

У крыс со спонтанной гипертензией наблюдаются повышенные уровни CYP4A2 и 20-HETE; блокада продукции 20-HETE снижает артериальное давление в этой модели. [21] Эффект особенно хорошо заметен у самок крыс: стареющие самки крыс со спонтанной гипертензией в постменопаузе, но не в пременопаузе, демонстрируют весьма значительное падение артериального давления при лечении неселективными или селективными ингибиторами продукции 20-HETE, индуцированной CYP. [48] [49]

Модели гипертонии, чувствительной к соли

У крыс Dahl, чувствительных к соли, развивается гипертония, которая развивается быстрее и усугубляется высоким потреблением соли ( хлорида натрия ) и улучшается низким потреблением соли. В этой модели у крыс наблюдается повышенная регуляция пути CYP4A/20-HETE в их церебральной сосудистой системе и избыточная продукция реактивных форм кислорода эндотелиальными клетками сосудов , что, в свою очередь, стимулирует путь CYp4A/20-HETE. Неселективные и неселективные ингибиторы продукции CYP4A и 20-HETE снижают гипертонию в этой модели. [50] Гипертония в этой модели более выражена у самцов крыс и, по-видимому, опосредована, по крайней мере, частично, вазопрессином , ренин-ангиотензиновой системой и андрогенами. [51] [52]

Крысы Льюиса (см. Лабораторные модели крыс ), у которых была удалена одна почка и которых затем кормили пищей с высоким содержанием соли, являются гипертензивными. Инфузия ингибитора продукции 20-HETE в мозговой слой почки снизила образование 20-HETE во внешнем мозговом слое инфузированной почки, не оказала никакого влияния на продукцию 20-HETE в корковом веществе инфузированной почки и вызвала повышение среднего артериального давления со 115 в исходном состоянии до 142 мм рт. ст.; это исследование показывает, что гипертензивные и гипотензивные эффекты 20-HETE зависят не только от органа его производства, но также, в отношении почки, от места в органе, где он производится. [53]

Модель гипертензии, вызванной андрогенами

Лечение андрогенами вызывает гипертонию у нормальных самцов и самок крыс; эта гипертоническая реакция значительно снижается при использовании различных ингибиторов продукции Cyp4a и 20-HETE. [18]

Генетически модифицированные модели гипертонии

У трансгенных мышей Cyp4a12, у которых наблюдается повышенная экспрессия Cyp4a12, развивается андроген-независимая гипертензия, связанная с повышенным уровнем 20-HETE; эта гипертензия полностью обратима при лечении селективным ингибитором продукции 20-HETE Cyp4a. [54]

У мышей с дефицитом Cyp4a14 путем нокаута гена (мыши Cyp4a14(-/-) развивают специфичную для самцов андрогензависимую гипертонию. Этот, казалось бы, парадоксальный результат обусловлен сверхэкспрессией Cyp4a12a; нокаутирование Cyp4a14 (Cyp4a14 не производит 20-HETE) приводит к сверхэкспрессии цитохрома, продуцирующего 20-HETE, Cyp4a149(-/-), и последующей сверхпродукции 20-HETE. Модель включает повышенные уровни андрогенов в плазме, повышенные уровни 20-HETE в сосудах и моче, облегчение гипертонии путем кастрации и гипертонию, вызванную чрезмерной реабсорбцией жидкости в проксимальных канальцах почек вследствие сверхэкспрессии натрий-водородного антипортера 3 ; предполагается, что эти эффекты, но пока не доказано, вызваны сверхпродукцией 20-HETE. [16] [55] [56] [57] В поддержку этого предположения приводится ссылка на трансгенную модель Cyp4a12 (выше). [16]

Мыши, лишенные Cyp4a10, сохраняют нормальное кровяное давление на диете с низким содержанием соли, но становятся гипертониками на диетах с нормальным или высоким содержанием соли; этот парадоксальный результат появляется из-за снижения уровня Cyp2C44 в почках, вызванного потерей Cyp4a10. Cyp2C44 метаболизирует арахидоновую кислоту семейство вазодилатирующих и антигипертензивных продуктов, эпоксиэйкозатриеновых кислот (EETs). Модель включает нормальные уровни 20-HETE, сниженную экспрессию Cyp2c44, сниженные уровни EETs и дефициты абсорбции натрия почечными канальцами, регулируемые EETs, и нормализацию гипертонического кровяного давления путем повышения экспрессии Cyp2c44 путем обработки мышей индуктором его экспрессии, активатором PPARα . [16] [58]

Другие виды деятельности

20-HETE активирует подсемейство V рецепторных катионных каналов транзиторного потенциала человека и мыши, член 1 ( TRPV1 , также известный как рецептор капсаицина и ваниллоидный рецептор 1), и через этот рецептор культивируемые клетки ганглия дорсальных корешков, взятые у мышей. [59]

Исследования на людях

Генетические исследования

Полиморфизм CYP4A11

Человеческий CYP4A11 имеет 72,69% аминокислотной идентичности с мышиным cyp4a14 и 73,02% идентичности с мышиным cyp4a10, что позволяет предположить, что он играет у людей роль, аналогичную роли cyp4a14 и/или cyp4a10 у мышей. [60] Связь гипертонии с дефектным CYP4A11 у людей, как указано ниже, по-видимому, параллельна гипертонии, связанной с нокаутом гена Cyp4a14 у мышей (см. выше раздел о генетических моделях).

Вариант полиморфизма гена rs1126742 CYP4A11 переключает тимидин на цитозин в нуклеотиде 8590 [T8590C] и приводит к замене фенилаланина на серин в аминокислоте 434); этот вариант F434S значительно снижает способность ω-окислять арахидоновую кислоту до 20-HETE и был связан с эссенциальной гипертонией у: 512 белых мужчин из Теннесси ( коэффициент шансов = 2,31); 1538 мужчин и женщин из Фрамингемского исследования сердца (коэффициент шансов = 1,23); [61] мужчин, но не женщин у 732 чернокожих американцев с гипертонической болезнью почек, участвовавших в афроамериканском исследовании заболеваний почек; [62] мужчины в выборке из 507 человек в Японии [63] и в третьем исследовании MONICA (мониторинг тенденций и детерминант в исследовании сердечно-сосудистых заболеваний у 1397 человек гомозиготный генотип C8590C к гомозиготному генотипу T8590T с отношением шансов 3,31 для всех субъектов, 4,30 для мужчин и 2,93 для женщин); [64]

Исследование 1501 участника, набранных в ходе исследования Танно-Собецу, показало, что вариант -845G в промоторной области CYP411 (−845A является преобладающим генотипом) связан с пониженной транскрипцией CYP411, а также с гипертонией (отношение шансов гомозиготного и гетерозиготного генотипа -845G по сравнению с гомозиготным генотипом -845A составило 1,42); [65]

Гаплотип , маркирующий однонуклеотидный полиморфизм (SNP) (см. Tag SNP ) вариант CYP4A11, C296T (цитозин на тимин в позиции 296), был связан со значительно повышенным риском ишемического инсульта (скорректированное отношение шансов 1,50 при сравнении гомозиготных и гетерозиготных субъектов C296T с гомозиготными субъектами C286C) у >2000 человек, взятых из популяции китайцев хань. [66] Эффект замены одной пары оснований −296C>T на базовую транскрипционную активность CYP411 не был значительным, что позволяет предположить, что этот полиморфизм может не быть причинным вариантом, а вместо этого может находиться в неравновесном сцеплении с причинным вариантом. Независимо от этого, этот SNP может служить генетическим маркером риска инсульта при заболевании крупных сосудов в этой популяции.

Полиморфизм CYP4F2

Аллель T в rs2108622, который был обозначен как CYP4F2*3 в базе данных Human CYP Allele Nomenclature Database Консорциумом вариаций фармакогенов, производит фермент CYP4F2 с остатком метионина вместо валина в позиции 433 (вариант Val433Met), однонуклеотидный полиморфизм (1347C>T; NM_001082.5:c.1297G>A; p. Val433Met; rs2108622). Этот вариант фермента CYP4F2 имеет сниженную способность метаболизировать арахидоновую кислоту до 20-HETE, но повышенную экскрецию 20-HETE с мочой. [67] [68] Исследования показали, что: а) среди 161 гипертензивного и 74 нормотензивных субъектов в Австралии частота варианта Val433Met была значительно выше у гипертензивных субъектов; [33] б) среди большого количества шведских пациентов, включенных и наблюдавшихся в течение 10 лет в сердечно-сосудистую когорту исследования диеты и рака в Мальмё, только мужчины с этим вариантом демонстрировали гипертонию; [69] в) среди нескольких сотен субъектов в Индии вариант был связан с гипертонией; [70] и г) при сравнении 249 пациентов с гипертонией с 238 контрольными лицами того же возраста в Японии вариант не был связан с гипертонией. [71] Поддержание более низкого артериального давления, которое последовало за потерей веса, вызванной диетой, было более трудным для носителей варианта Val433Met и может быть связано с повышенной артериальной жесткостью и повышенным синтезом 20-HETE. [72]

Вариант Val433Met также связан с повышенной частотой инфаркта мозга (т. е. ишемического инсульта) в исследовании 175 пациентов с инфарктом по сравнению с 246 контрольными субъектами в Японии [73] у 507 пациентов с инсультом по сравнению с 487 контрольными субъектами соответствующего возраста и пола в Индии [70] и у мужчин, но не у женщин в исследовании 558 пациентов по сравнению с 557 контрольными субъектами в Китае [66] Вариант связан с инфарктом миокарда в исследовании 507 пациентов по сравнению с 487 контрольными субъектами соответствующего возраста и пола в Индии [70] у мужчин, но не у женщин в исследовании 234 пациентов по сравнению с 248 контрольными субъектами в Японии [74] и у мужчин, но не у женщин в Швеции, включенных в сердечно-сосудистую когорту исследования диеты и рака Мальмё. [69] Частота возникновения церебрального инфаркта и инфаркта миокарда в этих исследованиях, по-видимому, не зависит от гипертонии. (Тромбоциты лиц, гетерозиготных или гомозиготных по варианту Val433Met, демонстрируют повышенную реакцию агрегации тромбоцитов на адреналин . [75] Эта гиперреактивность тромбоцитов на адреналин, особенно если она также проявляется и на другие агенты, агрегирующие тромбоциты, может способствовать церебральным и коронарным инфарктам.)

Однонуклеотидный полиморфизм rs1558139 гуанин-цитозиный вариант в интроне CYP4F2 связан с эссенциальной гипертонией только у мужчин в исследовании 249 гипертоников против 238 контрольных лиц соответствующего возраста в Японии. [71] Влияние этого варианта на экспрессию CYP4F2 неизвестно.

Исследователи выявили по крайней мере еще 3 однонуклеотидных полиморфизма CYP4F2 (2024C>G P85A; 80 C >T A27V rs771576634; 139C>T R47C rs115517770), которые могут влиять на преобразование арахидоновой кислоты в HETE-20. [76]

Мутации CYP2U1

Мутация (c.947A>T) в CYP2U1 была связана с небольшим количеством пациентов с наследственной спастической параплегией , поскольку она разделяется с заболеванием в гомозиготном состоянии в двух пораженных семьях. Мутация затрагивает аминокислоту (p.Asp316Val), высококонсервативную среди ортологов CYP2U1 , а также других белков цитохрома P450; мутация p.Asp314Val расположена в функциональном домене фермента, предположительно, повреждает активность фермента и связана с дисфункцией митохондрий . [77] [78] Вторая гомозиготная мутация, вызывающая отключение фермента, была выявлена ​​в CYP2U1, c.1A>C/p.Met1?, которая связана с <1% страдающих наследственной спастической параплегией. [79] Хотя роль 20-HETE в этих мутациях не установлена, предполагается, что снижение продукции 20-HETE и, следовательно, активация 20-HETE рецептора TRPV1 в нервных тканях может способствовать заболеванию. [77]

Рак

Рак молочной железы

Две линии клеток рака молочной железы человека, T47D и BT-474, созданные для сверхэкспрессии CYP4Z1 путем трансфекции , сверхэкспрессируют информационную РНК для фактора роста эндотелия сосудов A и сверхпродуцируют ее , в то время как недостаточно экспрессируют сообщение и белок для тканевого ингибитора металлопротеиназы -2. Клетки T47D, которые сверхэкспрессируют CYP4Z1, также сверхпродуцируют 20-HETE и при трансплантации бестимусным мышам Balb/c показывают большее увеличение веса опухоли и васкуляризации по сравнению с контрольными клетками T47D; это увеличение предотвращается ингибитором продукции 20-HETE. [11] Изоликвиритигенин , предлагаемый препарат для лечения рака, вызывает гибель культивируемых клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231 и MCF-7 , вызывая апоптоз . Среди многих других эффектов препарат заставил эти клетки снизить уровень 20-HETE in vitro; Добавление 20-HETE к этим культурам спасло клетки от апоптоза. [80] [81] Изоликвиритигенин также подавляет in vivo метастазирование в легких трансплантатов клеток MDA-MB-231, одновременно снижая уровни 20-HETE в опухоли. [81] Рост клеток MDA-MB-231, имплантированных бестимусным голым самкам мышей, а также выработка клетками большого количества агентов, стимулирующих васкуляризацию, включая фактор роста эндотелия сосудов, были подавлены путем обработки мышей ингибитором выработки 20-HETE. [82]

Информационные РНК не только для CYP4Z2 [83] [84], но и для CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 и CYP4F3 более высоко экспрессируются в образцах опухолей рака молочной железы человека по сравнению с нормальной тканью молочной железы. [85] Три основных нетранслируемых региона (3'UTR) гена CYP4Z1 и его псевдогена , CYP4Z2P, имеют несколько общих сайтов связывания miRNA , включая сайты для miR-211, miR-125a-3p, miR-197, miR-1226 и miR-204'. Поскольку эти miRNA снижают трансляцию CYP4Z1, экспрессия CYP4Z2P может связывать эти miRNA, чтобы снизить их вмешательство в CYP4Z1 и тем самым увеличить выработку белка CYP4Z1 и, возможно, 20-HETE; действительно, силовая экспрессия этих 3'UTR способствовала in vitro ангиогенезу опухоли в клетках рака молочной железы частично через miRNA-зависимую активацию пути фосфоинозитид 3-киназы - MAPK/ERK и тем самым стимулируя выработку фактора роста эндотелия сосудов и, возможно, других факторов роста эндотелия. [84] В совокупности эти доклинические исследования показывают, что 20-HETE, вырабатываемый одним или несколькими из указанных ферментов цитохрома P450, может способствовать прогрессированию рака молочной железы, способствуя его выживанию, росту и неоваскуляризации , вызванной фактором роста эндотелия сосудов .

Другие виды рака

20-HETE стимулировал пролиферацию культивированной линии клеток глиомы человеческого мозга U251 и, когда его заставляли сверхэкспрессировать CYP4Z1 путем генной трансфекции, сверхпродуцировал 20-HETE и демонстрировал резко возросшую скорость роста, которая была заблокирована ингибированием клеток от продукции 20-HETE. Похожий набор результатов был обнаружен с клетками немелкоклеточного рака легких человека . [86] Селективный ингибитор синтеза 20-HETE и антагонист 20-HETE снизили рост двух линий клеток рака почки человека 786-O и 769-P в культуре; антагонист 20-HETE также ингибировал рост клеток 786-O, трансплантированных бестимусным голым мышам. [87]

Информационные РНК для CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 и/или CYP4F3 более высоко экспрессируются в раке яичников, толстой кишки, щитовидной железы, легких, яичников по сравнению с их аналогами в нормальных тканях; при раке яичников эта более высокая экспрессия связана с повышенным уровнем экспрессии белка CYP4F2 и повышенной способностью метаболизировать арахидоновую кислоту до 20-HETE. [85] [88] Рак яичников также сверхэкспрессирует белок мРНК CYP4Z1; эта сверхэкспрессия связана с более плохим исходом заболевания. [14] [89] [90]

Хотя эти исследования предполагают, что CYP4A11, CYP4A22, CYP4F2 и/или CYP4F3 производят 20-HETE, который, в свою очередь, способствует росту указанных видов рака в модельных системах и, следовательно, может делать это в раковых заболеваниях человека, это предположение явно требует дальнейшего изучения. Например, ингибитор производства 20-HETE блокирует рост клеток глиомы человеческого мозга U251 в культуре; поскольку не удалось показать, что эти клетки производят 20-HETE, было высказано предположение, что какой-то другой метаболит может быть целевым цитохромным ферментом ингибитора, который отвечает за поддержание роста этих клеток. [91] Также возможно, что любой такой ингибитор имеет нецелевые эффекты, которые отвечают за его действия.

Агрегация тромбоцитов

20-HETE ингибирует агрегацию тромбоцитов человека, конкурируя с арахидоновой кислотой за ферменты, которые производят простагландин H2 и тромбоксан A2. Эти продукты образуются в ответ на стимуляцию тромбоцитов и затем действуют через рецептор тромбоксана , опосредуя и/или способствуя последующей реакции агрегации тромбоцитов на большинство стимулов. Тромбоциты метаболизируют 20-HETE в 20-гидроксианалоги простагландина H2 и тромбоксана A2, продукты, которые по существу неактивны в тромбоцитах, и, следовательно, образуют меньше простагландиновых и тромбоксановых продуктов, полученных из арахидоновой кислоты. Кроме того, сам 20-HETE блокирует взаимодействие метаболитов простагландина и тромбоксана с рецептором тромбоксана. [33] Оба эффекта, то есть замена продукции простагландина и тромбоксана на неактивные для тромбоцитов продукты и блокада рецептора тромбоксана А2, отвечают за ингибирующее действие 20-HETE на агрегацию тромбоцитов. Однако антиагрегационная активность 20-HETE на тромбоциты требует микромолярных уровней и, следовательно, может быть скорее фармакологической, чем физиологической активностью.

Сосудистая система

20-HETE сужает препараты человеческих артерий, напрямую активируя рецептор тромбоксана A2 . Хотя он значительно менее эффективен, чем тромбоксан A2, в активации этого рецептора, исследования препаратов человеческих мозговых артерий показывают, что увеличение кровотока через эти артерии запускает выработку 20-HETE, который, в свою очередь, связывается с рецепторами тромбоксана, чтобы сузить эти сосуды и тем самым уменьшить их кровоток. Действуя в последнем качестве, 20-HETE, как предполагается, функционирует как медиатор, регулирующий приток крови к человеческому мозгу. [44] [45]

Метаболический синдром

В одном исследовании было обнаружено, что у 30 пациентов с метаболическим синдромом наблюдались значительно повышенные уровни 20-HETE в плазме и моче по сравнению с контрольной группой; у женщин с синдромом были особенно высокие уровни 20-HETE в моче. [92]

Ссылки

  1. ^ abc Kroetz DL, Xu F (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 45 : 413–38 . doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045. PMID  15822183.
  2. ^ Panigrahy D, Kaipainen A, Greene ER, Huang S (декабрь 2010 г.). «Эйкозаноиды, полученные из цитохрома P450: забытый путь при раке». Cancer and Metastasis Reviews . 29 (4): 723– 35. doi :10.1007/s10555-010-9264-x. PMC 2962793. PMID  20941528 . 
  3. ^ ab Chuang SS, Helvig C, Taimi M, Ramshaw HA, Collop AH, Amad M и др. (2004). «CYP2U1, новый цитохром P450, специфичный для человеческого тимуса и мозга, катализирует омега- и (омега-1)-гидроксилирование жирных кислот». Журнал биологической химии . 279 (8): 6305– 14. doi : 10.1074/jbc.M311830200 . PMID  14660610.
  4. ^ ab Hardwick JP (2008). «Функция омега-гидроксилазы цитохрома P450 (CYP4) в метаболизме жирных кислот и метаболических заболеваниях». Биохимическая фармакология . 75 (12): 2263– 75. doi :10.1016/j.bcp.2008.03.004. PMID  18433732.
  5. ^ ab Cheng J, Ou JS, Singh H, Falck JR , Narsimhaswamy D, Pritchard Jr KA и др. (2008). «20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота вызывает эндотелиальную дисфункцию посредством разобщения eNOS». AJP: Heart and Circulatory Physiology . 294 (2): H1018–26. doi :10.1152/ajpheart.01172.2007. PMID  18156192.
  6. ^ Bylund J, Ericsson J, Oliw EH (1998). «Анализ метаболитов цитохрома P450 арахидоновой и линолевой кислот методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии с ионной ловушкой MS». Аналитическая биохимия . 265 (1): 55– 68. doi :10.1006/abio.1998.2897. PMID  9866708.
  7. ^ abcdefg Hoopes SL, Garcia V, Edin ML, Schwartzman ML, Zeldin DC (июль 2015 г.). "Сосудистые действия 20-HETE". Простагландины и другие липидные медиаторы . 120 : 9–16 . doi :10.1016/j.prostaglandins.2015.03.002. PMC 4575602. PMID  25813407 . 
  8. ^ abcdef Эдсон КЗ, Ретти АЕ (2013). «Ферменты CYP4 как потенциальные мишени для лекарственных препаратов: фокус на множественности ферментов, индукторах и ингибиторах, а также терапевтической модуляции активности синтазы 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) и ω-гидроксилазы жирных кислот». Current Topics in Medicinal Chemistry . 13 (12): 1429– 40. doi :10.2174/15680266113139990110. PMC 4245146 . PMID  23688133. 
  9. ^ abcd Wu CC, Gupta T, Garcia V, Ding Y, Schwartzman ML (2014). "20-HETE и регуляция артериального давления: клинические аспекты". Cardiology in Review . 22 (1): 1– 12. doi :10.1097/CRD.0b013e3182961659. PMC 4292790. PMID  23584425 . 
  10. ^ ab Corcos L, Lucas D, Le Jossic-Corcos C, Dréano Y, Simon B, Plée-Gautier E и др. (2012). «Человеческий цитохром P450 4F3: структура, функции и перспективы». Drug Metabolism and Drug Interactions . 27 (2): 63– 71. doi :10.1515/dmdi-2011-0037. PMID  22706230. S2CID  5258044.
  11. ^ ab Yu W, Chai H, Li Y, Zhao H, Xie X, Zheng H и др. (2012). «Повышенная экспрессия CYP4Z1 способствует ангиогенезу и росту опухолей при раке молочной железы у человека». Токсикология и прикладная фармакология . 264 (1): 73– 83. Bibcode : 2012ToxAP.264...73Y. doi : 10.1016/j.taap.2012.07.019. PMC 3439529. PMID  22841774 . 
  12. ^ Devos A, Lino Cardenas CL, Glowacki F, Engels A, Lo-Guidice JM, Chevalier D и др. (2010). «Генетический полиморфизм CYP2U1, цитохрома P450, участвующего в гидроксилировании жирных кислот». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 83 (2): 105– 10. doi :10.1016/j.plefa.2010.06.005. PMID  20630735.
  13. ^ Toselli F, Booth Depaz IM, Worrall S, Etheridge N, Dodd PR, Wilce PA и др. (2015). «Экспрессия белков CYP2E1 и CYP2U1 в миндалевидном теле и префронтальной коре: влияние алкоголизма и курения». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 39 (5): 790– 7. doi :10.1111/acer.12697. PMID  25872594.
  14. ^ ab Murray GI, Patimalla S, Stewart KN, Miller ID, Heys SD (2010). "Профилирование экспрессии цитохрома P450 при раке молочной железы". Histopathology . 57 (2): 202– 11. doi :10.1111/j.1365-2559.2010.03606.x. PMID  20716162. S2CID  3481077.
  15. ^ Thomas RD, Green MR, Wilson C, Weckle AL, Duanmu Z, Kocarek TA и др. (2006). «Экспрессия цитохрома P450 и метаболическая активация мутагена приготовленной пищи 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо4,5-bpyridine (PhIP) в эпителиальных клетках молочной железы MCF10A». Химико-биологические взаимодействия . 160 (3): 204– 16. Bibcode : 2006CBI...160..204T. doi : 10.1016/j.cbi.2006.01.007. PMID  16527260.
  16. ^ abcd Capdevila JH, Wang W, Falck JR (2015). «Монооксигеназа арахидоновой кислоты: генетические и биохимические подходы к физиологической/патофизиологической значимости». Простагландины и другие липидные медиаторы . 120 : 40–9 . doi :10.1016/j.prostaglandins.2015.05.004. PMC 4575609. PMID  25986599 . 
  17. ^ Мессина А, Ненсиони С, Джерваси ПГ, Готлингер КХ, Шварцман МЛ, Лонго В (2010). «Молекулярное клонирование и ферментативная характеристика овечьего CYP2J». Xenobiotica . 40 (2): 109– 18. doi :10.3109/00498250903410590. PMC 3067055 . PMID  20021200. 
  18. ^ abcd Wu CC, Schwartzman ML (2011). «Роль 20-HETE в андроген-опосредованной гипертонии». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 ( 1– 4): 45– 53. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.06.006. PMC 3248593. PMID  21722750 . 
  19. ^ ab Garcia V, Cheng J, Weidenhammer A, Ding Y, Wu CC, Zhang F, et al. (2015). «Андроген-индуцированная гипертензия у мышей с дефицитом ангиотензиногена: роль 20-HETE и EETS». Простагландины и другие липидные медиаторы . 116– 117: 124– 30. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2014.12.001. PMC 4385421. PMID  25526688 . 
  20. ^ abc Мията Н, Роман Р.Дж. (2005). «Роль 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-НЕТЕ) в сосудистой системе». Журнал исследований гладких мышц = Нихон Хейкацукин Гаккай Киканши . 41 (4): 175–93 . doi : 10.1540/jsmr.41.175 . PMID  16258232. S2CID  4694718.
  21. ^ abc Fan F, Muroya Y, Roman RJ (2015). «Эйкозаноиды цитохрома P450 при гипертонии и заболеваниях почек». Current Opinion in Nephrology and Hypertension . 24 (1): 37– 46. doi :10.1097/MNH.00000000000000088. PMC 4260681. PMID  25427230 . 
  22. ^ Knights KM, Rowland A, Miners JO (2013). «Почечный метаболизм лекарств у людей: потенциал для взаимодействия лекарств и эндобиотиков с участием цитохрома P450 (CYP) и UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT)». British Journal of Clinical Pharmacology . 76 (4): 587– 602. doi : 10.1111/bcp.12086. PMC 3791982. PMID  23362865 . 
  23. ^ Kroetz DL, Xu F (2005). «Регулирование и ингибирование омега-гидроксилаз арахидоновой кислоты и образования 20-HETE». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 45 : 413–38 . doi :10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.100045. PMID  15822183.
  24. ^ Konkel A, Schunck WH (2011). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 210–22 . doi :10.1016/j.bbapap.2010.09.009. PMID  20869469.
  25. ^ Kikuta Y, Kusunose E, Sumimoto H, Mizukami Y, Takeshige K, Sakaki T и др. (1998). «Очистка и характеристика рекомбинантной человеческой нейтрофильной лейкотриеновой B4 омега-гидроксилазы (цитохром P450 4F3)». Архивы биохимии и биофизики . 355 (2): 201– 5. doi :10.1006/abbi.1998.0724. PMID  9675028.
  26. ^ Керли CR, Монсуур AJ, Wapenaar MC, Rioux JD, Wijmenga C (2006). «Функциональный кандидатный скрининг генов целиакии». Европейский журнал генетики человека . 14 (11): 1215–22 . doi : 10.1038/sj.ejhg.5201687 . ПМИД  16835590.
  27. ^ Costea I, Mack DR, Lemaitre RN, Israel D, Marcil V, Ahmad A и др. (2014). «Взаимодействие между соотношением полиненасыщенных жирных кислот в рационе и генетическими факторами определяет восприимчивость к детской болезни Крона». Гастроэнтерология . 146 (4): 929–31 . doi : 10.1053/j.gastro.2013.12.034 . PMID  24406470. Архивировано из оригинала 03.07.2020 . Получено 16.08.2019 .
  28. ^ Jarrar YB, Cha EY, Seo KA, Ghim JL, Kim HJ, Kim DH и др. (2014). «Определение основных ферментов UDP-глюкуронозилтрансферазы и их генотипов, ответственных за глюкуронирование 20-HETE». Журнал исследований липидов . 55 (11): 2334– 42. doi : 10.1194/jlr.M051169 . PMC 4617135. PMID  25249502 . 
  29. ^ Хилл Э., Фицпатрик Ф., Мерфи РК (1992). «Биологическая активность и метаболизм 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в тромбоцитах человека». British Journal of Pharmacology . 106 (2): 267–74 . doi :10.1111/j.1476-5381.1992.tb14327.x. PMC 1907511. PMID  1327375 . 
  30. ^ abc Collins XH, Harmon SD, Kaduce TL, Berst KB, Fang X, Moore SA и др. (2005). «Омега-окисление 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) в церебральных микрососудистых гладких мышцах и эндотелии алкогольдегидрогеназой 4». Журнал биологической химии . 280 (39): 33157– 64. doi : 10.1074/jbc.M504055200 . PMID  16081420.
  31. ^ Valles J, Santos MT, Marcus AJ, Safier LB, Broekman MJ, Islam N и др. (1993). «Понижение реактивности тромбоцитов человека нейтрофилами. Участие производных липоксигеназы и адгезивных белков». Journal of Clinical Investigation . 92 (3): 1357– 65. doi :10.1172/JCI116709. PMC 288277 . PMID  7690778. 
  32. ^ Thuresson ED, Lakkides KM, Smith WL (2000). «Различные каталитически компетентные расположения арахидоновой кислоты в активном центре циклооксигеназы простагландин эндопероксид H-синтазы-1 приводят к образованию различных оксигенированных продуктов». Журнал биологической химии . 275 (12): 8501– 7. doi : 10.1074/jbc.275.12.8501 . PMID  10722687.
  33. ^ abc Ward NC, Tsai IJ, Barden A, Van Bockxmeer FM, Puddey IB, Hodgson JM и др. (2008). «Полиморфизм одного нуклеотида в гене CYP4F2, но не CYP4A11, связан с повышенной экскрецией 20-HETE и артериальным давлением». Гипертензия . 51 (5): 1393– 8. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.104463 . PMID  18391101.
  34. ^ Schwartzman ML, Falck JR, Yadagiri P, Escalante B (1989). «Метаболизм 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты циклооксигеназой. Формирование и идентификация новых эндотелий-зависимых вазоконстрикторных метаболитов». Журнал биологической химии . 264 (20): 11658– 62. doi : 10.1016/S0021-9258(18)80115-6 . PMID  2501294.
  35. ^ Ward NC, Rivera J, Hodgson J, Puddey IB, Beilin LJ, Falck JR и др. (2004). «Мочевая 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота связана с эндотелиальной дисфункцией у людей». Circulation . 110 (4): 438– 43. doi :10.1161/01.CIR.0000136808.72912.D9. PMID  15262846. S2CID  9244739.
  36. ^ Watzer B, Reinalter S, Seyberth HW, Schweer H (2000). «Определение свободной и глюкуронид-конъюгированной 20-гидроксиарахидоновой кислоты (20-HETE) в моче методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии с химической ионизацией отрицательных ионов». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 62 (3): 175– 81. doi :10.1054/plef.2000.0138. PMID  10841040.
  37. ^ Kaduce TL, Fang X, Harmon SD, Oltman CL, Dellsperger KC, Teesch LM и др. (2004). «Метаболизм 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-HETE) в коронарных эндотелиальных клетках». Журнал биологической химии . 279 (4): 2648–56 . doi : 10.1074/jbc.M306849200 . PMID  14612451.
  38. ^ Hill E, Murphy RC (май 1992). «Количественное определение 20-гидрокси-5,8,11,14-эйкозатетраеновой кислоты (20-HETE), продуцируемой человеческими полиморфноядерными лейкоцитами с использованием газовой хроматографии с ионизацией захвата электронов/масс-спектрометрии». Биологическая масс-спектрометрия . 21 (5): 249–53 . doi :10.1002/bms.1200210505. PMID  1525186.
  39. ^ Tsai IJ, Croft KD, Puddey IB, Beilin LJ, Barden A (апрель 2011 г.). «Синтез 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты увеличивается в человеческих нейтрофилах и тромбоцитах под действием ангиотензина II и эндотелина-1». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 300 (4): H1194–200. doi :10.1152/ajpheart.00733.2010. PMID  21239640.
  40. ^ Carroll MA, Sala A, Dunn CE, McGiff JC, Murphy RC (1991). «Структурная идентификация метаболитов арахидоната, зависимых от цитохрома P450, образованных толстыми клетками восходящих конечностей мозгового вещества кролика». Журнал биологической химии . 266 (19): 12306– 12. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98897-6 . ​​PMID  1648091.
  41. ^ Zhang F, Wang MH, Wang JS, Zand B, Gopal VR, Falck JR и др. (2004). «Трансфекция кДНК CYP4A1 уменьшает диаметр и увеличивает чувствительность артериол тонкой мышцы к констрикторным стимулам». AJP: Heart and Circulatory Physiology . 287 (3): H1089–95. doi :10.1152/ajpheart.00627.2003. PMID  15130884.
  42. ^ Kaide J, Zhang F, Wei Y, Wang W, Gopal VR, Falck JR и др. (2004). «Сосудистый CO уравновешивает сенсибилизирующее влияние 20-HETE на вазоконстрикцию, вызванную агонистом». Гипертензия . 44 (2): 210– 6. doi :10.1161/01.HYP.0000135658.57547.bb. PMID  15226275. S2CID  434047.
  43. ^ Wiest EF, Walsh-Wilcox MT, Rothe M, Schunck WH, Walker MK (2016). «Пищевые полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 предотвращают сосудистую дисфункцию и ослабляют экспрессию цитохрома P4501A1 2,3,7,8-тетрахлордибензо-P-диоксином». Toxicological Sciences . 154 (1): 43– 54. doi :10.1093/toxsci/kfw145. PMC 5091366 . PMID  27492226. 
  44. ^ abc Toth P, Rozsa B, Springo Z, Doczi T, Koller A (2011). «Изолированные мозговые артерии человека и крысы сужаются при увеличении потока: роль рецепторов 20-HETE и TP». Журнал мозгового кровотока и метаболизма . 31 (10): 2096– 105. doi :10.1038/jcbfm.2011.74. PMC 3208155. PMID  21610722 . 
  45. ^ abc Capra V, Bäck M, Angiolillo DJ, Cattaneo M, Sakariassen KS (2014). «Влияние активации сосудистых тромбоксановых простаноидных рецепторов на гемостаз, тромбоз, окислительный стресс и воспаление». Журнал тромбоза и гемостаза . 12 (2): 126–37 . doi : 10.1111/jth.12472 . PMID  24298905. S2CID  26569858.
  46. ^ Orozco LD, Liu H, Perkins E, Johnson DA, Chen BB, Fan F и др. (2013). «Ингибирование 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты ослабляет образование неоинтимы, вызванное травмой баллона, и ремоделирование сосудов в сонных артериях крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 346 (1): 67–74 . doi :10.1124/jpet.113.203844. PMC 3684845. PMID  23658377 . 
  47. ^ Wang J, Li H, He J, Li B, Bao Q, Zhang X и др. (2015). «20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, участвующая в активации эндотелия и тромбозе». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 308 (11): H1359–67. doi :10.1152/ajpheart.00802.2014. PMID  25820395.
  48. ^ Янес Л.Л., Лима Р., Мулана М., Ромеро Д.Г., Юань К., Райан М.Дж. и др. (2011). «Постменопаузальная гипертензия: роль 20-HETE». AJP: Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 300 (6): R1543–8. doi :10.1152/ajpregu.00387.2010. PMC 3119152. PMID  21474427 . 
  49. ^ Lima R, Yanes LL, Davis DD, Reckelhoff JF (2013). «Роль, которую играют 20-HETE, ангиотензин II и эндотелин в опосредовании гипертонии у стареющих самок спонтанно гипертензивных крыс». AJP: Regulatory, Integrative and Comparative Physiology . 304 (3): R248–51. doi :10.1152/ajpregu.00380.2012. PMC 3567350. PMID  23220478 . 
  50. ^ Lukaszewicz KM, Lombard JH (2013). "Роль пути CYP4A/20-HETE в сосудистой дисфункции у крыс Dahl, чувствительных к соли". Clinical Science . 124 (12): 695– 700. doi :10.1042/CS20120483. PMC 4106241 . PMID  23438293. 
  51. ^ Crofton JT, Ota M, Share L (1993). «Роль вазопрессина, ренин-ангиотензиновой системы и пола в гипертонии Даля, чувствительной к соли». Журнал гипертонии . 11 (10): 1031– 8. doi :10.1097/00004872-199310000-00005. PMID  8258666. S2CID  30640395.
  52. ^ Янес Л. Л., Сартори-Валинотти Дж. К., Илиеску Р., Ромеро Д. Г., Ракусен Л. К., Чжан Х. и др. (2009). «Тестостеронзависимая гипертония и повышение уровня внутрипочечного ангиотензиногена у чувствительных к соли крыс Даля». AJP: Renal Physiology . 296 (4): F771–9. doi :10.1152/ajprenal.90389.2008. PMC 2670635. PMID 19211690  . 
  53. ^ Stec DE, Mattson DL, Roman RJ (1997). «Ингибирование почечной наружной мозговой продукции 20-HETE вызывает гипертонию у крыс Льюиса». Гипертония . 29 (1 Pt 2): 315– 9. doi : 10.1161/01.HYP.29.1.315 . PMID  9039121.
  54. ^ Wu CC, Mei S, Cheng J, Ding Y, Weidenhammer A, Garcia V и др. (2013). «Андроген-чувствительная гипертония ассоциируется с повышенной регуляцией сосудистой синтазы CYP4A12-20-HETE». Журнал Американского общества нефрологии . 24 (8): 1288– 96. doi : 10.1681/ASN.2012070714. PMC 3736709. PMID  23641057 . 
  55. ^ Holla VR, Adas F, Imig JD, Zhao X, Price Jr E, Olsen N и др. (2001). «Изменения в регуляции андроген-чувствительных монооксигеназ Cyp 4a вызывают гипертонию». Труды Национальной академии наук . 98 (9): 5211– 6. Bibcode : 2001PNAS...98.5211H. doi : 10.1073/pnas.081627898 . PMC 33189. PMID  11320253 . 
  56. ^ Куигли Р., Чакраварти С., Чжао Х., Имиг Дж. Д., Капдевила Дж. Х. (2009). «Увеличение транспорта в проксимальных извитых канальцах почек способствует гипертонии у мышей с нокаутом Cyp4a14». Nephron Physiology . 113 (4): 23– 8. doi :10.1159/000235774. PMC 2790762. PMID  19713718. 
  57. ^ Fidelis P, Wilson L, Thomas K, Villalobos M, Oyekan AO (2010). «Функция почек и вазомоторная активность у мышей, лишенных гена Cyp4a14». Experimental Biology and Medicine . 235 (11): 1365–74 . doi :10.1258/ebm.2010.009233. PMID  20943934. S2CID  959890.
  58. ^ Nakagawa K, Holla VR, Wei Y, Wang WH, Gatica A, Wei S и др. (2006). «Соль-чувствительная гипертония связана с дисфункцией гена Cyp4a10 и эпителиального натриевого канала почек». Журнал клинических исследований . 116 (6): 1696–702 . doi :10.1172/JCI27546. PMC 1459070. PMID  16691295 . 
  59. ^ Wen H, Östman J, Bubb KJ, Panayiotou C, Priestley JV, Baker MD и др. (2012). «20-Гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE) — новый активатор канала ваниллоидного 1 (TRPV1) с транзиторным рецепторным потенциалом». Журнал биологической химии . 287 (17): 13868– 76. doi : 10.1074/jbc.M111.334896 . PMC 3340178. PMID  22389490 . 
  60. ^ Imaoka S, Ogawa H, Kimura S, Gonzalez FJ (1993). «Полная последовательность ДНК и направленная на ДНК экспрессия CYP4A11, омега-гидроксилазы жирных кислот, экспрессируемой в почках человека». DNA and Cell Biology . 12 (10): 893– 9. doi :10.1089/dna.1993.12.893. PMID  8274222.
  61. ^ Gainer JV, Bellamine A, Dawson EP, Womble KE, Grant SW, Wang Y и др. (2005). «Функциональный вариант синтазы 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты CYP4A11 связан с эссенциальной гипертонией». Circulation . 111 (1): 63– 9. CiteSeerX 10.1.1.335.1764 . doi : 10.1161/01.CIR.0000151309.82473.59 . PMID  15611369. 
  62. ^ Gainer JV, Lipkowitz MS, Yu C, Waterman MR, Dawson EP, Capdevila JH и др. (2008). «Связь варианта CYP4A11 и артериального давления у чернокожих мужчин». Журнал Американского общества нефрологии . 19 (8): 1606– 12. doi :10.1681/ASN.2008010063. PMC 2488260. PMID  18385420 . 
  63. ^ Fu Z, Nakayama T, Sato N, Izumi Y, Kasamaki Y, Shindo A и др. (2008). «Гаплотип гена CYP4A11, связанный с эссенциальной гипертонией у японских мужчин». Journal of Hypertension . 26 (3): 453–61 . doi :10.1097/HJH.0b013e3282f2f10c. PMID  18300855. S2CID  23680415.
  64. ^ Mayer B, Lieb W, Götz A, König IR, Aherrahrou Z, Thiemig A и др. (2005). «Связь полиморфизма T8590C гена CYP4A11 с гипертонией в эхокардиографическом субисследовании MONICA в Аугсбурге». Гипертония . 46 (4): 766–71 . doi : 10.1161/01.HYP.0000182658.04299.15 . PMID  16144986.
  65. ^ Sugimoto K, Akasaka H, ​​Katsuya T, Node K, Fujisawa T, Shimaoka I и др. (2008). «Полиморфизм регулирует транскрипционную активность CYP4A11 и связан с гипертонией у японской популяции». Гипертония . 52 (6): 1142– 8. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.114082 . PMID  18936345.
  66. ^ ab Ding H, Cui G, Zhang L, Xu Y, Bao X, Tu Y и др. (2010). «Связь общих вариантов CYP4A11 и CYP4F2 с инсультом в популяции китайцев хань». Pharmacogenetics and Genomics . 20 (3): 187– 94. doi :10.1097/FPC.0b013e328336eefe. PMC 3932492 . PMID  20130494. 
  67. ^ Stec DE, Roman RJ, Flasch A, Rieder MJ (2007). «Функциональный полиморфизм человеческого CYP4F2 снижает выработку 20-HETE». Physiological Genomics . 30 (1): 74– 81. doi :10.1152/physiolgenomics.00003.2007. PMID  17341693.
  68. ^ Fava C, Ricci M, Melander O, Minuz P (2012). «Гипертензия, сердечно-сосудистый риск и полиморфизмы генов, контролирующих путь цитохрома P450 арахидоновой кислоты: связь, специфичная для пола?». Простагландины и другие липидные медиаторы (Представленная рукопись). 98 ( 3– 4): 75– 85. doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.11.007. PMID  22173545. S2CID  7528853. Архивировано из оригинала 2024-03-08 . Получено 2018-08-27 .
  69. ^ ab Fava C, Montagnana M, Almgren P, Rosberg L, Lippi G, Hedblad B, et al. (2008). «Вариант V433M CYP4F2 связан с ишемическим инсультом у шведов-мужчин, помимо его влияния на артериальное давление». Гипертензия . 52 (2): 373–80 . CiteSeerX 10.1.1.541.9456 . doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.114199 . PMID  18574070. S2CID  6884532. 
  70. ^ abc Munshi A, Sharma V, Kaul S, Al-Hazzani A, Alshatwi AA, Shafi G, et al. (2012). "Ассоциация варианта гена 1347 G/A цитохрома P450 4F2 (CYP4F2) с гипертонией и инсультом". Molecular Biology Reports . 39 (2): 1677– 82. doi :10.1007/s11033-011-0907-y. PMID  21625857. S2CID  14217802.
  71. ^ ab Fu Z, Nakayama T, Sato N, Izumi Y, Kasamaki Y, Shindo A и др. (2008). «Исследование случай-контроль на основе гаплотипа гена CYP4F2 человека и эссенциальной гипертонии у японских субъектов». Hypertension Research . 31 (9): 1719– 26. doi : 10.1291/hypres.31.1719 . PMID  18971550.
  72. ^ Ward NC, Croft KD, Puddey IB, Phillips M, Van Bockxmeer F, Beilin LJ и др. (2014). «Влияние полиморфизма одного нуклеотида гена CYP4F2 на кровяное давление и экскрецию 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты после потери веса» (PDF) . Journal of Hypertension . 32 (7): 1495–502 , обсуждение 1502. doi :10.1097/HJH.00000000000000208. PMID  24984178. S2CID  6754178. Архивировано (PDF) из оригинала 01.10.2019 . Получено 24.05.2020 .
  73. ^ Fu Z, Nakayama T, Sato N, Izumi Y, Kasamaki Y, Shindo A и др. (2008). «Гаплотип гена CYP4F2 связан с церебральным инфарктом у японских мужчин». American Journal of Hypertension . 21 (11): 1216– 23. doi : 10.1038/ajh.2008.276 . PMID  18787519.
  74. ^ Фу З, Накаяма Т, Сато Н, Изуми Ю, Касамаки Ю, Шиндо А и др. (2009). «Гаплотип гена CYP4F2, связанный с инфарктом миокарда у японских мужчин». Молекулярная генетика и обмен веществ . 96 (3): 145–7 . doi :10.1016/j.ymgme.2008.11.161. ПМИД  19097922.
  75. ^ Татарунас В, Янкаускене Л, Купстите Н, Скипскис В, Густиене О, Грибаускас П и др. (2014). «Роль клинических параметров и полиморфизмов CYP2C19 G681 и CYP4F2 G1347A в реактивности тромбоцитов во время двойной антиагрегантной терапии». Свертывание крови и фибринолиз . 25 (4): 369–74 . doi :10.1097/MBC.00000000000000053. PMID  24418943. S2CID  34470511.
  76. ^ Kim WY, Lee SJ, Min J, Oh KS, Kim DH, Kim HS и др. (2018). «Идентификация новых генетических вариантов CYP4F2, проявляющих сниженную каталитическую активность в превращении арахидоновой кислоты в 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (20-HETE)». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты . 131 : 6–13 . doi :10.1016/j.plefa.2018.02.003. PMID  29628049.
  77. ^ ab Tesson C, Nawara M, Salih MA, Rossignol R, Zaki MS, Al Balwi M и др. (2012). «Изменение ферментов, метаболизирующих жирные кислоты, влияет на форму и функцию митохондрий при наследственной спастической параплегии». Американский журнал генетики человека . 91 (6): 1051– 64. doi : 10.1016/j.ajhg.2012.11.001. PMC 3516610. PMID 23176821  . 
  78. ^ Wortmann SB, Espeel M, Almeida L, Reimer A, Bosboom D, Roels F, et al. (2015). «Врожденные ошибки метаболизма в биосинтезе и ремоделировании фосфолипидов». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 38 (1): 99– 110. doi :10.1007/s10545-014-9759-7. PMID  25178427. S2CID  13728834.
  79. ^ Читтерио А., Арнольди А., Панцери Е., д'Анджело М.Г., Филосто М., Дилена Р. и др. (2014). «Мутации в генах CYP2U1, DDHD2 и GBA2 являются редкой причиной осложненных форм наследственного спастического парапареза». Журнал неврологии . 261 (2): 373–81 . doi :10.1007/s00415-013-7206-6. hdl : 2434/421160 . PMID  24337409. S2CID  19189811.
  80. ^ Li Y, Zhao H, Wang Y, Zheng H, Yu W, Chai H и др. (2013). «Изоликвиритигенин вызывает ингибирование роста и апоптоз посредством снижения регуляции метаболической сети арахидоновой кислоты и дезактивации PI3K/Akt при раке молочной железы у человека». Токсикология и прикладная фармакология . 272 ​​(1): 37– 48. Bibcode : 2013ToxAP.272...37L. doi : 10.1016/j.taap.2013.05.031. PMID  23747687.
  81. ^ ab Zheng H, Li Y, Wang Y, Zhao H, Zhang J, Chai H и др. (2014). «Понижение уровня сигнала COX-2 и CYP 4A изоликвиритигенином ингибирует метастазы рака молочной железы у человека, предотвращая резистентность к аноикису, миграцию и инвазию». Токсикология и прикладная фармакология . 280 (1): 10– 20. Bibcode : 2014ToxAP.280...10Z. doi : 10.1016/j.taap.2014.07.018. PMID  25094029.
  82. ^ Borin TF, Zuccari DA, Jardim-Perassi BV, Ferreira LC, Iskander AS, Varma NR и др. (2014). "HET0016, селективный ингибитор синтеза 20-HETE, снижает проангиогенные факторы и подавляет рост трижды негативного рака груди у мышей". PLOS ONE . ​​9 (12): e116247. Bibcode :2014PLoSO...9k6247B. doi : 10.1371/journal.pone.0116247 . PMC 4280215 . PMID  25549350. 
  83. ^ Cizkova M, Cizeron-Clairac G, Vacher S, Susini A, Andrieu C, Lidereau R и др. (2010). «Профилирование экспрессии генов раскрывает новые аспекты мутации PIK3CA при ERalpha-позитивном раке груди: основное значение сигнального пути Wnt». PLOS ONE . ​​5 (12): e15647. Bibcode :2010PLoSO...515647C. doi : 10.1371/journal.pone.0015647 . PMC 3012715 . PMID  21209903. 
  84. ^ ab Zheng L, Li X, Gu Y, Lv X, Xi T (2015). «3'UTR псевдогена CYP4Z2P способствует ангиогенезу опухолей при раке молочной железы, действуя как ceRNA для CYP4Z1». Breast Cancer Research and Treatment . 150 (1): 105– 18. doi :10.1007/s10549-015-3298-2. PMID  25701119. S2CID  11952881.
  85. ^ ab Алексанян А, Миллер Б, Роман Р.Дж., Сорокин А (2012). «20-HETE-продуцирующие ферменты активируются при раке человека». Cancer Genomics & Proteomics . 9 (4): 163– 9. PMC 3601443. PMID  22798501 . 
  86. ^ Yu W, Chen L, Yang YQ, Falck JR, Guo AM, Li Y и др. (2011). «Цитохром P450 ω-гидроксилаза способствует ангиогенезу и метастазированию путем повышения регуляции VEGF и MMP-9 при немелкоклеточном раке легких». Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 68 (3): 619–29 . doi :10.1007/s00280-010-1521-8. PMC 3839420. PMID  21120482 . 
  87. ^ Алексанян А, Руфанова ВА, Миллер Б, Флаш А, Роман Р. Дж., Сорокин А (2009). «Понижение регуляции синтеза и сигнализации 20-HETE подавляет пролиферацию клеток почечной аденокарциномы и рост опухоли». Anticancer Research . 29 (10): 3819–24 . PMC 2807614. PMID  19846914 . 
  88. ^ Алексанян А, Сорокин А (2013). «Нацеливание на ферменты, продуцирующие 20-HETE при раке — обоснование, фармакология и клинический потенциал». OncoTargets and Therapy . 6 : 243–55 . doi : 10.2147/OTT.S31586 . PMC 3615879. PMID  23569388 . 
  89. ^ Downie D, McFadyen MC, Rooney PH, Cruickshank ME, Parkin DE, Miller ID и др. (2005). «Профилирование экспрессии цитохрома P450 при раке яичников: идентификация прогностических маркеров». Clinical Cancer Research . 11 (20): 7369– 75. doi :10.1158/1078-0432.CCR-05-0466. PMID  16243809. S2CID  37734580.
  90. ^ Rieger MA, Ebner R, Bell DR, Kiessling A, Rohayem J, Schmitz M и др. (2004). «Идентификация нового ограниченного молочной железой цитохрома P450, CYP4Z1, с повышенной экспрессией при карциноме молочной железы». Cancer Research . 64 (7): 2357– 64. doi :10.1158/0008-5472.can-03-0849. PMID  15059886. S2CID  5252711.
  91. ^ Guo M, Roman RJ, Falck JR, Edwards PA, Scicli AG (2005). «Пролиферация клеток глиомы человека U251 подавляется HET0016 N-гидрокси-N'-(4-бутил-2-метилфенил)формамидином, селективным ингибитором CYP4A». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (2): 526–33 . doi :10.1124/jpet.105.088567. PMID  16081682. S2CID  21503433.
  92. ^ Цай И.Дж., Крофт К.Д., Мори Т.А., Фальк Дж.Р., Бейлин Л.Дж., Падди И.Б. и др. (2009). «20-HETE и F2-изопростаны при метаболическом синдроме: эффект снижения веса». Свободнорадикальная биология и медицина . 46 (2): 263–70 . doi :10.1016/j.freeradbiomed.2008.10.028. ПМИД  19013235.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=20-Гидроксиэйкозатетраеновая_кислота&oldid=1254721997"